Lettre d`intention « Génotypage des mutations ciblées dans les

Lettre d’intention « Génotypage des mutations ciblées dans les tumeurs solides par
toute technique de génotypage avec une application clinique validée »
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Titre du projet
Recherche des mutations ciblées dans les tumeurs solides par toute technique de génotypage
avec une application clinique validée
Acronyme
GTS
Première soumission de ce projet de recueil de données ?
OUI
Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur
Encore à définir
Sociétés savantes coordinatrices
GFCO (Lucie Karayan-Tapon et Pierre-Jean Lamy) – SFP (Jean-Yves Scoazec)
Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS
OUI programme biomarqueurs émergent (INCa et IFCT pour le poumon) essai clinique ACSé
(INCa-Unicancer)
Médecin, Chirurgien-Dentiste / Biologiste / Infirmière / autres Paramédicaux
Anatomopathologiste, Biologiste /Techniciens et ingénieurs en biologie moléculaire
Etablissement-coordonateur responsable du budget pour le Ministère de la santé
Encore à définir
Domaine de Recherche
Oncologie – Tumeurs solides
Nom du méthodologiste (+ tel + email) à définir en fonction de l’EDS
Nom de l’économiste de la santé (si nécessaire) (+ tel + email) à définir en fonction de l’EDS
Structure responsable de la gestion de projet à définir en fonction de l’EDS
Structure responsable de l’assurance qualité à définir en fonction de l’EDS
Structure responsable de la gestion de données et des statistiques à définir en fonction
de l’EDS
Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC)
28 plateformes financées par l’INCa
Co-investigateurs :
Nom
Etablissement
Domaine d’expertise
Pr Antoinette Lemoine
AP-HP
Genomique tumeurs solides
Pr Lucie Karayan-Tapon
Poitiers
Genomique tumeurs solides
Dr Véronique Haddad
Lyon
Genomique tumeurs solides
Dr Patricia de Crémoux
St Louis, Paris
Genomique tumeurs solides
Dr Pierre-Jean Lamy
Montpellier
Genomique tumeurs solides

PROJET DE RECHERCHE
Rationnel (contexte et hypothèses)
Ce projet s’inscrit dans la médecine de précision guidée par la description des altérations
génétiques tumorales à intérêt diagnostique/théranostique et/ou prédictif. Face au
développement des nouveaux médicaments et du diagnostic moléculaire, il est important
d’avoir un programme pour faciliter l’accès aux analyses moléculaires des tumeurs solides afin
d’aider au diagnostic, d’améliorer la classification et la prise en charge thérapeutique et de
permettre/faciliter l’accès sécurisé aux thérapies ciblées.
Il s’agit de rechercher des mutations d’interêt théranostique ou d’intérêt diagnostique dans une
localisation tumoral dont l’intérêt clinique est en cours de validation ou a déjà été validé dans
une autre localisation et faire bénéficier au patient porteur de telles mutations des avancées
cliniques déjà validées.
Il est donc nécessaire de disposer d’actes biologiques permettant ce type d’analyses par un
approche gène par gène. Les actes associés à cette lettre d’intention correspondent
actuellement à la pratique des laboratoires. Les niveaux de preuve sont variables. Cette lettre
d’intention n’a pas lieu de se développer et doit permettre de mieux identifier les marqueurs
devant faire l’objet d’un recueil de données plus précis. De nombreux marqueurs devrait aussi
passer en NGS à terme sur les panels proposés.
Originalité et Caractère Innovant
Il s’agit de rechercher des mutations d’interêt théranostique ou d’intérêt diagnostique dans une
localisation tumoral dont l’intérêt clinique est en cours de validation ou a déjà été validé dans
une autre localisation et faire bénéficier au patient porteur de telles mutations des avancées
cliniques déjà validées.

Lettre d’intention « Génotypage des mutations ciblées dans les tumeurs solides par toute technique de génotypage avec une
application clinique validée »
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Objet de la Recherche
Marqueurs étudiés
Actes déjà pris en compte dans le RIHN
Acte
Libellé
Indication
Niveau de preuve
Sous-pilote (Nom – Etablissement)
N506
Séquençage CTNNB1
(exon 3)
Fibromatose
Tumeur desmoïde
Passage possible à l’HAS
A définir
N535
Mutation BRAF (hors
mutation V600)
Poumon
Recueil de données nécessaire
A définir
N531
Recherche de mutation
PI3KCA (2 exons)
Cancer du sein
Cancer du poumon
Cancer du côlon
Cancer de l’ovaire
Recueil de données nécessaire
A définir
La cotation de ces analyses se fait sur l’acte N408 en fonction du nombre d’amplicon défini sur cette liste. Le rationnel de calcul est en cours de
validation (1 à 2 amplicons: N408x1, 3 à 5 : N408x2 ; >5 : N408x3).
Acte
Indication
Exons
Amplicons
N408 -
cotation
Niveau de preuve
Sous-pilote
ALK
Poumon résistanceresistance:
Traitement ceritinib
Neuroblastome
22,23,25
3
3
littérature
A définir
MET
Mise sous traitement au
crizotinib
14, 16-17-
18-19
5
3
En cours de collecte
A définir
BRAF
Poumon
Exon 11
1
1
En cours de collecte
A définir
H3F3 et
HIST1H3B
Gliome (diagnostique)
Exon3
Exon 1
1
1
Littérature et OMS
A définir
hTERT
Gliome (diagnostique)
Mélanome
Exon 1
(promoteur)
1
1
Littérature et OMS
A définir
HER2
Cancer du poumon - Mise
sous traitement anti-ERBB2
Exon 20
1
1
Passage possible à l’HAS
A définir
FOXL2 et
DICER1
tumeurs des cordons sexuels
et du stroma gonadique
Exon 1
Exon 24 + 25
3
3
Littérature
A définir

