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MyD88, une nouvelle cible
thérapeutique
dans le cancer intestinal
REVUE
de presse
Coordonnée par Mathias Chamaillard
Inserm U795, CHRU de Lille
L
e cancer est l’une des causes
principales de mortalité dans
le monde. La plupart des thérapies
anticancéreuses actuelles affectent les
processus de prolifération cellulaire,
ce qui est à l’origine de nombreux
effets secondaires parfois “dévastateurs”. Par conséquent, il est essentiel
que de nouvelles molécules efficaces
et bien tolérées soient développées
pour traiter ce fléau. La réponse
inf lammatoire et la réparation
tissulaire participent activement au
contrôle du développement du cancer
colorectal, avec notamment un rôle
majeur du facteur de transcription
NF-κB et du gène APC (adenomatous
polyposis coli). L’activation de NFκB au niveau des entérocytes protège
contre le développement d’une colite,
et des mutations germinales et de
novo du gène APC ont été identifiées dans plus de 80 % des formes
familiales et sporadiques de cancers
colorectaux. Un nouveau lien moléculaire entre inflammation, réparation
tissulaire et cancer vient d’être découvert. Deux chercheurs de l’université
de Yale, Ruslan Medzhitov et son
collègue Seth Rakoff-Nahoum, viennent de publier dans la revue Science
leurs observations montrant que la
protéine MyD88 participe également
à la croissance des tumeurs intestinales. En réponse à divers signaux
microbiens et à l’interleukine 1-bêta,
MyD88 est impliquée dans l’immunité
innée et la réparation tissulaire des
dommages causés par l’inflammation
en contrôlant l’activation de NF-κB
et ainsi l’expression de nombreux
gènes. “On a longtemps spéculé que
la régénération tissulaire peut être
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. X - n° 7 - juillet-août 2007
impliquée dans le tumorigenèse, du
fait que la croissance des tumeurs
peut être considérée comme la
conséquence d’une réparation non
contrôlée du tissu”, a commenté
Ruslan Medzhitov, investigateur du
Howard Hughes Medical Institute.
Comme chez l’homme, les souris
porteuses d’une mutation du gène
APC ont une durée de vie limitée à
six mois en raison du développement
d’environ 60 à 80 adénomes intestinaux, préférentiellement localisés
au niveau de l’iléon. L’absence de
la protéine MyD88 dans ces souris
améliore l’anémie et la survie des
animaux. Leurs résultats révèlent que
MyD88 semble ne pas influencer la
formation des lésions néoplastiques
mais contribue plutôt à la croissance et à la progression tumorales.
Les auteurs démontrent que MyD88
régule la mort cellulaire et contrôle
l’expression de nombreux gènes favorisant la tumorigenèse et la réparation tissulaire. Des données similaires
ont été observées dans un modèle de
cancer colorectal chimio-induit par
un carcinogène, l’azoxyméthane.
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En conclusion, cette étude suggère ainsi
le rôle important de l’immunité innée
dans la tumorigenèse intestinale. Des
études chez l’homme sont désormais
attendues pour confirmer le rôle de
MyD88 dans le développement tumoral
et démontrer que la voie de signalisation MyD88 est bien une nouvelle cible
pour le développement de molécules
antitumorales plus efficaces.
>
Rakoff-Nahoum S, Medzhitov R. Regulation of spontaneous intestinal tumorigenesis
through the adaptor protein MyD88. Science
2007;317(5834):124-7.
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Sexe, cytokine, immunité
innée et cancer
Coordonnée par Mathias Chamaillard
L
REVUE de presse
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> New England Journal of
Medicine
e carcinome hépatocellulaire
(CHC) survient préférentiellement
chez l’homme (risque de trois à cinq
fois plus important par rapport à la
femme). La diéthylnitrosamine est un
carcinogène chimique induisant (préférentiellement chez des souris mâles)
une réponse inflammatoire et l’apparition de tumeurs hépatiques. Récemment publiée dans la revue Science, une
étude de chercheurs de l’université de
San Diego, en Californie, souligne le
lien entre un régulateur de l’inflammation et de la réponse immunitaire
innée et la susceptibilité au développement de CHC. En utilisant un inhibiteur pharmacologique et des souris
déficientes en interleukine 6 (IL-6), les
auteurs démontrent que la survenue des
CHC est dépendante de l’IL-6 (dont la
source hépatique majeure est la cellule
de Kupffer) en favorisant la prolifération hépatocytaire via, notamment,
l’activation de STAT3, un facteur de
transcription impliqué dans la survenue
et la progression de nombreux cancers
humains. En empêchant spécifiquement
l’activation de NF-κB dans les macrophages, ce groupe avait précédemment
établi que, pendant le développement
de CHC, l’IL-6 sécrétée par des cellules
de Kupffer requiert l’activation de
NF-κB. Dans ce modèle de cancers
hépatiques, les auteurs mettent en
évidence que l’administration de
tamoxifène ou d’estrogène (à des
taux physiologiques chez les souris
femelles) aux souris mâles limite la
progression tumorale en réduisant
la sécrétion d’IL-6 par les cellules de
Kupffer et les taux sériques d’IL-6. À
l’opposé, le blocage pharmacologique
et génétique de la fonction de cette
hormone sexuelle favorise le développement des tumeurs du foie induites
par la diéthylnitrosamine. Ces résultats
pourraient rendre compte de la relative
résistance des femmes au développement du CHC. Enfin, afin de mieux
comprendre la nature des signaux
responsables de la sécrétion d’IL-6,
l’équipe de Mickael Karin a analysé le
rôle du TNFα, une cytokine pro-inflammatoire, et de MyD88, une molécule
requise pour la signalisation de l’IL-1
et l’activation de l’immunité innée
en permettant l’activation de NF-κB
et de kinases de stress. Les auteurs
démontrent que la protéine MyD88 –
mais pas le TNFα – est requise pour
l’induction d’IL-6. Dans ce contexte,
ils soulignent clairement que les souris
déficientes pour MyD88 sont protégées
non seulement des hépatites aiguës
chimio-induites mais également du
développement de CHC induit par la
diéthylnitrosamine.
En conclusion, les données de Naugler
et al. suggèrent que certains activateurs
de la voie de signalisation de MyD88,
comme des signaux de dangers libérés
par les hépatocytes nécrotiques, participent à la progression tumorale. L’utilisation de molécules mimant l’action des
estrogènes pourrait enfin représenter
une nouvelle piste thérapeutique pour
prévenir l’évolution de la maladie
inflammatoire chronique hépatique
vers le développement du CHC chez
l’homme.
>
Naugler WE et al. Gender disparity in liver cancer due to sex differences in MyD88-dependent IL-6
production. Science 2007;317(5834):121-4.
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