Dossier thématique Que peut-on dire des effets cardiovasculaires du GLP-1 ?

Que peut-on dire des effets cardiovasculaires du GLP-1 ?
What about the cardiovascular effects of GLP-1?
Pierre Gourdy*
points FORTS
▲ Le récepteur au GLP-1 (GLP-1R) est exprimé au niveau cardiaque, aussi
bien chez le rongeur que chez l’homme.
▲ D’après les observations réalisées chez la souris déficiente en GLP-1R,
la signalisation de ce récepteur semble cruciale pour le développement et
le maintien de structures et fonctions cardiaques normales.
▲ Le GLP-1 exerce un effet tachycardisant et hypertenseur chez les
rongeurs, mais aucune influence sur la fréquence cardiaque et la pression
artérielle n’a été observée chez l’homme à court ou long terme.
▲ Le GLP-1 exerce des effets bénéfiques dans les modèles animaux
d’insuffisance cardiaque et de stress ischémique myocardique (ischémiereperfusion).
▲ Des études pilotes récentes ont rapporté un effet cardiovasculaire favorable de l’administration de GLP-1 dans des situations cliniques variées,
allant de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde à l’insuffisance
cardiaque chronique.
Mots-clés : GLP-1 – Système cardiovasculaire – Myocarde – Insuffisance cardiaque – Coronaropathie.
Keywords: GLP-1 – Cardiovascular system – Myocardium – Heart
failure – Coronary heart disease.
L
es travaux expérimentaux
rapportés au cours des toutes
dernières années ont permis
de prendre conscience du fait que
l’action des gluco-incrétines, et
particulièrement du glucagon-like
peptide-1 (GLP-1), ne se limite pas
à leurs simples effets pancréatiques.
Les données du groupe de R. Burcelin, résumées dans ce dossier, en
sont la parfaite illustration. Ainsi, les
fonctions physiologiques du GLP-1
* Service de diabétologie, maladies métaboliques et nutrition, pôle cardiovasculaire et métabolique, CHU Rangueil, Toulouse et Inserm U858,
Institut de médecine moléculaire de Rangueil,
Toulouse.
semblent largement déborder le
cadre du métabolisme glucidique,
ce qui pourrait logiquement élargir
le potentiel thérapeutique bénéfique
des incrétino-mimétiques et des inhibiteurs de l’enzyme DPP-4.
Comme nous le développerons ciaprès, plusieurs arguments expérimentaux plaident en faveur du
rôle modulateur du GLP-1 sur
les fonctions cardiovasculaires
chez l’animal, rôle que tendent à
confirmer chez l’homme les résultats très récents de plusieurs études
pilotes (1). Bien que préliminaires,
ces données revêtent une importance
capitale dans la mesure où la prise en
compte des conséquences cardiaques
thématique
Dossier
et vasculaires des traitements hypoglycémiants est à l’heure actuelle
une préoccupation prioritaire.
Expression
du récepteur au GLP-1
dans les structures
cardiovasculaires
Le récepteur au GLP-1 (GLP-1R) est
exprimé au niveau cardiaque, aussi bien
chez le rongeur que chez l’homme, bien
que l’identification précise des types
cellulaires exprimant ce récepteur n’ait
pu être établie à ce jour (2, 3). Notons
cependant que l’incubation in vitro de
cardiomyocytes de rat en présence de
GLP-1 se traduit par l’augmentation
de la concentration intracellulaire en
AMPc, ce qui témoigne de l’activation
directe du récepteur (4). Chez l’humain,
l’expression de l’ARNm du GLP-1R
a pu être mise en évidence dans le tissu
myocardique par technique de RNAse
protection assay. Le clonage et le
séquençage des ADNc obtenus à partir
de ces tissus cardiaques ont également
permis de montrer une homologie de
séquence avec le récepteur initialement
cloné dans les cellules pancréatiques
(5). Plus récemment, l’expression du
GLP-1R a pu être établie sur le plan
protéique (par Western-Blot) dans
une lignée de cellules endothéliales
coronaires d’origine humaine (6). De
façon notable, l’expression du GLP-1R
a également été identifiée dans les
structures nerveuses, au niveau du
noyau du tractus solitaire et de l’area
postrema, régions du système nerveux
central qui jouent un rôle régulateur sur
les fonctions cardiovasculaires (3).
