Lettre d`intention « Génotypage des mutations ciblées dans les
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Lettre d’intention « Génotypage des mutations ciblées dans les tumeurs solides par toute technique de génotypage avec une application clinique validée » Titre du projet Recherche des mutations ciblées dans les tumeurs solides par toute technique de génotypage avec une application clinique validée Acronyme GTS Première soumission de ce projet de recueil de données ? OUI Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur Encore à définir Sociétés savantes coordinatrices GFCO (Lucie Karayan-Tapon et Pierre-Jean Lamy) – SFP (Jean-Yves Scoazec) Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS OUI programme biomarqueurs émergent (INCa et IFCT pour le poumon) essai clinique ACSé (INCa-Unicancer) Médecin, Chirurgien-Dentiste / Biologiste / Infirmière / autres Paramédicaux Anatomopathologiste, Biologiste /Techniciens et ingénieurs en biologie moléculaire Etablissement-coordonateur responsable du budget pour le Ministère de la santé Encore à définir Domaine de Recherche Oncologie – Tumeurs solides Nom du méthodologiste (+ tel + email) à définir en fonction de l’EDS Nom de l’économiste de la santé (si nécessaire) (+ tel + email) à définir en fonction de l’EDS Structure responsable de la gestion de projet à définir en fonction de l’EDS Structure responsable de l’assurance qualité à définir en fonction de l’EDS Structure responsable de la gestion de données et des statistiques à définir en fonction de l’EDS Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 28 plateformes financées par l’INCa Co-investigateurs : Nom Pr Antoinette Lemoine Pr Lucie Karayan-Tapon Dr Véronique Haddad Dr Patricia de Crémoux Dr Pierre-Jean Lamy Etablissement Domaine d’expertise AP-HP Genomique tumeurs solides Genomique tumeurs solides Genomique tumeurs solides Genomique tumeurs solides Genomique tumeurs solides Poitiers Lyon St Louis, Paris Montpellier 1 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) Ce projet s’inscrit dans la médecine de précision guidée par la description des altérations génétiques tumorales à intérêt diagnostique/théranostique et/ou prédictif. Face au développement des nouveaux médicaments et du diagnostic moléculaire, il est important d’avoir un programme pour faciliter l’accès aux analyses moléculaires des tumeurs solides afin d’aider au diagnostic, d’améliorer la classification et la prise en charge thérapeutique et de permettre/faciliter l’accès sécurisé aux thérapies ciblées. Il s’agit de rechercher des mutations d’interêt théranostique ou d’intérêt diagnostique dans une localisation tumoral dont l’intérêt clinique est en cours de validation ou a déjà été validé dans une autre localisation et faire bénéficier au patient porteur de telles mutations des avancées cliniques déjà validées. Il est donc nécessaire de disposer d’actes biologiques permettant ce type d’analyses par un approche gène par gène. Les actes associés à cette lettre d’intention correspondent actuellement à la pratique des laboratoires. Les niveaux de preuve sont variables. Cette lettre d’intention n’a pas lieu de se développer et doit permettre de mieux identifier les marqueurs devant faire l’objet d’un recueil de données plus précis. De nombreux marqueurs devrait aussi passer en NGS à terme sur les panels proposés. Originalité et Caractère Innovant Il s’agit de rechercher des mutations d’interêt théranostique ou d’intérêt diagnostique dans une localisation tumoral dont l’intérêt clinique est en cours de validation ou a déjà été validé dans une autre localisation et faire bénéficier au patient porteur de telles mutations des avancées cliniques déjà validées. Lettre d’intention « Génotypage des mutations ciblées dans les tumeurs solides par toute technique de génotypage avec une application clinique validée » Objet de la Recherche Marqueurs étudiés Actes déjà pris en compte dans le RIHN Acte Libellé Indication Séquençage CTNNB1 Fibromatose Tumeur desmoïde (exon 3) Mutation BRAF (hors Poumon mutation V600) N506 N535 Recherche de mutation PI3KCA (2 exons) N531 Cancer du sein Cancer du poumon Cancer du côlon Cancer de l’ovaire Niveau de preuve Passage possible à l’HAS