Lettre d`intention « Génotypage des mutations ciblées dans les

publicité
Lettre d’intention « Génotypage des mutations ciblées dans les tumeurs solides par
toute technique de génotypage avec une application clinique validée »
Titre du projet
Recherche des mutations ciblées dans les tumeurs solides par toute technique de génotypage
avec une application clinique validée
Acronyme
GTS
Première soumission de ce projet de recueil de données ?
OUI
Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur
Encore à définir
Sociétés savantes coordinatrices
GFCO (Lucie Karayan-Tapon et Pierre-Jean Lamy) – SFP (Jean-Yves Scoazec)
Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS
OUI programme biomarqueurs émergent (INCa et IFCT pour le poumon) essai clinique ACSé
(INCa-Unicancer)
Médecin, Chirurgien-Dentiste / Biologiste / Infirmière / autres Paramédicaux
Anatomopathologiste, Biologiste /Techniciens et ingénieurs en biologie moléculaire
Etablissement-coordonateur responsable du budget pour le Ministère de la santé
Encore à définir
Domaine de Recherche
Oncologie – Tumeurs solides
Nom du méthodologiste (+ tel + email) à définir en fonction de l’EDS
Nom de l’économiste de la santé (si nécessaire) (+ tel + email) à définir en fonction de l’EDS
Structure responsable de la gestion de projet à définir en fonction de l’EDS
Structure responsable de l’assurance qualité à définir en fonction de l’EDS
Structure responsable de la gestion de données et des statistiques à définir en fonction
de l’EDS
Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC)
28 plateformes financées par l’INCa
Co-investigateurs :
Nom
Pr Antoinette Lemoine
Pr Lucie Karayan-Tapon
Dr Véronique Haddad
Dr Patricia de Crémoux
Dr Pierre-Jean Lamy
Etablissement
Domaine d’expertise
AP-HP
Genomique tumeurs solides
Genomique tumeurs solides
Genomique tumeurs solides
Genomique tumeurs solides
Genomique tumeurs solides
Poitiers
Lyon
St Louis, Paris
Montpellier
1
PROJET DE RECHERCHE
Rationnel (contexte et hypothèses)
Ce projet s’inscrit dans la médecine de précision guidée par la description des altérations
génétiques tumorales à intérêt diagnostique/théranostique et/ou prédictif. Face au
développement des nouveaux médicaments et du diagnostic moléculaire, il est important
d’avoir un programme pour faciliter l’accès aux analyses moléculaires des tumeurs solides afin
d’aider au diagnostic, d’améliorer la classification et la prise en charge thérapeutique et de
permettre/faciliter l’accès sécurisé aux thérapies ciblées.
Il s’agit de rechercher des mutations d’interêt théranostique ou d’intérêt diagnostique dans une
localisation tumoral dont l’intérêt clinique est en cours de validation ou a déjà été validé dans
une autre localisation et faire bénéficier au patient porteur de telles mutations des avancées
cliniques déjà validées.
Il est donc nécessaire de disposer d’actes biologiques permettant ce type d’analyses par un
approche gène par gène. Les actes associés à cette lettre d’intention correspondent
actuellement à la pratique des laboratoires. Les niveaux de preuve sont variables. Cette lettre
d’intention n’a pas lieu de se développer et doit permettre de mieux identifier les marqueurs
devant faire l’objet d’un recueil de données plus précis. De nombreux marqueurs devrait aussi
passer en NGS à terme sur les panels proposés.
Originalité et Caractère Innovant
Il s’agit de rechercher des mutations d’interêt théranostique ou d’intérêt diagnostique dans une
localisation tumoral dont l’intérêt clinique est en cours de validation ou a déjà été validé dans
une autre localisation et faire bénéficier au patient porteur de telles mutations des avancées
cliniques déjà validées.
Lettre d’intention « Génotypage des mutations ciblées dans les tumeurs solides par toute technique de génotypage avec une
application clinique validée »
Objet de la Recherche
Marqueurs étudiés
Actes déjà pris en compte dans le RIHN
Acte
Libellé
Indication
Séquençage
CTNNB1 Fibromatose
Tumeur desmoïde
(exon 3)
Mutation BRAF (hors Poumon
mutation V600)
N506
N535
Recherche de mutation
PI3KCA (2 exons)
N531
Cancer
du
sein
Cancer du poumon
Cancer du côlon
Cancer de l’ovaire
Niveau de preuve
Passage possible à l’HAS
Sous-pilote (Nom – Etablissement)
A définir
Recueil de données nécessaire
A définir
Recueil de données nécessaire
A définir
La cotation de ces analyses se fait sur l’acte N408 en fonction du nombre d’amplicon défini sur cette liste. Le rationnel de calcul est en cours de
validation (1 à 2 amplicons: N408x1, 3 à 5 : N408x2 ; >5 : N408x3).