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 1, janvier-février 2008
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26
GLP-1 et régulation
hémodynamique
Chez le rongeur, plusieurs travaux
ont montré que l’administration intraveineuse d’un agoniste du GLP-1R
entraîne une augmentation significative de la pression artérielle systolique, diastolique et moyenne, ainsi
que l’accélération de la fréquence
cardiaque. Les effets stimulants de
ces agonistes sur le système cardiovasculaire surviennent indépendamment des catécholamines chez le rat,
et sont inhibés par l’administration
centrale ou périphérique d’un antagoniste du GLP-1R, l’exendine 9-39.
Ces données suggèrent que les
agonistes du récepteur exercent leur
action par des effets à la fois centraux
et périphériques (7). Des études télémétriques réalisées chez des rats
éveillés ont confirmé l’augmentation
de la fréquence cardiaque et de la
pression artérielle liée à l’administration d’agonistes du GLP-1R (8). Ces
effets étaient couplés à l’activation des
structures neurologiques suivantes :
✓ les centres du contrôle végétatif
dans le système nerveux central ;
✓ les neurones GLP-1-sensibles situés
dans l’hypothalamus et la moelle
épinière, connectés aux neurones
sympathiques préganglionnaires ;
✓ les neurones de la medulla surrénalienne.
L’ensemble de ces résultats suggère
que les effets du GLP-1 au niveau du
système nerveux central aboutissent à
l’activation du système nerveux sympathique dans le but de moduler les fonctions cardiovasculaires. De plus, des
expériences menées également chez
le rongeur mettent en évidence un rôle
du GLP-1R situé dans l’area postrema.
Cette zone cérébrale pourrait assurer un
véritable lien entre les effets centraux
du GLP-1 et ses effets périphériques
sur le plan cardiovasculaire (9).
Il est également intéressant de noter
que le GLP-1R est exprimé au niveau
rénal et pourrait être impliqué dans
la régulation de l’excrétion sodée.
Chez le rat, la perfusion continue
de GLP-1 est responsable d’effets
natriurétique et diurétique, associés
à l’augmentation de la filtration
glomérulaire et à l’inhibition de la
réabsorption sodée au niveau du tube
contourné proximal. Ces propriétés
du GLP-1 permettent de prévenir la
survenue d’une hypertension artérielle lorsque des animaux prédisposés sont soumis à un régime riche
en sel (10). De façon identique, l’administration intraveineuse de GLP-1
se traduit par une augmentation de
l’excrétion urinaire de sodium et de
la filtration glomérulaire chez les
sujets obèses (11).
Cependant, en dépit de leurs effets
tachycardisant et hypertenseur chez
les rongeurs, aucune influence des
agonistes du GLP-1R sur la fréquence
cardiaque et la pression artérielle n’a
été observée à court ou long terme
dans les différentes études cliniques,
aussi bien chez le sujet sain que chez
le sujet diabétique (12).
Rôle physiologique
du GLP-1 sur les fonctions
cardiovasculaires
Les principales données découlent
de l’observation de souris transgéniques présentant une déficience totale
en GLP-1R (GLP-1R –/–). À l’âge
de 2 mois, ces animaux présentent
Épaisseur/poids corporel (mm/g)
Dossier
thématique
Souris sauvages
Souris GLP-1R–/–
0,04
0,03
une fréquence cardiaque de repos
significativement abaissée comparativement aux souris sauvages,
ainsi qu’une élévation de la pression
mesurée dans le ventricule gauche
en fin de diastole. À 5 mois, en dépit
de paramètres hémo dynamiques
non modifiés, les souris GLP-1R–/–
présentent des anomalies myocardiques morphologiques et fonctionnelles, avec, en particulier, une
augmentation de l’épaisseur du
septum et de la paroi myocardique
postéro-latérale (figure 1), ainsi que
des anomalies de réponse contractile face à des stress externes (13).
