Rôle de la lipocaline-2 dans la réponse des cellules épithéliales

Sciences de la Vie et de la Santé Master BCPP, Universités Paris Descartes – Paris Diderot Spécialité : Biologie et Développement Cellulaires http://www.master2bdc.fr/ Fiche de Projet de Stage M2, Année 2017‐2018
Unité INSERM ou CNRS ou Université : U1151 INSERM ‐ CNRS UMR 8253 Intitulé Equipe (comme identifiée par l’AERES): Mécanismes et stratégies thérapeutiques des maladies rénales chroniques ED d’appartenance : Gc2iD Responsable de l’Equipe : Fabiola Terzi (DR1)
Responsable du Stage : Morgan GALLAZZINI (CR1) Contacts Adresse : INSERMU1151 Bât Lavoisier porte 620, Hôpital Necker, 161 rue de Sèvres, 75015 Paris Email : [email protected] Tel : +33 1 44 49 52 43 Titre du projet : Role de la lipocaline‐2 dans la réponse des cellules épithéliales rénales aux stress cellulaires induits au cours de l’insuffisance rénale chronique. Résumé du Projet de Stage (en 300 mots maximum, mots clés en gras) Le stress cellulaire (métabolique, oxydatif, stress du réticulum) joue un rôle important dans l’établissement de la maladie rénale chronique mais aussi dans sa progression vers l’insuffisance rénale terminale. Cependant, jusqu’alors aucune approche thérapeutique n’a été identifiée afin de moduler la réponse au stress cellulaire et les lésions rénales subconséquentes. Au cours de nos travaux récents, nous avons identifié la Lipocalin‐2 (Lcn2) comme étant un acteur de la réponse au stress cellulaire induit au cours de la maladie rénale chronique menant à la dégradation de l’épithélium tubulaire rénal. Lcn2 est une protéine capable de lier les sidérophores, petits transporteurs du fer. L’expression de Lcn2 augmente fortement dans des contextes pathologiques caractérisés par une prolifération intense, comme le cancer, ou l’instauration d’un stress chronique. Les mécanismes d’actions de Lcn2 dans ce contexte ne sont pas encore connus. Lcn2 semble donc être un candidat possible pour l’établissement d’une nouvelle thérapeutique visant à ralentir voir bloquer la progression de la pathologie. Le but du stage de M2 sera de démontrer l’implication de Lcn2 dans réponse au stress cellulaire métabolique dans les mécanismes de lésion cellulaire observé dans l’épithélium rénal. Le candidat devrait démontrer dans des modèles établis au laboratoire d’invalidation in vitro (cellule en culture avec shRNA) et in vivo (animaux KO) l’implication de Lcn2 dans le développement de la pathologie. Le candidat utilisera des modèles de culture de cellule épithéliale rénale (mIMCD3, HK‐2) cultivés sur filtre ou en matrigel afin d’obtenir un épithélium polarisé proche des conditions physiologiques rénales, et monitorera l’effet de l’invalidation ou de la surexpression de Lcn2 sur la réponse au stress, la différenciation cellulaire et l’apoptose qui en découle. Aussi, le candidat validera in vivo les résultats obtenu in vitro dans des modèles murins d’insuffisance rénale chronique ou aigue déjà établis dans le laboratoire. Publications de l’équipe, relatives au stage proposé ‐Lipocalin 2 is essential for chronic kidney disease progression in mice and humans. Viau A et al. J Clin Invest.2010 Nov;120(11):4065‐76 ‐AKT2 is essential to maintain podocyte viability and function during chronic kidney disease. Canaud G et al. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1288‐96 ‐ Endoplasmic reticulum stress drives proteinuria‐induced kidney lesions via Lipocalin 2. El‐Karoui K et al. Nat Commun. 2016 Jan 20;7:10330. ‐ Stat3 Controls Tubulointerstitial Communication during CKD. Bienaimé F et al. J Am Soc Nephrol. 2016 May 6.