Sous-pilote (Nom – Etablissement) A définir Recueil de données nécessaire A définir Recueil de données nécessaire A définir La cotation de ces analyses se fait sur l’acte N408 en fonction du nombre d’amplicon défini sur cette liste. Le rationnel de calcul est en cours de validation (1 à 2 amplicons: N408x1, 3 à 5 : N408x2 ; >5 : N408x3). Acte Indication Exons Amplicons ALK Poumon résistanceresistance: Traitement ceritinib 22,23,25 3 N408 cotation 3 14, 16-1718-19 Exon 11 Exon3 Exon 1 Exon 1 (promoteur) Exon 20 5 Exon 1 Exon 24 + 25 Neuroblastome Mise sous traitement crizotinib Poumon Gliome (diagnostique) MET BRAF H3F3 et HIST1H3B hTERT HER2 FOXL2 DICER1 et au Gliome (diagnostique) Mélanome Cancer du poumon - Mise sous traitement anti-ERBB2 tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique Niveau de preuve Sous-pilote littérature A définir 3 En cours de collecte A définir 1 1 1 1 En cours de collecte Littérature et OMS A définir A définir 1 1 Littérature et OMS A définir 1 1 Passage possible à l’HAS A définir 3 3 Littérature A définir 3 - MYOD1 FGFR3 TP53 (diagnostique) rhabdomyosarcomes embryonnaires (diagnostique) Cancers de vessie, pronostic, suivi, théranostique en cours ‘évaluation Cancers de vessie, pronostic, suivi, théranostique en cours d’évaluation Exon 1 1 1 Littérature A définir exons PCR snapshot 1 1 littérature A définir séquençage si TP53 non fonctionnelle 8 3 littérature A définir Lettre d’intention « Génotypage des mutations ciblées dans les tumeurs solides par toute technique de génotypage avec une application clinique validée » Rationnel et état des lieux des preuves Mutations de HER2 Application dans le cancer de sein HER2 est un proto-oncogène qui devient un oncogène en cas de mutation activatrice (dont les insertions nucléotidiques dans l’exon 20) ou d’amplification génique. La thérapie par anticorps monoclonal ciblant l’amplification d’HER2 dans le cancer du sein a fait la preuve de son efficacité (Hynes NE, Lane HA. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer. 2005;5:341–54). D’autre part, des mutations du gène HER2 ont été mises en évidence dans les cancers du sein sans amplification d’HER2 (G309A, D769H, D769Y, V777L, P780ins, V842I, and R896C. HER2 in-frame deletion 755-759) et elles apparaissent sensibles au Nératinib (Bose R et al, Activating HER2 mutations in HER2 gene amplification negative breast cancer, Cancer Discov, 2013 ;3(2) :224-237). Application dans le cancer de poumon Dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), une mutation activatrice de HER2 est retrouvée dans environ 2% des cas (Stephens P, Hunter C et al, Lung cancer : intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature 2004 ;431 : 525-6). L’anomalie nucléotidique la plus fréquente est l’insertion p.A775insYVMA mais récemment, d’autres mutations activatrices ont été mises en évidence telles que G776VC, G776LC, P780insGSP, V659E and G660D(Yamamoto H, et al, Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2 in familial lung adenocarcinomas, J Natl Cancer Inst 2014 ; 106 :djt338). Des essais cliniques évaluant le nératinib qui est un inhibiteur tyrosine kinase ciblant HER2, sont en cours dans le CPNPC et la recherche des mutations est un préalable à l’inclusion des patients. D’autre part, des études in vitro et in vivo ont montré récemment l’efficacité de l’afatinib (autre anti-HER2) sur l’inhibition de croissance de lignées mutées (Suzawa K, Toyooka S et al, Antitumor effect of afatinib, as a HER2-targeted therapy, in lung cancers harboring HER2 oncogene alterations, 2015, Cancer Sci, Nov 6). Mutations de PI3KCA Application dans le cancer du sein Les mutations de PIK3CA sont retrouvées fréquemment dans les différents des sous-types de cancers mammaires. C’est le deuxième gène après TP53 en terme de fréquence de mutations dans ces cancers. Il a été rapporté une fréquence de mutation de 15,8% dans les cancers du sein et de 13,2% chez les cancers d sein triple négatifs. (Arsenic et al Saal et al. 2005; Stemke-Hale et al. 2008; O'Brien et al. 2010). Les mutations de PIK3CA auraient une valeur pronostique différentes en fonction des sous-types. (Cizkova et al. 2012; Janku et al. 2012, Jacot et al. BMC Cancer 2015°). La