La signalisation du GLP-1R semble
donc cruciale pour le développement
et le maintien de structures et fonctions cardiaques normales.
Effets protecteurs
des agonistes du GLP-1R
dans les modèles
expérimentaux
Toutes les données expérimentales
disponibles à ce jour convergent
pour affirmer que les agonistes du
GLP-1R exercent des effets bénéfiques dans les modèles animaux
d’insuffisance cardiaque, d’une part,
et de stress ischémique myocardique
(ischémie-reperfusion) d’autre part.
Souris
sauvages
Souris
GLP-1R–/–
5 mm
*
*
0,02
2 mois
0,01
0,00
Septum
Paroi
postérolatérale
5 mois
* p < 0,05 versus souris sauvages
Figure 1. Hypertrophie de la paroi myocardiaque chez la souris déficiente en GLP-1R (d’après
Gros R et al. [13]).
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 1, janvier-février 2008
Modèles d’ischémiereperfusion myocardique
Les modèles animaux d’ischémiereperfusion ont permis de révéler
l’effet protecteur du GLP-1 sur le
myocarde soumis à un stress ischémique. Ainsi, dans un modèle porcin,
l’administration de GLP-1 prévient
l’accumulation de lactates dans le
myocarde soumis à une ischémie,
sans pour autant améliorer la fonction
cardiaque (16). La plupart des travaux
ont cependant été réalisés chez le
rat, l’effet bénéfique du GLP-1 étant
démontré in vivo comme in vitro dans
le modèle de cœur isolé. En effet, la
perfusion de GLP-1 avant induction de
l’ischémie myocardique se traduit par
une réduction de la taille de l’infarctus
(figure 3), qui s’accompagne d’une
meilleure fonction ventriculaire gauche
et de l’augmentation de la captation de
glucose par le myocarde (17, 18). Dans
ces études, l’effet protecteur du GLP-1
implique l’AMPc et les kinases antiapoptotiques p44/42 MAPK, PI3K et
p70s6K (17, 19).
À ce jour, quatre études pilotes ont
rapporté un effet cardiovasculaire
favorable de l’administration de
GLP-1 dans des situations cliniques
variées, allant de la phase aiguë de
l’infarctus du myocarde à l’insuffisance cardiaque chronique.
Le premier de ces travaux a inclus
21 sujets, dont 9 patients diabétiques de type 2, présentant une alté-
Évolution de la fraction d'éjection
ventriculaire gauche
50
40
30
20
10
0
GLP-1
p < 0,005
Base
IC
24 h
Contrôle
48 h
Perfusion continue de GLP-1
(1,5 pmol/kg/mn)
ou de solution contrôle
ration de la fonction ventriculaire
gauche (fraction d’éjection inférieure
à 40 %) dans les suites immédiates
d’un infarctus du myocarde ayant
motivé la réalisation immédiate
d’une angioplastie coronaire. L’administration intraveineuse continue
de GLP-1 pendant 72 h (1,5 pmol/
kg/mn) chez 10 sujets s’est traduite
par une amélioration significative de
la fraction d’éjection ventriculaire
gauche (celle-ci passant de 29 ± 2 %
à 39 ± 2 %) et de l’ensemble de la
cinétique myocardique, comparativement aux sujets témoins (20). Ce trai-
Capture du glucose
par le myocarde au cours
d'un champ hyperinsulinémique
Capture du glucose (μmol/mn)
L’effet de l’administration d’agonistes du GLP-1R a été principalement étudié dans le modèle de
cardiomyopathie dilatée rapidement
induite chez le chien, caractérisée par
une résistance myocardique à l’action de l’insuline. Chez ces animaux,
l’infusion de GLP-1 recombinant
pendant 48 heures a permis d’augmenter significativement la fonction
ventriculaire gauche, tout en réduisant la pression ventriculaire en fin
de diastole, la fréquence cardiaque
et les résistances vasculaires périphériques (14). Ces effets favorables
s’accompagnaient d’une amélioration de la sensibilité myocardique à
l’insuline ainsi que d’une augmentation de la capture du glucose par le
myocarde (figure 2). Dans ce même
modèle, le GLP-1 (9-36), métabolite
actif du GLP-1 natif, reproduit des
effets bénéfiques similaires sur la
fonction cardiaque et les paramètres
hémodynamiques (15).
