Lipocalin 2 (LCN2), the TNF-like receptor TWEAKR and its

Lipocalin 2 (LCN2), the TNF-like receptor TWEAKR and its ligand TWEAK act
downstream of NFAT1 to regulate breast cancer cell invasion
Nous avons identifié un des mécanismes par lequel un isotype NFAT, NFAT1, exprimé dans des
carcinomes mammaires estrogène-récepteur négatifs (ERA-) et absent des ERA+, augmente la
capacité invasive de ces cellules (Jauliac et al., 2002). Nous avons démontré que contrairement à ce
que nous avons récemment publié sur NFAT3 (Fougère et al., 2010), NFAT1 augmente l’expression de
l’ARNm et de la proteine de la Lipocaline 2 (LCN2) en se liant sur des séquences spécifique du
promoteur de LCN2. Nous avons montré que la présence de LCN2 est absolument nécessaire en aval
de NFAT1 pour augmenter l’invasion des carcinomes mammaires. De plus nous avons mis en
évidence que l’axe NFAT1/LCN2 est suffisant pour réguler l’expression de l’ARNm de TWEAKR et de la
protéine de son ligand TWEAK. Nous avons démontré cependant que dans les carcinomes
mammaires TWEAKR bloque l‘invasion cellulaire et que son ligand TWEAK est soit anti-invasif (en
absence de LCN2) ou pro-invasif (en présence de LCN2). Cette étude nous a donc permis d’identifier
LCN2, TWEAKR et TWEAK comme des acteurs clés en aval de NFAT1 pour augmenter la motilité et
l’invasion cellulaire des carcinomes mammaires. Ce travail a aussi permis de souligner une fois de
plus que les facteurs NFAT peuvent avoir des effets complètement opposés sur les différentes étapes
de l’oncogenèse selon l’isotype NFAT envisagé.
NFAT1 is a transcription factor that elicits breast carcinoma cells to become invasive, contributing
thus to formation of metastasis. The molecular mechanisms by which NFAT1 operates in this respect
are still poorly known. Here, we report that NFAT1 increases Lipocalin 2 (LCN2) mRNA and protein
expression by binding to specific sites in the LCN2 gene promoter region. We show that the LCN2
protein is required downstream of NFAT1 to increase breast cancer cell invasion. We demonstrate
that the NFAT1/LCN2 axis is sufficient to regulate expression of the TNF-like receptor TWEAKR at the
RNA level and of its ligand, TWEAK, at the protein level. We show, however, that TWEAKR mediates
an anti-invasive effect in breast cancer cells whereas, depending on LCN2 expression, TWEAK has
either anti- and pro-invasive capacities. Thus, we identify LCN2 and TWEAKR/TWEAK as critical
downstream effectors of NFAT1 to regulate breast cancer cell motility and invasive capacity.
Références
- Jauliac S, López-Rodriguez C, Shaw LM, Brown LF, Rao A, Toker A. The role of NFAT transcription factors in
integrin-mediated carcinoma invasion. Nat Cell Biol. 2002 Jul;4(7):540-4.
- Fougère M, Gaudineau B, Barbier J, Guaddachi F, Feugeas JP, Auboeuf D, Jauliac S. NFAT3 transcription factor
inhibits breast cancer cell motility by targeting the Lipocalin 2 gene. Oncogene. 2010 Apr 15;29(15):2292-301
Contact chercheur :
Sébastien Jauliac
NFAT Transcription Factors And Cancer
UMR7212-U944 - Institut universitaire d'Hématologie
– Hôpital St Louis
Tél. : [phone] - sebastien.jauli[email protected]
http://www.jauliaclab.com/