voie de la PI3K est régulée à la hausse dans les cancers triples négatifs. La majorité des mutations est située sur l’exon 9) et sur le domaine kinase (exon 20) entrainant une activation constitutive de la voie de signalisation AKT mais aussi à l’activation des gènes BRCA1 et de la réparation homologue. (Ibrahim Cancer Disco 2012). Des études sont en cours pour bloquer cette voie en association avec des inhibiteurs de PARP et le rôle des mutations reste à définir. Dans les cancers HER2+, les mutations pourraient expliquer une résistance aux anti-HER2. (Wang, Q. Oncogene 2015) Pour les cancers hormonodépendant les mutations de PIK3CA ne semblent pas avoir de valeur prédictive de réponse à l’hormonothérapie (Beleen K Breast Cancer Research 2014 ; Sabine VS. J Clin Oncol 2014)) Application dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) Les mutations somatiques de PIK3CA ont été trouvés dans 1-3% de tous les CBNPC (COSMIC; Kawano et al 2006;. Samuels et al., 2004). Ces mutations se produisent 5 habituellement dans les deux zones de "points chauds" dans l'exon 9 et 20. Les mutations de PIK3CA semblent être plus fréquentes dans l'histologie épidermoïde par rapport à l'adénocarcinome (Kawano et al., 2006) Les mutations de PIK3CA peuvent être présentes avec les mutations de l'EGFR (Kawano O. Lung Cancer2006;. Sun et al., 2010). En outre, les mutations PIK3CA ont été détectés dans un petit pourcentage (~ 5%) des cancers du poumon EGFR muté avec une résistance acquise à la thérapie EGFR TKI (Sequist LV, Sci Transl Med. 2011). La présence de mutations de PIK3CA dans les CBNPC traités par inhibiteur de l’EGFR est de mauvais pronostique (Eng J. J Thorac Oncol 2015). Application dans les cancers du côlon La prévalence des mutations PIK3CA est de plus de 20% dans le cancer colorectal (TGCA côlon, Nature 2012). Ce marqueur est intégré dans de nombreux essais de médecine personnalisée pour le traitement à base d’everolimus. Les preuves de l’intérêt clinique restent encore à définir. Application dans le cancer de l’ovaire Les mutations somatiques de PIK3CA ont été trouvés dans une fraction substantielle de cancers de l'ovaire (Samuels et al 2004;. COSMIC). Des données génétiques et biochimiques suggèrent que l'activation de la voie de survie PI3K / AKT contribue au développement d'un cancer ovarien. Les mutations de PIK3CA sont plus fréquents dans le type II de l'ovaire séreux (TCGA 2011) alors que la perte de PTEN est plus fréquente dans les tumeurs de l'ovaire de type I (Kurman et Shih 2011). L'impact pronostique de ce typage est important. Des études prospectives pour confirmer ces résultats sont en cours. Une étude de phase I a montré que les patients atteints de cancer de l'ovaire traités avec PI3K / AKT / inhibiteurs de mTOR étaient plus sensibles au traitement que ceux sans mutation PIK3CA (Janku F. J Clin Oncol 2012). Mutations des histones H3F3 et HIST1H3B (diagnostique) Application dans les gliomes C’est le séquençage complet du génome qui a permis la mise en évidence de mutations récurrentes dans les gènes H3F3A et HIST1H3B codant respectivement pour l’histone H3.3 et l’histone H3.1 dans les gliomes diffus du tronc (DIPG) et les glioblastomes de l’enfant. Dans les gliomes diffus du tronc de l’enfant, ce sont les mutations K27M responsable de la substitution d’une lysine en méthionine dans l’histone H3.3 (60% de ces tumeurs) ou H3.1 (18%) qui sont retrouvées alors que dans les glioblastomes du sujet jeune, on retrouve la mutation G34V/R de l’histone H3.3, responsable du remplacement d’une glycine par une valine ou une arginine . Une étude plus récente a rapporté la mutation K27M de l’histone H3.3 dans 71% des gliomes diffus du tronc de l’enfant analysés (30/42 cas) Aucun cas de mutation de l’histone H3.1 et aucune mutation G34V/R de l’histone H3.3 n’a été retrouvée dans cette série de gliomes diffus du tronc suggérant que cette dernière mutation est l’apanage des glioblastomes de l’enfant d’une part et que la mutation K27M-H3.1 est beaucoup plus rare que K27M-H3.3. Par ailleurs, il existe une association forte entre les mutations de H3.3 et la présence de mutation de TP53 ou encore de ATRX qui code pour une sous unité d’un complexe chromatinien nécessaire à la fonction de H3.3 et impliquée dans l’allongement des télomères (ATL). Tous les glioblastomes (13/13) G34V/R-H3.3 présentaient également une mutation de TP53 et de ATRX. Dans les gliomes diffus du tronc, seuls 2/30 cas avec la mutation K27M-H3.3 avaient également une mutation de ATRX et de TP53 (44). Par ailleurs, dans les gliomes diffus du tronc, la présence d’une mutation K27M-H3.3 est un élément de mauvais pronostic. Bien que plus rares, ces mutations sont également retrouvées chez l’adulte. -Schwartzentruber J, Korshunov A, Liu XY, Jones DT, Pfaff E, Jacob K, et al. Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma. Nature 2012 Feb 9;482(7384):226-31. -Wu G, Broniscer A, McEachron TA, Lu C, Paugh BS, Becksfort J, et al. Somatic histone H3 alterations in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and non-brainstem glioblastomas. Nat Genet. 2012 Mar;44(3):251-3. -Khuong-Quang DA, Buczkowicz P, Rakopoulos P, Liu XY, Fontebasso AM, Bouffet E, et al. K27M mutation in histone H3.3 defines clinically and biologically distinct subgroups of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas. Acta Neuropathol 2012 Sep;124(3):439-47. Mutations hTERT (diagnostique-pronostique) Application dans les gliomes La mutation du promoteur de TERT (positions -228 et -250), identifiée très récemment est étroitement associée à la population des glioblastomes (80% de mutation) et des tumeurs oligodendrogliales avec co-délétion 1p19q (100% dans l’étude de Killel, 90% dans la série de la Salpêtrière, Labussière et al. en préparation). Cette mutation résulte dans l’activation de la télomerase par un facteur 4-6 et se révèle mutuellement exclusive des mutations d’ATRX (impliqué dans un mécanisme alternatif d’allongement des télomères, ALT, associé à la mutation de p53 qui caractérisent les tumeurs astrocytaires). Ainsi, la mutation du promoteur de TERT, aisée à rechercher en pratique, se révèle un complément diagnostique et pronostique très utile. -Killela PJ, Reitman ZJ, Jiao Y, Bettegowda C, Agrawal N, Diaz LA, Jr., et al. TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 9;110(15):6021-6 -Yuan P, Cao JL, Abuduwufuer A, Wang LM, Yuan XS, Lv W, Hu J.Clinical Characteristics and Prognostic Significance of TERT Promoter Mutations in Cancer: A Cohort Study and a Meta-Analysis. PLoS One. 2016 Jan 22;11(1): -Yuan Y, Qi C, Maling G, Xiang W, Yanhui L, Ruofei L, Yunhe M, Jiewen L, Qing M.TERT mutation in glioma: Frequency, prognosis and risk. J Clin Neurosci. 2016 Jan 4. -Sun ZL, Chan AK, Chen LC, Tang C, Zhang ZY, Ding XJ, Wang Y, Sun CR, Ng HK, Yao Y, Zhou LF.TERT promoter mutated WHO grades II and III gliomas are located preferentially in the frontal lobe and avoid the midline. Int J Clin Exp Pathol. 2015 Sep 1;8(9):11485-94. -Tang C, Zhang ZY, Chen LC, Sun Z, Zhang Y, Qin Z, Yao Y, Zhou LF.Subgroup characteristics of insular low-grade glioma based on clinical and molecular analysis of 42 cases.J Neurooncol. 2015 Nov 19. -TERT promoter mutations and long telomere length predict poor survival and radiotherapy resistance in gliomas.Gao K, Li G, Qu Y, Wang M, Cui B, Ji M, Shi B, Hou P.Oncotarget. 2015 Nov 9. doi: 10.18632/oncotarget.6007. . Mutations activatrice de MET (exon 14) (théranostique) Application dans le cancer de poumon -Jorge SE, Schulman S, Freed JA, VanderLaan PA, Rangachari D, Kobayashi SS, Huberman MS, Costa DB.Responses to the multitargeted MET/ALK/ROS1 inhibitor crizotinib and co-occurring mutations in lung adenocarcinomas with MET amplification or MET exon 14 skipping mutation.Lung Cancer. 2015 Dec;90(3):369-74. -Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, Savukoski DO, Hall D, Shivdasani P, Heng JC, Dahlberg SE, Jänne PA, Verma S, Christensen J, Hammerman PS, Sholl LM.MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression.J Clin Oncol. 2016 Jan -Lee J, Ou SH, Lee JM, Kim HC, Hong M, Kim SY, Jang J, Ahn S, Kang SY, Lee S, Kim ST, Kim B, Choi J, Kim KA, Lee J, Park C, Park SH, Park JO, Lim HY, Kang WK, Park K, Park YS, Kim KM..Gastrointestinal malignancies harbor actionable MET exon 14 deletions. Oncotarget. 