Acte
Indication
Exons
Amplicons
ALK
Poumon résistanceresistance:
Traitement ceritinib
22,23,25
3
N408
cotation
3
14,
16-1718-19
Exon 11
Exon3
Exon 1
Exon
1
(promoteur)
Exon 20
5
Exon 1
Exon 24 + 25
Neuroblastome
Mise sous traitement
crizotinib
Poumon
Gliome (diagnostique)
MET
BRAF
H3F3 et
HIST1H3B
hTERT
HER2
FOXL2
DICER1
et
au
Gliome (diagnostique)
Mélanome
Cancer du poumon - Mise
sous traitement anti-ERBB2
tumeurs des cordons sexuels
et du stroma gonadique
Niveau de preuve
Sous-pilote
littérature
A définir
3
En cours de collecte
A définir
1
1
1
1
En cours de collecte
Littérature et OMS
A définir
A définir
1
1
Littérature et OMS
A définir
1
1
Passage possible à l’HAS
A définir
3
3
Littérature
A définir
3
-
MYOD1
FGFR3
TP53
(diagnostique)
rhabdomyosarcomes
embryonnaires
(diagnostique)
Cancers de vessie, pronostic,
suivi, théranostique en cours
‘évaluation
Cancers de vessie, pronostic,
suivi, théranostique en cours
d’évaluation
Exon 1
1
1
Littérature
A définir
exons
PCR
snapshot
1
1
littérature
A définir
séquençage
si TP53 non
fonctionnelle
8
3
littérature
A définir
Lettre d’intention « Génotypage des mutations ciblées dans les tumeurs solides par
toute technique de génotypage avec une application clinique validée »
Rationnel et état des lieux des preuves
Mutations de HER2
Application dans le cancer de sein
HER2 est un proto-oncogène qui devient un oncogène en cas de mutation activatrice (dont les
insertions nucléotidiques dans l’exon 20) ou d’amplification génique. La thérapie par anticorps
monoclonal ciblant l’amplification d’HER2 dans le cancer du sein a fait la preuve de son
efficacité (Hynes NE, Lane HA. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted
inhibitors. Nat Rev Cancer. 2005;5:341–54). D’autre part, des mutations du gène HER2 ont
été mises en évidence dans les cancers du sein sans amplification d’HER2 (G309A, D769H,
D769Y, V777L, P780ins, V842I, and R896C. HER2 in-frame deletion 755-759) et elles
apparaissent sensibles au Nératinib (Bose R et al, Activating HER2 mutations in HER2 gene
amplification negative breast cancer, Cancer Discov, 2013 ;3(2) :224-237).
Application dans le cancer de poumon
Dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), une mutation activatrice de HER2
est retrouvée dans environ 2% des cas (Stephens P, Hunter C et al, Lung cancer : intragenic
ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature 2004 ;431 : 525-6). L’anomalie nucléotidique la
plus fréquente est l’insertion p.A775insYVMA mais récemment, d’autres mutations activatrices
ont été mises en évidence telles que G776VC, G776LC, P780insGSP, V659E and
G660D(Yamamoto H, et al, Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2
in familial lung adenocarcinomas, J Natl Cancer Inst 2014 ; 106 :djt338). Des essais cliniques
évaluant le nératinib qui est un inhibiteur tyrosine kinase ciblant HER2, sont en cours dans le
CPNPC et la recherche des mutations est un préalable à l’inclusion des patients. D’autre part,
des études in vitro et in vivo ont montré récemment l’efficacité de l’afatinib (autre anti-HER2)
sur l’inhibition de croissance de lignées mutées (Suzawa K, Toyooka S et al, Antitumor effect
of afatinib, as a HER2-targeted therapy, in lung cancers harboring HER2 oncogene alterations,
2015, Cancer Sci, Nov 6).
Mutations de PI3KCA
Application dans le cancer du sein
Les mutations de PIK3CA sont retrouvées fréquemment dans les différents des sous-types de
cancers mammaires. C’est le deuxième gène après TP53 en terme de fréquence de mutations
dans ces cancers. Il a été rapporté une fréquence de mutation de 15,8% dans les cancers du
sein et de 13,2% chez les cancers d sein triple négatifs. (Arsenic et al Saal et al. 2005;
Stemke-Hale et al. 2008; O'Brien et al. 2010). Les mutations de PIK3CA auraient une valeur
pronostique différentes en fonction des sous-types. (Cizkova et al. 2012; Janku et al. 2012,
Jacot et al. BMC Cancer 2015°).
La voie de la PI3K est régulée à la hausse dans les cancers triples négatifs. La majorité des
mutations est située sur l’exon 9) et sur le domaine kinase (exon 20) entrainant une
activation constitutive de la voie de signalisation AKT mais aussi à l’activation des gènes
BRCA1 et de la réparation homologue. (Ibrahim Cancer Disco 2012). Des études sont en
cours pour bloquer cette voie en association avec des inhibiteurs de PARP et le rôle des
mutations reste à définir.