(diagnostique)
MYOD1
rhabdomyosarcomes
embryonnaires
(diagnostique)
Exon 1
1
1
Littérature
A définir
FGFR3
Cancers de vessie, pronostic,
suivi, théranostique en cours
‘évaluation
exons PCR
snapshot
1
1
littérature
A définir
TP53
Cancers de vessie, pronostic,
suivi, théranostique en cours
d’évaluation
séquençage
si TP53 non
fonctionnelle
8
3
littérature
A définir

Lettre d’intention « Génotypage des mutations ciblées dans les tumeurs solides par
toute technique de génotypage avec une application clinique validée »
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Rationnel et état des lieux des preuves
Mutations de HER2
Application dans le cancer de sein
HER2 est un proto-oncogène qui devient un oncogène en cas de mutation activatrice (dont les
insertions nucléotidiques dans l’exon 20) ou d’amplification génique. La thérapie par anticorps
monoclonal ciblant l’amplification d’HER2 dans le cancer du sein a fait la preuve de son
efficacité (Hynes NE, Lane HA. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted
inhibitors. Nat Rev Cancer. 2005;5:341–54). D’autre part, des mutations du gène HER2 ont
été mises en évidence dans les cancers du sein sans amplification d’HER2 (G309A, D769H,
D769Y, V777L, P780ins, V842I, and R896C. HER2 in-frame deletion 755-759) et elles
apparaissent sensibles au Nératinib (Bose R et al, Activating HER2 mutations in HER2 gene
amplification negative breast cancer, Cancer Discov, 2013 ;3(2) :224-237).
Application dans le cancer de poumon
Dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), une mutation activatrice de HER2
est retrouvée dans environ 2% des cas (Stephens P, Hunter C et al, Lung cancer : intragenic
ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature 2004 ;431 : 525-6). L’anomalie nucléotidique la
plus fréquente est l’insertion p.A775insYVMA mais récemment, d’autres mutations activatrices
ont été mises en évidence telles que G776VC, G776LC, P780insGSP, V659E and
G660D(Yamamoto H, et al, Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2
in familial lung adenocarcinomas, J Natl Cancer Inst 2014 ; 106 :djt338). Des essais cliniques
évaluant le nératinib qui est un inhibiteur tyrosine kinase ciblant HER2, sont en cours dans le
CPNPC et la recherche des mutations est un préalable à l’inclusion des patients. D’autre part,
des études in vitro et in vivo ont montré récemment l’efficacité de l’afatinib (autre anti-HER2)
sur l’inhibition de croissance de lignées mutées (Suzawa K, Toyooka S et al, Antitumor effect
of afatinib, as a HER2-targeted therapy, in lung cancers harboring HER2 oncogene alterations,
2015, Cancer Sci, Nov 6).
Mutations de PI3KCA
Application dans le cancer du sein
Les mutations de PIK3CA sont retrouvées fréquemment dans les différents des sous-types de
cancers mammaires. C’est le deuxième gène après TP53 en terme de fréquence de mutations
dans ces cancers. Il a été rapporté une fréquence de mutation de 15,8% dans les cancers du
sein et de 13,2% chez les cancers d sein triple négatifs. (Arsenic et al Saal et al. 2005;
Stemke-Hale et al. 2008; O'Brien et al. 2010). Les mutations de PIK3CA auraient une valeur
pronostique différentes en fonction des sous-types. (Cizkova et al. 2012; Janku et al. 2012,
Jacot et al. BMC Cancer 2015°).
La voie de la PI3K est régulée à la hausse dans les cancers triples négatifs. La majorité des
mutations est située sur l’exon 9) et sur le domaine kinase (exon 20) entrainant une
activation constitutive de la voie de signalisation AKT mais aussi à l’activation des gènes
BRCA1 et de la réparation homologue. (Ibrahim Cancer Disco 2012). Des études sont en
cours pour bloquer cette voie en association avec des inhibiteurs de PARP et le rôle des
mutations reste à définir.
Dans les cancers HER2+, les mutations pourraient expliquer une résistance aux anti-HER2.
(Wang, Q. Oncogene 2015)
Pour les cancers hormonodépendant les mutations de PIK3CA ne semblent pas avoir de
valeur prédictive de réponse à l’hormonothérapie (Beleen K Breast Cancer Research 2014 ;
Sabine VS. J Clin Oncol 2014))
Application dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)
Les mutations somatiques de PIK3CA ont été trouvés dans 1-3% de tous les CBNPC
(COSMIC; Kawano et al 2006;. Samuels et al., 2004). Ces mutations se produisent