Bénéfices
cardiovasculaires du GLP-1
en clinique : études pilotes
FEVG (%)
Modèles d’insuffisance
cardiaque
thématique
Dossier
Statut basal
Hyperinsulinémie
p < 0,01
20
p < 0,05
15
10
5
0
Base
IC
IC + GLP-1
IC : insuffisance cardiaque
Figure 2. L’administration de GLP-1 améliore la fonction cardiaque dans un modèle de cardiomyopathie dilatée responsable d’une insuffisance cardiaque chez le chien (d’après Nikolaidis LA et al. [14]).
Zone à risque
(siège de l'ischémie initiale)
Taille de l'infarctus
(zone infarcie/zone à risque)
Zone normale
(non ischémiée) (%) 60
50
Contrôles
40
GLP-1
30
20
10
0
Zone infarcie
p < 0,001
Groupe
contrôle
Groupe
GLP-1
Figure 3. Effets bénéfiques du GLP-1 dans un modèle d’ischémie-reperfusion chez le rat.
Administration intraveineuse continue de GLP-1 (4,8 pmol/kg/mn) couplée à l’injection
sous-cutanée initiale d’un inhibiteur de DPP-IV (valine pyrrolidine), précédant une ischémie
de 30 minutes dans le territoire coronaire gauche suivie de 120 minutes de reperfusion (d’après
Bose AK et al. [17]).
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 1, janvier-février 2008
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Dossier
thématique
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tement semblait également associé à
une diminution de la mortalité intrahospitalière et de la durée d’hospitalisation. De plus, l’administration de
GLP-1 pourrait faciliter le maintien
d’un équilibre glycémique optimal et
la gestion du traitement à visée hémodynamique lors de la réalisation d’un
pontage coronarien chez des sujets
présentant une fonction ventriculaire
gauche conservée. Dans une étude
randomisée récente, 10 patients, dont
2 diabétiques de type 2, se sont vu
administrer du GLP-1 par voie intraveineuse (1,5 pmol/kg/mn) durant
les 12 heures précédant la réalisation
du geste chirurgical, puis pendant
48 heures en phase postopératoire.
Par comparaison à une solution
saline, ce traitement n’a pas apporté
de bénéfice hémodynamique, mais a
permis de réduire significativement
le recours aux traitements inotropes
et vasoactifs. De plus, la fréquence
des troubles du rythme cardiaque
s’est avérée moindre chez les patients
traités par GLP-1, bien que le faible
nombre de sujets et d’événements
interdise toute conclusion définitive
(21).
Deux études enfin se sont adressées
à des situations physiopathologiques
plus stables. Ainsi, T. Nyström et al.
ont observé une amélioration significative de la fonction endothéliale,
appréciée par l’étude de la vasodilatation flux-dépendante de l’artère
brachiale, chez 12 sujets diabétiques
de type 2 présentant une coronaropathie stable, lors de l’infusion continue
de GLP-1 (2 pmol/kg/mn) au cours
d’un clamp isoglycémique (6).
Durant cette épreuve, la sensibilité à
l’insuline n’était pas modifiée. Dans
le même temps, l’effet bénéfique du
GLP-1 sur la fonction endothéliale
n’a pas été retrouvé chez 10 sujets
coronariens non diabétiques (6).
L’administration chronique de GLP1 semble également exercer un effet
favorable dans un contexte d’insuffisance cardiaque stable. Telle est la
conclusion d’une étude regroupant
21 sujets présentant une insuffisance
cardiaque de stade 3 ou 4 selon la
classification de la New York Heart
Association (22). Les 12 premiers
patients inclus (parmi lesquels 8
diabétiques de type 2) ont reçu un
traitement par GLP-1 par voie souscutanée continue pour une durée
totale de 5 semaines (1,25 pmol/
kg/mn pendant 1 semaine, puis
2,5 pmol/kg/mn pendant 4 semaines),
et l’évolution de leur statut cardiaque
a été comparée à celle des 9 patients
consécutifs suivants (5 diabétiques)
qui bénéficiaient par ailleurs d’un
traitement optimal identique. Au
terme du traitement par GLP-1, une
amélioration significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche
(celle-ci passant de 21 ± 3 % à 27
± 3 %), de la VO2max, des capacités
fonctionnelles et de la qualité de vie
a été observée, aussi bien chez les
sujets diabétiques que chez les sujets
non diabétiques (22).