Dans les cancers HER2+, les mutations pourraient expliquer une résistance aux anti-HER2.
(Wang, Q. Oncogene 2015)
Pour les cancers hormonodépendant les mutations de PIK3CA ne semblent pas avoir de
valeur prédictive de réponse à l’hormonothérapie (Beleen K Breast Cancer Research 2014 ;
Sabine VS. J Clin Oncol 2014))
Application dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)
Les mutations somatiques de PIK3CA ont été trouvés dans 1-3% de tous les CBNPC
(COSMIC; Kawano et al 2006;. Samuels et al., 2004). Ces mutations se produisent
5
habituellement dans les deux zones de "points chauds" dans l'exon 9 et 20. Les mutations de
PIK3CA semblent être plus fréquentes dans l'histologie épidermoïde par rapport à
l'adénocarcinome (Kawano et al., 2006) Les mutations de PIK3CA peuvent être présentes
avec les mutations de l'EGFR (Kawano O. Lung Cancer2006;. Sun et al., 2010). En outre, les
mutations PIK3CA ont été détectés dans un petit pourcentage (~ 5%) des cancers du poumon
EGFR muté avec une résistance acquise à la thérapie EGFR TKI (Sequist LV, Sci Transl Med.
2011). La présence de mutations de PIK3CA dans les CBNPC traités par inhibiteur de l’EGFR
est de mauvais pronostique (Eng J. J Thorac Oncol 2015).
Application dans les cancers du côlon
La prévalence des mutations PIK3CA est de plus de 20% dans le cancer colorectal (TGCA
côlon, Nature 2012). Ce marqueur est intégré dans de nombreux essais de médecine
personnalisée pour le traitement à base d’everolimus. Les preuves de l’intérêt clinique restent
encore à définir.
Application dans le cancer de l’ovaire
Les mutations somatiques de PIK3CA ont été trouvés dans une fraction substantielle de
cancers de l'ovaire (Samuels et al 2004;. COSMIC). Des données génétiques et biochimiques
suggèrent que l'activation de la voie de survie PI3K / AKT contribue au développement d'un
cancer ovarien. Les mutations de PIK3CA sont plus fréquents dans le type II de l'ovaire séreux
(TCGA 2011) alors que la perte de PTEN est plus fréquente dans les tumeurs de l'ovaire de
type I (Kurman et Shih 2011). L'impact pronostique de ce typage est important. Des études
prospectives pour confirmer ces résultats sont en cours. Une étude de phase I a montré que
les patients atteints de cancer de l'ovaire traités avec PI3K / AKT / inhibiteurs de mTOR étaient
plus sensibles au traitement que ceux sans mutation PIK3CA (Janku F. J Clin Oncol 2012).
Mutations des histones H3F3 et HIST1H3B (diagnostique)
Application dans les gliomes
C’est le séquençage complet du génome qui a permis la mise en évidence de mutations
récurrentes dans les gènes H3F3A et HIST1H3B codant respectivement pour l’histone H3.3
et l’histone H3.1 dans les gliomes diffus du tronc (DIPG) et les glioblastomes de l’enfant. Dans
les gliomes diffus du tronc de l’enfant, ce sont les mutations K27M responsable de la
substitution d’une lysine en méthionine dans l’histone H3.3 (60% de ces tumeurs) ou H3.1
(18%) qui sont retrouvées alors que dans les glioblastomes du sujet jeune, on retrouve la
mutation G34V/R de l’histone H3.3, responsable du remplacement d’une glycine par une
valine ou une arginine . Une étude plus récente a rapporté la mutation K27M de l’histone H3.3
dans 71% des gliomes diffus du tronc de l’enfant analysés (30/42 cas) Aucun cas de mutation
de l’histone H3.1 et aucune mutation G34V/R de l’histone H3.3 n’a été retrouvée dans cette
série de gliomes diffus du tronc suggérant que cette dernière mutation est l’apanage des
glioblastomes de l’enfant d’une part et que la mutation K27M-H3.1 est beaucoup plus rare que
K27M-H3.3. Par ailleurs, il existe une association forte entre les mutations de H3.3 et la
présence de mutation de TP53 ou encore de ATRX qui code pour une sous unité d’un
complexe chromatinien nécessaire à la fonction de H3.3 et impliquée dans l’allongement des
télomères (ATL). Tous les glioblastomes (13/13) G34V/R-H3.3 présentaient également une
mutation de TP53 et de ATRX. Dans les gliomes diffus du tronc, seuls 2/30 cas avec la
mutation K27M-H3.3 avaient également une mutation de ATRX et de TP53 (44). Par ailleurs,
dans les gliomes diffus du tronc, la présence d’une mutation K27M-H3.3 est un élément de
mauvais pronostic. Bien que plus rares, ces mutations sont également retrouvées chez l’adulte.