2015 Sep 29;6(29):28211-22 -Liu X, Jia Y, Stoopler MB, Shen Y, Cheng H, Chen J, Mansukhani M, Koul S, Halmos B, Borczuk AC Next-Generation Sequencing of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma Reveals High Frequency of Actionable MET Gene Mutations.J Clin Oncol. 2015 Jul 27. pii: JCO.2015.62.0674. -Paik PK, Drilon A, Fan PD, Yu H, Rekhtman N, Ginsberg MS, Borsu L, Schultz N, Berger MF, Rudin CM, Ladanyi M Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping.Cancer Discov. 2015 Aug;5(8):842-9. doi: 10.1158/2159-8290.CD14-1467. Epub 2015 May 13. -Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, Chmielecki J, Lu X, Bauer TM, Akimov M, Bufill JA, Lee C, Jentz D, Hoover R, Ou SH, Salgia R, Brennan T, Chalmers ZR, Jaeger S, Huang A, Elvin JA, Erlich R, Fichtenholtz A, Gowen KA, Greenbowe J, Johnson A, Khaira D, McMahon C, Sanford EM, Roels S, White J, Greshock J, Schlegel R, Lipson D, Yelensky R, Morosini D, Ross JS, Collisson E, Peters M, Stephens PJ, Miller VA.Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors.Cancer Discov. 2015 Aug;5(8):850-9 Mutation de ALK (theranostique) Application dans le cancer de poumon – mutation de résistance - Steuer, C. E. and Ramalingam, S. S. ALK-positive non–small cell lung cancer: Mechanisms of resistance and emerging treatment options. Cancer, (2014) 120: 2392–2402. - Shaw AT, Kim D-W, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2014;370(13):1189-1197. doi:10.1056/NEJMoa1311107. Gainor JF, Tan DS, De Pas T, et al. Progression-free and overall survival in ALK-positive NSCLC patients treated with sequential crizotinib and ceritinib. ClinCancerRes 2015 ; 21:2745–52 Application dans le neuroblastome : mutations activatrice de ALK (theranostique) Le neuroblastome (NB) est une tumeur pédiatrique maligne du système nerveux périphérique, caractérisée par une grande hétérogénéité clinique, évolutive et génétique. Cette pathologie tumorale représente 8 à 10 % des tumeurs solides de l’enfant de moins de 15 ans et survient très majoritairement de façon sporadique. Des mutations somatiques activatrices du gène ALK sont observées dans 8 % des tumeurs sporadiques et affectent principalement 3 résidus localisés dans le domaine kinase du récepteur. Des amplifications géniques, aboutissant à l’activation du récepteur, ont également été rapportées dans environ 2 % des formes sporadiques. La démonstration du rôle clé de ces événements dans l’oncogenèse du neuroblastome indiquait que le récepteur ALK pouvait constituer une cible thérapeutique potentielle dans cette pathologie tumorale. Plusieurs inhibiteurs du récepteur ALK ont été évalués dans des modèles précliniques. Les premiers résultats d’un essai clinique de phase I avec le crizotinib chez des enfants présentant des tumeurs en rechute, dont des neuroblastomes, ont été présentés au congrès de l’ASCO début juin 2012. De façon remarquable, un essai clinique de phase I a commencé aux États-Unis avec le crizotinib en 2009, soit 18 mois après la publication des travaux identifiant le récepteur ALK comme une cible thérapeutique dans le neuroblastome, chez des enfants atteints de tumeurs solides ou de lymphomes anaplasiques à grandes cellules en rechute : 2 rémissions complètes et 1 maladie stable prolongée ont été observées à la suite d’un traitement par le crizotinib dans un groupe de 8 patients atteints de “NB-ALK positif”, dont 2 présentant une mutation germinale ; une rémission complète et 6 maladies stables prolongées ont été observées dans un groupe de 19 patients atteints de “NB non-ALK positif” Ces premiers résultats indiquent que certains patients atteints de neuroblastome en rechute pourraient bénéficier d’un traitement par crizotinib. - - De Brouwer S, De Preter K, Kumps C et al. Meta-analysis of neuroblastomas reveals a skewed ALK mutation spectrum in tumors with MYCN amplification. Clin Cancer Res 2010;16:4353-62. Moog-Lutz C, Degoutin J, Gouzi JY et al. Activation and inhibition of anaplastic lymphoma kinase receptor tyrosine kinase by monoclonal antibodies and absence of agonist activity of pleiotrophin. J Biol Chem 2005;280:26039-48. Mosse YP, Balis FM, Lim MS et al. Efficacy of crizotinib in children with relapsed/refractory ALK-driven tumors including anaplastic large cell lymphoma and neuroblastoma: A Children’s Oncology Group phase I