Dans l’ensemble de ces études, la
tolérance du traitement par GLP-1
s’est montrée satisfaisante, avec des
effets indésirables modérés, dominés
par des troubles digestifs à type de
nausées et de rares hypoglycémies,
en particulier en cas d’association
à des molécules elles-mêmes hypoglycémiantes.
Conclusion
Il existe donc des arguments convergents amenant à penser que le GLP-1
joue un rôle physiologique non
négligeable sur les fonctions cardiovasculaires. De plus, les données
cumulées à ce jour dans les modèles
expérimentaux et les premières
études pilotes laissent entrevoir des
perspectives thérapeutiques enthousiasmantes, dans certains contextes
physiopathologiques tels que l’insuffisance cardiaque et la cardiopathie ischémique. Ces résultats
prometteurs ne doivent pas occulter
les nombreuses questions subsistant
quant aux mécanismes médiant les
actions cardiaques et vasculaires du
GLP-1. En particulier, il est impos-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 1, janvier-février 2008
sible à l’heure actuelle d’affirmer
que l’impact de cette gluco-incrétine
sur les paramètres cardiovasculaires
soit lié à une interaction directe avec
son récepteur au niveau cardiaque ou
vasculaire, ou de manière indirecte,
par l’amélioration du profil métabolique. Enfin, il est évident que
l’existence d’effets bénéfiques de
l’administration de GLP-1 sur le plan
cardiovasculaire doit être confirmée
dans des études contrôlées de plus
■
grande envergure.
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15. Nikolaidis LA, Elahi D, Shen YT, Shannon RP.
Active metabolite of GLP-1 mediates myocardial glucose uptake and improves left ventricular
performance in conscious dogs with dilated car-
vous proposent :
“L’annonce d’une maladie est toujours un
traumatisme. Avant, il y avait l’ignorance
ou l’inquiétude, puis les mots tombent et le
temps s’arrête, c’est la sidération.”
“Il n’existe pas de “bonnes” façons d’annoncer une mauvaise nouvelle, mais certaines
sont moins dévastatrices que d’autres.”
La mauvaise nouvelle... Les effets délétères de l’annonce, immédiats ou retardés, ne
peuvent être quantifiés, codifiés, systématisés, tant celui qui la reçoit et celui qui la
délivre sont uniques. Les diverses techni-
À découper et à nous retourner
ques de communication se trouvent bien
souvent insuffisantes face à la maladie.
L’auteur de “L’annonce de la maladie”
récuse à juste titre la rédaction de recettes
ou fiches “annonce”. Le Dr Isabelle MoleyMassol propose cependant un certain nombre de mots, formules, comportements, afin
de permettre au malade une perception
plus sereine de cette nouvelle vie bouleversée qui l’attend.
Une première partie permet d’appréhender
les principes fondamentaux de l’annonce
d’une mauvaise nouvelle.
244 pages
Cet ouvrage a sa fonction auprès des soignants au même titre qu’un guide thérapeutique ou un précis de sémiologie clinique. Il a, de plus, le rare privilège de
permettre à ceux qui vont devoir assombrir
La seconde partie de l’ouvrage envisage la l’avenir du malade de le faire avec les mots
spécificité de l’annonce au sein des spé- les plus proches de la compassion.
cialités médicales. Cancers, sida, psychoses
Le Dr Isabelle Moley-Massol pratique
y sont particulièrement développés, mais
aussi les maladies chroniques telles que la psychologie médicale et la psycho-oncologie.
Elle a une activité libérale et hospitalière.
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Les éditions
nuated by intact glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
in the in vitro rat heart and may involve the p70s6K
pathway. Cardiovasc Drugs Ther 2007;21:253.
20. Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG et al.
Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with
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thématique
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