-Schwartzentruber J, Korshunov A, Liu XY, Jones DT, Pfaff E, Jacob K, et al. Driver mutations in histone H3.3
and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma. Nature 2012 Feb 9;482(7384):226-31.
-Wu G, Broniscer A, McEachron TA, Lu C, Paugh BS, Becksfort J, et al. Somatic histone H3 alterations in
pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and non-brainstem glioblastomas. Nat Genet. 2012 Mar;44(3):251-3.
-Khuong-Quang DA, Buczkowicz P, Rakopoulos P, Liu XY, Fontebasso AM, Bouffet E, et al. K27M mutation
in histone H3.3 defines clinically and biologically distinct subgroups of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas.
Acta Neuropathol 2012 Sep;124(3):439-47.
Mutations hTERT (diagnostique-pronostique)
Application dans les gliomes
La mutation du promoteur de TERT (positions -228 et -250), identifiée très récemment est
étroitement associée à la population des glioblastomes (80% de mutation) et des tumeurs
oligodendrogliales avec co-délétion 1p19q (100% dans l’étude de Killel, 90% dans la série de
la Salpêtrière, Labussière et al. en préparation). Cette mutation résulte dans l’activation de la
télomerase par un facteur 4-6 et se révèle mutuellement exclusive des mutations d’ATRX
(impliqué dans un mécanisme alternatif d’allongement des télomères, ALT, associé à la
mutation de p53 qui caractérisent les tumeurs astrocytaires). Ainsi, la mutation du promoteur
de TERT, aisée à rechercher en pratique, se révèle un complément diagnostique et
pronostique très utile.
-Killela PJ, Reitman ZJ, Jiao Y, Bettegowda C, Agrawal N, Diaz LA, Jr., et al. TERT promoter mutations
occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 9;110(15):6021-6
-Yuan P, Cao JL, Abuduwufuer A, Wang LM, Yuan XS, Lv W, Hu J.Clinical Characteristics and Prognostic
Significance of TERT Promoter Mutations in Cancer: A Cohort Study and a Meta-Analysis. PLoS One.
2016 Jan 22;11(1):
-Yuan Y, Qi C, Maling G, Xiang W, Yanhui L, Ruofei L, Yunhe M, Jiewen L, Qing M.TERT mutation in
glioma: Frequency, prognosis and risk. J Clin Neurosci. 2016 Jan 4.
-Sun ZL, Chan AK, Chen LC, Tang C, Zhang ZY, Ding XJ, Wang Y, Sun CR, Ng HK, Yao Y, Zhou LF.TERT
promoter mutated WHO grades II and III gliomas are located preferentially in the frontal lobe and avoid the
midline. Int J Clin Exp Pathol. 2015 Sep 1;8(9):11485-94.
-Tang C, Zhang ZY, Chen LC, Sun Z, Zhang Y, Qin Z, Yao Y, Zhou LF.Subgroup characteristics of insular
low-grade glioma based on clinical and molecular analysis of 42 cases.J Neurooncol. 2015 Nov 19.
-TERT promoter mutations and long telomere length predict poor survival and radiotherapy resistance in
gliomas.Gao K, Li G, Qu Y, Wang M, Cui B, Ji M, Shi B, Hou P.Oncotarget. 2015 Nov 9. doi:
10.18632/oncotarget.6007. .
Mutations activatrice de MET (exon 14) (théranostique)
Application dans le cancer de poumon
-Jorge SE, Schulman S, Freed JA, VanderLaan PA, Rangachari D, Kobayashi SS, Huberman MS, Costa
DB.Responses to the multitargeted MET/ALK/ROS1 inhibitor crizotinib and co-occurring mutations in lung
adenocarcinomas with MET amplification or MET exon 14 skipping mutation.Lung Cancer. 2015
Dec;90(3):369-74.
-Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, Savukoski DO, Hall D, Shivdasani P, Heng JC, Dahlberg SE, Jänne
PA, Verma S, Christensen J, Hammerman PS, Sholl LM.MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung
Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met
Overexpression.J Clin Oncol. 2016 Jan
-Lee J, Ou SH, Lee JM, Kim HC, Hong M, Kim SY, Jang J, Ahn S, Kang SY, Lee S, Kim ST, Kim B, Choi
J, Kim KA, Lee J, Park C, Park SH, Park JO, Lim HY, Kang WK, Park K, Park YS, Kim KM..Gastrointestinal
malignancies harbor actionable MET exon 14 deletions. Oncotarget. 2015 Sep 29;6(29):28211-22
-Liu X, Jia Y, Stoopler MB, Shen Y, Cheng H, Chen J, Mansukhani M, Koul S, Halmos B, Borczuk AC
Next-Generation Sequencing of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma Reveals High Frequency of
Actionable MET Gene Mutations.J Clin Oncol. 2015 Jul 27. pii: JCO.2015.62.0674.
