Dossier thématique Que peut-on dire des effets cardiovasculaires du GLP-1 ?

25 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 1, janvier-février 2008
Dossier
thématique
L
es travaux expérimentaux
rapportés au cours des toutes
dernières années ont permis
de prendre conscience du fait que
l’action des gluco-incrétines, et
particulièrement du glucagon-like
peptide-1 (GLP-1), ne se limite pas
à leurs simples effets pancréatiques.
Les données du groupe de R. Bur-
celin, résumées dans ce dossier, en
sont la parfaite illustration. Ainsi, les
fonctions physiologiques du GLP-1
semblent largement déborder le
cadre du métabolisme glucidique,
ce qui pourrait logiquement élargir
le potentiel thérapeutique bénéfique
des incrétino-mimétiques et des inhi-
biteurs de l’enzyme DPP-4.
Comme nous le développerons ci-
après, plusieurs arguments expé-
rimentaux plaident en faveur du
rôle modulateur du GLP-1 sur
les fonctions cardiovasculaires
chez l’animal, rôle que tendent à
confirmer chez l’homme les résul-
tats très récents de plusieurs études
pilotes (1). Bien que préliminaires,
ces données revêtent une importance
capitale dans la mesure où la prise en
compte des conséquences cardiaques
et vasculaires des traitements hypo-
glycémiants est à l’heure actuelle
une préoccupation prioritaire.
Expression
du récepteur au GLP-1
dans les structures
cardiovasculaires
Le récepteur au GLP-1 (GLP-1R) est
exprimé au niveau cardiaque, aussi bien
chez le rongeur que chez l’homme, bien
que l’identification précise des types
cellulaires exprimant ce récepteur n’ait
pu être établie à ce jour (2, 3). Notons
cependant que l’incubation in vitro de
cardiomyocytes de rat en présence de
GLP-1 se traduit par l’augmentation
de la concentration intracellulaire en
AMPc, ce qui témoigne de l’activation
directe du récepteur (4). Chez l’humain,
l’expression de l’ARNm du GLP-1R
a pu être mise en évidence dans le tissu
myocardique par technique de RNAse
protection assay. Le clonage et le
séquençage des ADNc obtenus à partir
de ces tissus cardiaques ont également
permis de montrer une homologie de
séquence avec le récepteur initialement
cloné dans les cellules pancréatiques
(5). Plus récemment, l’expression du
GLP-1R a pu être établie sur le plan
protéique (par Western-Blot) dans
une lignée de cellules endothéliales
coronaires d’origine humaine (6). De
façon notable, l’expression du GLP-1R
a également été identifiée dans les
structures nerveuses, au niveau du
noyau du tractus solitaire et de l’area
postrema, régions du système nerveux
central qui jouent un rôle régulateur sur
les fonctions cardiovasculaires (3).
Que peut-on dire des effets cardiovasculaires du GLP-1 ?
What about the cardiovascular effects of GLP-1?
Pierre Gourdy*
* Service de diabétologie, maladies métabo-
liques et nutrition, pôle cardiovasculaire et méta-
bolique, CHU Rangueil, Toulouse et Inserm U858,
Institut de médecine moléculaire de Rangueil,
Toulouse.
Le récepteur au GLP-1 (GLP-1R) est exprimé au niveau cardiaque, aussi
bien chez le rongeur que chez l’homme.
D’après les observations réalisées chez la souris déficiente en GLP-1R,
la signalisation de ce récepteur semble cruciale pour le développement et
le maintien de structures et fonctions cardiaques normales.
Le GLP-1 exerce un effet tachycardisant et hypertenseur chez les
rongeurs, mais aucune influence sur la fréquence cardiaque et la pression
artérielle n’a été observée chez l’homme à court ou long terme.
Le GLP-1 exerce des effets bénéfiques dans les modèles animaux
d’insuffisance cardiaque et de stress ischémique myocardique (ischémie-
reperfusion).
Des études pilotes récentes ont rapporté un effet cardiovasculaire favo-
rable de l’administration de GLP-1 dans des situations cliniques variées,
allant de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde à l’insuffisance
cardiaque chronique.
Mots-clés : GLP-1 – Système cardiovasculaire – Myocarde – Insuffi-
sance cardiaque – Coronaropathie.
Keywords: GLP-1 – Cardiovascular system – Myocardium – Heart
failure – Coronary heart disease.