consortium study. J Clin Oncol 2012;30(suppl.):abstr 9500. Combaret V, Iacono I, Bellini A, Bréjon S, Bernard V, Marabelle A, Coze C, Pierron G, Lapouble E, Schleiermacher G, Blay JY. Detection of tumor ALK status in neuroblastoma patients using peripheral blood.Cancer Med. 2015 Apr;4(4):540-50. Bresler SC, Weiser DA, Huwe PJ, Park JH, Krytska K, Ryles H, Laudenslager M, Rappaport EF, Wood AC, McGrady PW, Hogarty MD, London WB, Radhakrishnan R, Lemmon MA, Mossé YP. ALK mutations confer differential oncogenic activation and sensitivity to ALK inhibition therapy in neuroblastoma. Cancer Cell. 2014 Nov 10;26(5):682-94. Schleiermacher G, Javanmardi N, Bernard V, Leroy Q, Cappo J, Rio Frio T, Pierron G, Lapouble E, Combaret V, Speleman F, de Wilde B, Djos A, Ora I, Hedborg F, Träger C, Holmqvist BM, Abrahamsson J, Peuchmaur M, Michon J, Janoueix-Lerosey I, Kogner P, Delattre O, Martinsson T. Emergence of new ALK mutations at relapse of neuroblastoma. J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2727-34. Mutation de CTNNB1 (diagnostique-pronostique) Application dans les fibromatoses desmoïdes Les fibromatoses desmoïdes sont des tumeurs bénignes des tissus mous, localement invasives et hautement récidivantes, mais non métastatiques. Des mutations somatiques du gène CTNNB1 (3q21) codant pour la béta-caténine ont été retrouvées dans environ 85% de cas sporadiques. Ainsi, le diagnostic de fibromatose desmoïde peut être confirmé par dépistage des mutations de CTNNB1. Le diagnostic différentiel est large, allant d'un fibrosarcome d'un côté à des processus myofibroblastiques comme la fasciite nodulaire et les cicatrices hypertrophiques et chiloïdiennes de l'autre côté. Le diagnostic différentiel de la TD intra-abdominale comprend la tumeur stromale gastro-intestinale, la tumeur fibreuse solitaire, la tumeur myofibroblastique inflammatoire, la mésentérite sclérosante et la fibrose rétropéritonéale Certains types de mutation semblent pouvoir même être un facteur prédictif du risque de rechute comme par exemple la mutation p.S45F dans l’exon 3 associée à un taux de rechute plus important que les mutations p.T41A, de même que l’absence de mutation du gène CTNNB1 a été montrée comme associée à un risque de rechute plus élevée. Ainsi, la mutation du gène CTNNB1, aisée à rechercher en pratique, se révèle un complément diagnostique et pronostique très utile. - - Dômont J SS, Lacroix L, Brouste V, Saulnier P, Terrier P, Ranchère D, Neuville A, Leroux A, Guillou L, Sciot R, Collin F, Dufresne A, Blay JY, Le Cesne A, Coindre JM, Bonvalot S, Bénard J. High frequency of betacatenin heterozygous mutations in extra-abdominal fibromatosis: a potential molecular tool for disease management. Br J Cancer 2010:102 (6):1032-1036. Lazar AJ, Tuvin D, Hajibashi S, et al. Specific mutations in the beta-catenin gene (CTNNB1) correlate with local recurrence in sporadic desmoid tumors. Am J Pathol 2008:173(5):1518-1527 van Broekhoven DL, Verhoef C, Grünhagen DJ, van Gorp JM, den Bakker MA, Hinrichs JW, de Voijs CM, van Dalen T. Prognostic value of CTNNB1 gene mutation in primary sporadic aggressive fibromatosis. Ann Surg Oncol. 2015 May;22(5):1464-70. Mutation de FOXL2 et DICER (diagnostique-pronostique) Application dans les tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique Ces tumeurs sont subdivisées en tumeurs du stroma gonadique (87 %) qui sont pour la plupart bénignes (fibrome,thécome, tumeur stromale sclérosante) et rarement malignes (fibrosarcome), et en tumeurs des cordons sexuels. Ces dernières comprennent les tumeurs de la granulosa (12 %) et les tumeurs de Sertoli-Leydig (0,5 %) et ont un potentiel de malignité indéterminé au moment du diagnostic, avec une évolution péjorative dans un quart des cas environ. De nouveaux biomarqueurs ont été rapportés dans les tumeurs des cordons sexuels. En effet, une anomalie spécifique des tumeurs à cellules de la granulosa adulte a été décrite sous la forme d’une mutation ponctuelle du gène FOXL2 (402C>G) dans 95 à 97 % de ces tumeurs contre 10 % des tumeurs de la granulosa juvénile, 20 % des thécomes,et aucune des tumeurs de Sertoli-Leydig, ni les tumeurs épithéliales La recherche de cette mutation à partir des blocs de paraffine