-Paik PK, Drilon A, Fan PD, Yu H, Rekhtman N, Ginsberg MS, Borsu L, Schultz N, Berger MF, Rudin CM,
Ladanyi M Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET
mutations causing exon 14 skipping.Cancer Discov. 2015 Aug;5(8):842-9. doi: 10.1158/2159-8290.CD14-1467. Epub 2015 May 13.
-Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, Chmielecki J, Lu X, Bauer TM, Akimov M, Bufill JA, Lee C, Jentz
D, Hoover R, Ou SH, Salgia R, Brennan T, Chalmers ZR, Jaeger S, Huang A, Elvin JA, Erlich R,
Fichtenholtz A, Gowen KA, Greenbowe J, Johnson A, Khaira D, McMahon C, Sanford EM, Roels S, White
J, Greshock J, Schlegel R, Lipson D, Yelensky R, Morosini D, Ross JS, Collisson E, Peters M, Stephens
PJ, Miller VA.Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and
confers clinical sensitivity to MET inhibitors.Cancer Discov. 2015 Aug;5(8):850-9
Mutation de ALK (theranostique)
Application dans le cancer de poumon – mutation de résistance
-
Steuer, C. E. and Ramalingam, S. S. ALK-positive non–small cell lung cancer: Mechanisms of resistance
and emerging treatment options. Cancer, (2014) 120: 2392–2402.
-
Shaw AT, Kim D-W, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. The New
England journal of medicine. 2014;370(13):1189-1197. doi:10.1056/NEJMoa1311107.
Gainor JF, Tan DS, De Pas T, et al. Progression-free and overall survival in ALK-positive NSCLC
patients treated with sequential crizotinib and ceritinib. ClinCancerRes 2015 ; 21:2745–52
Application dans le neuroblastome : mutations activatrice de ALK (theranostique)
Le neuroblastome (NB) est une tumeur pédiatrique maligne du système nerveux périphérique,
caractérisée par une grande hétérogénéité clinique, évolutive et génétique. Cette pathologie
tumorale représente 8 à 10 % des tumeurs solides de l’enfant de moins de 15 ans et survient
très majoritairement de façon sporadique.
Des mutations somatiques activatrices du gène ALK sont observées dans 8 % des tumeurs
sporadiques et affectent principalement 3 résidus localisés dans le domaine kinase du
récepteur. Des amplifications géniques, aboutissant à l’activation du récepteur, ont également
été rapportées dans environ 2 % des formes sporadiques. La démonstration du rôle clé de ces
événements dans l’oncogenèse du neuroblastome indiquait que le récepteur ALK pouvait
constituer une cible thérapeutique potentielle dans cette pathologie tumorale. Plusieurs
inhibiteurs du récepteur ALK ont été évalués dans des modèles précliniques. Les premiers
résultats d’un essai clinique de phase I avec le crizotinib chez des enfants présentant des
tumeurs en rechute, dont des neuroblastomes, ont été présentés au congrès de l’ASCO début
juin 2012. De façon remarquable, un essai clinique de phase I a commencé aux États-Unis
avec le crizotinib en 2009, soit 18 mois après la publication des travaux identifiant le récepteur
ALK comme une cible thérapeutique dans le neuroblastome, chez des enfants atteints de
tumeurs solides ou de lymphomes anaplasiques à grandes cellules en rechute : 2 rémissions
complètes et 1 maladie stable prolongée ont été observées à la suite d’un traitement par le
crizotinib dans un groupe de 8 patients atteints de “NB-ALK positif”, dont 2 présentant une
mutation germinale ; une rémission complète et 6 maladies stables prolongées ont été
observées dans un groupe de 19 patients atteints de “NB non-ALK positif” Ces premiers
résultats indiquent que certains patients atteints de neuroblastome en rechute pourraient
bénéficier d’un traitement par crizotinib.
-
-
De Brouwer S, De Preter K, Kumps C et al. Meta-analysis of neuroblastomas reveals a skewed ALK
mutation spectrum in tumors with MYCN amplification. Clin Cancer Res 2010;16:4353-62.
Moog-Lutz C, Degoutin J, Gouzi JY et al. Activation and inhibition of anaplastic lymphoma kinase
receptor tyrosine kinase by monoclonal antibodies and absence of agonist activity of pleiotrophin. J Biol
Chem 2005;280:26039-48.
Mosse YP, Balis FM, Lim MS et al. Efficacy of crizotinib in children with relapsed/refractory ALK-driven
tumors including anaplastic large cell lymphoma and neuroblastoma: A Children’s Oncology Group
phase I consortium study. J Clin Oncol 2012;30(suppl.):abstr 9500.
Combaret V, Iacono I, Bellini A, Bréjon S, Bernard V, Marabelle A, Coze C, Pierron G, Lapouble E,
Schleiermacher G, Blay JY. Detection of tumor ALK status in neuroblastoma patients using peripheral
blood.Cancer Med. 2015 Apr;4(4):540-50.
Bresler SC, Weiser DA, Huwe PJ, Park JH, Krytska K, Ryles H, Laudenslager M, Rappaport EF, Wood
AC, McGrady PW, Hogarty MD, London WB, Radhakrishnan R, Lemmon MA, Mossé YP. ALK mutations
confer differential oncogenic activation and sensitivity to ALK inhibition therapy in neuroblastoma.
Cancer Cell. 2014 Nov 10;26(5):682-94.
Schleiermacher G, Javanmardi N, Bernard V, Leroy Q, Cappo J, Rio Frio T, Pierron G, Lapouble E,
Combaret V, Speleman F, de Wilde B, Djos A, Ora I, Hedborg F, Träger C, Holmqvist BM, Abrahamsson
J, Peuchmaur M, Michon J, Janoueix-Lerosey I, Kogner P, Delattre O, Martinsson T. Emergence of new
ALK mutations at relapse of neuroblastoma. J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2727-34.
Mutation de CTNNB1 (diagnostique-pronostique)
Application dans les fibromatoses desmoïdes
Les fibromatoses desmoïdes sont des tumeurs bénignes des tissus mous, localement
invasives
et
hautement
récidivantes,
mais
non
métastatiques.
Des mutations somatiques du gène CTNNB1 (3q21) codant pour la béta-caténine ont été
retrouvées dans environ 85% de cas sporadiques.
Ainsi, le diagnostic de fibromatose desmoïde peut être confirmé par dépistage des mutations
de CTNNB1.
Le diagnostic différentiel est large, allant d'un fibrosarcome d'un côté à des processus
myofibroblastiques comme la fasciite nodulaire et les cicatrices hypertrophiques et
chiloïdiennes de l'autre côté. Le diagnostic différentiel de la TD intra-abdominale comprend la
tumeur stromale gastro-intestinale, la tumeur fibreuse solitaire, la tumeur myofibroblastique
inflammatoire, la mésentérite sclérosante et la fibrose rétropéritonéale
Certains types de mutation semblent pouvoir même être un facteur prédictif du risque de
rechute comme par exemple la mutation p.S45F dans l’exon 3 associée à un taux de rechute
plus important que les mutations p.T41A, de même que l’absence de mutation du gène
CTNNB1 a été montrée comme associée à un risque de rechute plus élevée.
Ainsi, la mutation du gène CTNNB1, aisée à rechercher en pratique, se révèle un complément
diagnostique et pronostique très utile.
-
-
Dômont J SS, Lacroix L, Brouste V, Saulnier P, Terrier P, Ranchère D, Neuville A, Leroux A, Guillou L,
Sciot R, Collin F, Dufresne A, Blay JY, Le Cesne A, Coindre JM, Bonvalot S, Bénard J. High frequency of
betacatenin heterozygous mutations in extra-abdominal fibromatosis: a potential molecular tool for disease
management. Br J Cancer 2010:102 (6):1032-1036.
Lazar AJ, Tuvin D, Hajibashi S, et al. Specific mutations in the beta-catenin gene (CTNNB1) correlate with
local recurrence in sporadic desmoid tumors. Am J Pathol 2008:173(5):1518-1527
van Broekhoven DL, Verhoef C, Grünhagen DJ, van Gorp JM, den Bakker MA, Hinrichs JW, de Voijs CM,
van Dalen T. Prognostic value of CTNNB1 gene mutation in primary sporadic aggressive fibromatosis.
Ann Surg Oncol. 2015 May;22(5):1464-70.
Mutation de FOXL2 et DICER (diagnostique-pronostique)
Application dans les tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique
Ces tumeurs sont subdivisées en tumeurs du stroma gonadique (87 %) qui sont pour la plupart
bénignes (fibrome,thécome, tumeur stromale sclérosante) et rarement malignes
(fibrosarcome), et en tumeurs des cordons sexuels. Ces dernières comprennent les tumeurs
de la granulosa (12 %) et les tumeurs de Sertoli-Leydig (0,5 %) et ont un potentiel de malignité
indéterminé au moment du diagnostic, avec une évolution péjorative dans un quart des cas
environ. De nouveaux biomarqueurs ont été rapportés dans les tumeurs des cordons sexuels.
En effet, une anomalie spécifique des tumeurs à cellules de la granulosa adulte a été décrite
sous la forme d’une mutation ponctuelle du gène FOXL2 (402C>G) dans 95 à 97 % de ces
tumeurs contre 10 % des tumeurs de la granulosa juvénile, 20 % des thécomes,et aucune des
tumeurs de Sertoli-Leydig, ni les tumeurs épithéliales
La recherche de cette mutation à partir des blocs de paraffine est actuellement une aide
considérable au diagnostic des tumeurs de la granulosa de type adulte (Fig. 1). En effet,
l’absence de la mutation 402C>G de FOXL2 peut remettre en cause le diagnostic de tumeur
de la granulosa adulte.