est actuellement une aide considérable au diagnostic des tumeurs de la granulosa de type adulte (Fig. 1). En effet, l’absence de la mutation 402C>G de FOXL2 peut remettre en cause le diagnostic de tumeur de la granulosa adulte. La mutation somatique des exons 24 ou 25 du gène DICER1 a été mise enévidence dans 60 % des tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig, 7 % (1/14) des tumeurs de la granulosa juvénile, et également dans13 % (2/15) des tumeurs vitellines. La présence de cette mutation aurait un impact au niveau pronostic. Ainsi, les mutations des gènes FOXL2 et DICER1, aisée à rechercher en pratique, se révèle un complément diagnostique et pronostique très utile. - Goulvent T,, Ray-Coquard I, Borel S, Haddad V, Devouassoux-Shisheboran M, Vacher-Lavenu MC, Pujade-Laurraine E, Savina A8, Maillet D, Gillet G1, Treilleux I, Rimokh R1. DICER1 and FOXL mutations in ovarian sex cord-stromal tumours: a GINECO Group study. Histopathology. 2016 Jan;68(2):279-85. Shah SP, Köbel M, Senz J, et al. (2009) Mutation of FOXL2 in granulosa-cell tumors of the ovary. N Engl J Med 360: 2719–29 Maillet D, Goulvent T, Rimokh R, et al. (2013) Impact of a second opinion using expression and molecular analysis of FOXL2 for sex cord-stromal tumors. A study of the GINECO group & the TMRO network. Gynecol Oncol 132: 181–7 Rosario R, Cohen PA, Shelling AN (2014) The role of FOXL2 in the pathogenesis of adult ovarian granulosa cell tumors. Gynecol Oncol 133: 382–87 Heravi-Moussavi A, Anglesio MS, Cheng SW, et al. (2012). Recurrent somatic DICER1 mutations nonepithelial ovarian cancers. N Engl J Med 366: 234–42 Mutation de MYOD1 (c.365T>G) : Sarcome C’est le séquençage de l’exome qui a permis la mise en évidence d’une mutation du gène MYOD1 codant pour la myogénine dans les rhabdomyosarcomes embryonnaires de l’enfant. Cette mutation caractérise un sous-groupe de rhabdomyosarcome embryonnaire agressif s’associant à des mutations de la voie PI3K-AKT. - Kohsaka S, Shukla N, Ameur N, Ito T, Ng CK, Wang L, Lim D, Marchetti A, Viale A, Pirun M, Socci ND5, Qin LX, Sciot R, Bridge J, Singer S, Meyers P, Wexler LH, Barr FG, Dogan S, Fletcher JA, Reis-Filho JS, Ladanyi M. A recurrent neomorphic mutation in MYOD1 defines a clinically aggressive subset of embryonal rhabdomyosarcoma associated with PI3K-AKT pathway mutations. Nat Genet. 2014 Jun;46(6):595-600. Mutation de BRAF hors V600 Les mutations de l’exon 11 de BRAF représente 50% des altération du gène BRAF rapporté dans les adénocarcinomes non à petites cellules. Des mutations sont aussi rapportées dans l’exon 15 en dehors du codon 600. Si certaines altérations en 594 et 466 sont rapportées comme in activatrices, certaines altérations pourraient avoir des effets sur l’activation de la voie comparable à la mutation sur le codon V600. Mutations de FGFR3 et de P53 dans les tumeurs de vessie Les mutations des gènes TP53 and FGFR3 sont les altérations les plus fréquemment retrouvées dans les tumeurs de vessie. Les mutations de FGFR3 principalement dans les tumeurs de bas grade alors que les mutations de P53 sont retrouvées dans les formes de plus haut grade. Une récente méta-analyse incluant 535 tumeurs et 6 études a montré que ces deux évènements étaient indépendants (1, 2). La caractérisation initiale des tumeurs permet de préciser le pronostic en combinant les deux analyses, cela permet aussi d’assurer les suivi des tumeurs de vessie opérées en recherchant ces altérations dans les culots urinaires des patients en complément de l’examen cytologique ce qui en augmente la sensibilité (3, 4, 5, 6). Par ailleurs ces altérations moléculaires sont de potentielles cibles de traitement actuellement en cours d’évaluation 1-Yann Neuzillet., Xavier Paoletti, Slah Ouerhani, Pierre Mongiat-Artus, Hany Soliman, Hugues de The, Mathilde Sibony, Yves Denoux, Vincent Molinie Aure ĺ ie Herault, May-Linda Lepage, Pascale Maille, Audrey Renou Dimitri Vordos, Claude-Clement Abbou, Ashraf Bakkar, Bernard Asselain, Nadia Kourda, Amel El Gaaied Karen Leroy, Agnes Laplanche, Simone Benhamou, Thierry Lebret, Yves Allory, Francois Radvanyi A Meta-Analysis of the Relationship between FGFR3 and TP53 Mutations in Bladder Cancer PLoS ONE, 2012, 7(12) 2- Yann Neuzillet & Bas W. G. van Rhijn & Nadia L. Prigoda & Bharati Bapat & Liyang Liu & Peter J. Bostrom & Neil E. Fleshner & Brenda L. Gallie & Alexandre R. Zlotta & Michael A. S. Jewett & Theo H. van der KwastFGFR3 mutations, but not FGFR3 expression and FGFR3 copy-number variations, are associated with favourable non-muscle invasive bladder cancer Virchows Arch (2014) 465:207–213 3- Cheng L, Zhang S, Davidson DD, MacLennan GT, Koch MO, Montironi R,Lopez-Beltran A. Molecular determinants of tumor recurrence in the urinary bladder. Future Oncol. 