La mutation somatique des exons 24 ou 25 du gène DICER1 a été mise enévidence dans
60 % des tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig, 7 % (1/14) des tumeurs de la granulosa juvénile,
et également dans13 % (2/15) des tumeurs vitellines. La présence de cette mutation aurait un
impact au niveau pronostic.
Ainsi, les mutations des gènes FOXL2 et DICER1, aisée à rechercher en pratique, se révèle
un complément diagnostique et pronostique très utile.
-
Goulvent T,, Ray-Coquard I, Borel S, Haddad V, Devouassoux-Shisheboran M, Vacher-Lavenu MC,
Pujade-Laurraine E, Savina A8, Maillet D, Gillet G1, Treilleux I, Rimokh R1. DICER1 and FOXL mutations
in ovarian sex cord-stromal tumours: a GINECO Group study. Histopathology. 2016 Jan;68(2):279-85.
Shah SP, Köbel M, Senz J, et al. (2009) Mutation of FOXL2 in granulosa-cell tumors of the ovary. N Engl
J Med 360: 2719–29
Maillet D, Goulvent T, Rimokh R, et al. (2013) Impact of a second opinion using expression and molecular
analysis of FOXL2 for sex cord-stromal tumors. A study of the GINECO group & the TMRO
network. Gynecol Oncol 132: 181–7
Rosario R, Cohen PA, Shelling AN (2014) The role of FOXL2 in the pathogenesis of adult ovarian
granulosa cell tumors. Gynecol Oncol 133: 382–87
Heravi-Moussavi A, Anglesio MS, Cheng SW, et al. (2012). Recurrent somatic DICER1 mutations
nonepithelial ovarian cancers. N Engl J Med 366: 234–42
Mutation de MYOD1 (c.365T>G) : Sarcome
C’est le séquençage de l’exome qui a permis la mise en évidence d’une mutation du gène
MYOD1 codant pour la myogénine dans les rhabdomyosarcomes embryonnaires de
l’enfant.
Cette mutation caractérise un sous-groupe de rhabdomyosarcome embryonnaire agressif
s’associant à des mutations de la voie PI3K-AKT.
-
Kohsaka S, Shukla N, Ameur N, Ito T, Ng CK, Wang L, Lim D, Marchetti A, Viale A, Pirun M, Socci ND5,
Qin LX, Sciot R, Bridge J, Singer S, Meyers P, Wexler LH, Barr FG, Dogan S, Fletcher JA, Reis-Filho JS,
Ladanyi M. A recurrent neomorphic mutation in MYOD1 defines a clinically aggressive subset of embryonal
rhabdomyosarcoma associated with PI3K-AKT pathway mutations. Nat Genet. 2014 Jun;46(6):595-600.
Mutation de BRAF hors V600
Les mutations de l’exon 11 de BRAF représente 50% des altération du gène BRAF
rapporté dans les adénocarcinomes non à petites cellules. Des mutations sont aussi
rapportées dans l’exon 15 en dehors du codon 600. Si certaines altérations en 594 et 466 sont
rapportées comme in activatrices, certaines altérations pourraient avoir des effets sur
l’activation de la voie comparable à la mutation sur le codon V600.
Mutations de FGFR3 et de P53 dans les tumeurs de vessie
Les mutations des gènes TP53 and FGFR3 sont les altérations les plus fréquemment
retrouvées dans les tumeurs de vessie. Les mutations de FGFR3 principalement dans les
tumeurs de bas grade alors que les mutations de P53 sont retrouvées dans les formes de plus
haut grade. Une récente méta-analyse incluant 535 tumeurs et 6 études a montré que ces
deux évènements étaient indépendants (1, 2). La caractérisation initiale des tumeurs permet
de préciser le pronostic en combinant les deux analyses, cela permet aussi d’assurer les suivi
des tumeurs de vessie opérées en recherchant ces altérations dans les culots urinaires des
patients en complément de l’examen cytologique ce qui en augmente la sensibilité (3, 4, 5, 6).
Par ailleurs ces altérations moléculaires sont de potentielles cibles de traitement actuellement
en cours d’évaluation
1-Yann Neuzillet., Xavier Paoletti, Slah Ouerhani, Pierre Mongiat-Artus, Hany Soliman, Hugues de The, Mathilde
Sibony, Yves Denoux, Vincent Molinie Aure ĺ ie Herault, May-Linda Lepage, Pascale Maille, Audrey Renou Dimitri
Vordos, Claude-Clement Abbou, Ashraf Bakkar, Bernard Asselain, Nadia Kourda, Amel El Gaaied Karen Leroy,
Agnes Laplanche, Simone Benhamou, Thierry Lebret, Yves Allory, Francois Radvanyi A Meta-Analysis of the
Relationship between FGFR3 and TP53 Mutations in Bladder Cancer PLoS ONE, 2012, 7(12)
2- Yann Neuzillet & Bas W. G. van Rhijn & Nadia L. Prigoda & Bharati Bapat & Liyang Liu & Peter J. Bostrom &
Neil E. Fleshner & Brenda L. Gallie & Alexandre R. Zlotta &
Michael A. S. Jewett & Theo H. van der
KwastFGFR3 mutations, but not FGFR3 expression and FGFR3 copy-number variations, are associated with
favourable non-muscle invasive bladder cancer Virchows Arch (2014) 465:207–213
3- Cheng L, Zhang S, Davidson DD, MacLennan GT, Koch MO, Montironi R,Lopez-Beltran A. Molecular
determinants of tumor recurrence in the urinary bladder. Future Oncol. 2009 Aug;5(6):843-57.
4- Noel N, Couteau J, Maillet G, Gobet F, D'Aloisio F, Minier C, Pfister C. TP53 and FGFR3 Gene Mutation
Assessment in Urine: Pilot Study for Bladder CancerDiagnosis. Anticancer Res. 2015 Sep;35(9):4915-21.
5- van Rhijn BW, Catto JW, Goebell PJ, Knüchel R, Shariat SF, van der Poel HG,Sanchez-Carbayo M, Thalmann
GN, Schmitz-Dräger BJ, Kiemeney LA. Molecular markersfor urothelial bladder cancer prognosis: toward
implementation in clinicalpractice. Urol Oncol. 2014 Oct;32(7):1078-87.
6- Couffignal C, Desgrandchamps F, Mongiat-Artus P, Ravery V, Ouzaid I, RoupretM, Phe V, Ciofu C, Tubach F,
Mentre F, Cussenot O, Grandchamp B. The Diagnosticand Prognostic Performance of Urinary FGFR3 Mutation
Analysis in Bladder CancerSurveillance: A Prospective Multicenter Study. Urology. 2015 Dec;86(6):1185-91.
Mots Clés [5]
Oncologie, tumeurs solides, mutations, médecine personnalisée
Objectif Principal
Améliorer le diagnostic/classification moléculaire des tumeurs solides
Accompagner le développement de essais thérapeutiques basés sur l’étude des profils
mutationnels.
Favoriser l’inclusion des patients dans des essais cliniques existants dont la cible
thérapeutique est une des mutations recherchées
Objectifs Secondaires
Etudier l’épidémiologie moléculaire des tumeurs solides
Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal)
Extension et généralisation de la classification moléculaire des tumeurs solides
Inclusion des patients dans des essais cliniques
Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires)
Population d’étude
Les principaux critères d’inclusions sont :
- Toute tumeur solide en vue de l’amélioration de l’épidémiologie moléculaire
(mutation d’intérêt non encore décrite dans la localisation)
- Un patient présentant une tumeur solide ou localement avancée ou métastatique
en vue de la modification de la prise en charge thérapeutique
- Une situation non couverte par l’AMM
- Une présence d’essai clinique ou étude ouvert en France avec une thérapie ciblée
sur la même anomalie dans laquelle le patient peut être inclus.
.
Plan expérimental
Recueil de données d’activité sur le diagnostic moléculaire
Recueil des études cliniques en cours (Acsé, SHIVA, MOSCATO etc…)
Si Analyse Médico-économique
Des données ont été recueillies dans le cadre du volet 3 – INCa – évaluation économique de
la technique du Sanger et dans des études comme MOKAECM - Blons, H. et al. Performance
and cost efficiency of KRAS mutation testing for metastatic colorectal cancer in routine
diagnosis: the MOKAECM study, a nationwide experience. PLoS ONE 8, e68945 (2013).
Si groupe comparateur : NA
Durée de la participation de chaque patient NA
Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) NA
Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) A préciser
Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) A préciser
Nombre attendu de patients éligibles dans les centres A préciser
Participation d’un réseau de recherche A préciser
Participation de partenaires industriels A préciser
Autres éléments garantissant la faisabilité du projet
Les actes évalués ici font l’objet d’une étude dans plusieurs laboratoires à des buts
diagnostiques ou thérapeutiques.
Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique
Personnalisation des traitements
Accès aux thérapies ciblées
Développement accéléré des molécules en cancérologie dans des pathologies rares
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : génétique somatique des tumeurs solides
Domaine du rapporteur suggéré : génétique somatique des tumeurs solides
COMMENTAIRES DES EXPERTS [citer] ET REPONSES CORRESPONDANTES1
[max 320 mots]
1
Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS.
Téléchargement
Explore flashcards