2009 Aug;5(6):843-57. 4- Noel N, Couteau J, Maillet G, Gobet F, D'Aloisio F, Minier C, Pfister C. TP53 and FGFR3 Gene Mutation Assessment in Urine: Pilot Study for Bladder CancerDiagnosis. Anticancer Res. 2015 Sep;35(9):4915-21. 5- van Rhijn BW, Catto JW, Goebell PJ, Knüchel R, Shariat SF, van der Poel HG,Sanchez-Carbayo M, Thalmann GN, Schmitz-Dräger BJ, Kiemeney LA. Molecular markersfor urothelial bladder cancer prognosis: toward implementation in clinicalpractice. Urol Oncol. 2014 Oct;32(7):1078-87. 6- Couffignal C, Desgrandchamps F, Mongiat-Artus P, Ravery V, Ouzaid I, RoupretM, Phe V, Ciofu C, Tubach F, Mentre F, Cussenot O, Grandchamp B. The Diagnosticand Prognostic Performance of Urinary FGFR3 Mutation Analysis in Bladder CancerSurveillance: A Prospective Multicenter Study. Urology. 2015 Dec;86(6):1185-91. Mots Clés [5] Oncologie, tumeurs solides, mutations, médecine personnalisée Objectif Principal Améliorer le diagnostic/classification moléculaire des tumeurs solides Accompagner le développement de essais thérapeutiques basés sur l’étude des profils mutationnels. Favoriser l’inclusion des patients dans des essais cliniques existants dont la cible thérapeutique est une des mutations recherchées Objectifs Secondaires Etudier l’épidémiologie moléculaire des tumeurs solides Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Extension et généralisation de la classification moléculaire des tumeurs solides Inclusion des patients dans des essais cliniques Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) Population d’étude Les principaux critères d’inclusions sont : - Toute tumeur solide en vue de l’amélioration de l’épidémiologie moléculaire (mutation d’intérêt non encore décrite dans la localisation) - Un patient présentant une tumeur solide ou localement avancée ou métastatique en vue de la modification de la prise en charge thérapeutique - Une situation non couverte par l’AMM - Une présence d’essai clinique ou étude ouvert en France avec une thérapie ciblée sur la même anomalie dans laquelle le patient peut être inclus. . Plan expérimental Recueil de données d’activité sur le diagnostic moléculaire Recueil des études cliniques en cours (Acsé, SHIVA, MOSCATO etc…) Si Analyse Médico-économique Des données ont été recueillies dans le cadre du volet 3 – INCa – évaluation économique de la technique du Sanger et dans des études comme MOKAECM - Blons, H. et al. Performance and cost efficiency of KRAS mutation testing for metastatic colorectal cancer in routine diagnosis: the MOKAECM study, a nationwide experience. PLoS ONE 8, e68945 (2013). Si groupe comparateur : NA Durée de la participation de chaque patient NA Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) NA Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) A préciser Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) A préciser Nombre attendu de patients éligibles dans les centres A préciser Participation d’un réseau de recherche A préciser Participation de partenaires industriels A préciser Autres éléments garantissant la faisabilité du projet Les actes évalués ici font l’objet d’une étude dans plusieurs laboratoires à des buts diagnostiques ou thérapeutiques. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique Personnalisation des traitements Accès aux thérapies ciblées Développement accéléré des molécules en cancérologie dans des pathologies rares MOTS CLES Domaine du coordinateur : génétique somatique des tumeurs solides Domaine du rapporteur suggéré : génétique somatique des tumeurs solides COMMENTAIRES DES EXPERTS [citer] ET REPONSES CORRESPONDANTES1 [max 320 mots] 1 Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS.