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points FORTS

26 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 1, janvier-février 2008
thématique
Dossier
Souris
sauvages
Souris sauvages
Septum
**
Épaisseur/poids corporel (mm/g)
Paroi
postérolatérale
5 mm
2 mois
5 mois
Souris GLP-1R–/– Souris
GLP-1R–/–
* p < 0,05 versus souris sauvages
0,00
0,01
0,02
0,03
0,04
Figure 1. Hypertrophie de la paroi myocardiaque chez la souris déficiente en GLP-1R (d’après
Gros R et al. [13]).
GLP-1 et régulation
hémodynamique
Chez le rongeur, plusieurs travaux
ont montré que l’administration intra-
veineuse d’un agoniste du GLP-1R
entraîne une augmentation signifi-
cative de la pression artérielle systo-
lique, diastolique et moyenne, ainsi
que l’accélération de la fréquence
cardiaque. Les effets stimulants de
ces agonistes sur le système cardio-
vasculaire surviennent indépendam-
ment des catécholamines chez le rat,
et sont inhibés par l’administration
centrale ou périphérique d’un anta-
goniste du GLP-1R, l’exendine 9-39.
Ces données suggèrent que les
agonistes du récepteur exercent leur
action par des effets à la fois centraux
et périphériques (7). Des études télé-
métriques réalisées chez des rats
éveillés ont confirmé l’augmentation
de la fréquence cardiaque et de la
pression artérielle liée à l’administra-
tion d’agonistes du GLP-1R (8). Ces
effets étaient couplés à l’activation des
structures neurologiques suivantes :
les centres du contrôle végétatif
dans le système nerveux central ;
les neurones GLP-1-sensibles situés
dans l’hypothalamus et la moelle
épinière, connectés aux neurones
sympathiques préganglionnaires ;
les neurones de la medulla sur-
rénalienne.
L’ensemble de ces résultats suggère
que les effets du GLP-1 au niveau du
système nerveux central aboutissent à
l’activation du système nerveux sympa-
thique dans le but de moduler les fonc-
tions cardiovasculaires. De plus, des
expériences menées également chez
le rongeur mettent en évidence un rôle
du GLP-1R situé dans l’area postrema.
Cette zone cérébrale pourrait assurer un
véritable lien entre les effets centraux
du GLP-1 et ses effets périphériques
sur le plan cardiovasculaire (9).
Il est également intéressant de noter
que le GLP-1R est exprimé au niveau
rénal et pourrait être impliqué dans
la régulation de l’excrétion sodée.
Chez le rat, la perfusion continue
✓
✓
✓
de GLP-1 est responsable d’effets
natriurétique et diurétique, associés
à l’augmentation de la filtration
glomérulaire et à l’inhibition de la
réabsorption sodée au niveau du tube
contourné proximal. Ces propriétés
du GLP-1 permettent de prévenir la
survenue d’une hypertension arté-
rielle lorsque des animaux prédis-
posés sont soumis à un régime riche
en sel (10). De façon identique, l’ad-
ministration intraveineuse de GLP-1
se traduit par une augmentation de
l’excrétion urinaire de sodium et de
la filtration glomérulaire chez les
sujets obèses (11).
Cependant, en dépit de leurs effets
tachycardisant et hypertenseur chez
les rongeurs, aucune influence des
agonistes du GLP-1R sur la fréquence
cardiaque et la pression artérielle n’a
été observée à court ou long terme
dans les différentes études cliniques,
aussi bien chez le sujet sain que chez
le sujet diabétique (12).
Rôle physiologique
du GLP-1 sur les fonctions
cardiovasculaires
Les principales données découlent
de l’observation de souris transgéni-
ques présentant une déficience totale
en GLP-1R (GLP-1R–/–). À l’âge
de 2 mois, ces animaux présentent
une fréquence cardiaque de repos
significativement abaissée compa-
rativement aux souris sauvages,
ainsi qu’une élévation de la pression
mesurée dans le ventricule gauche
en fin de diastole. À 5 mois, en dépit
de paramètres hémo dynamiques
non modifiés, les souris GLP-1R–/–
présentent des anomalies myocar-
diques morphologiques et fonc-
tionnelles, avec, en particulier, une
augmentation de l’épaisseur du
septum et de la paroi myocardique
postéro-latérale (figure 1), ainsi que
des anomalies de réponse contrac-
tile face à des stress externes (13).
La signalisation du GLP-1R semble
donc cruciale pour le développement
et le maintien de structures et fonc-
tions cardiaques normales.
Effets protecteurs
des agonistes du GLP-1R
dans les modèles
expérimentaux
Toutes les données expérimentales
disponibles à ce jour convergent
pour affirmer que les agonistes du
GLP-1R exercent des effets béné-
fiques dans les modèles animaux
d’insuffisance cardiaque, d’une part,
et de stress ischémique myocardique
(ischémie-reperfusion) d’autre part.

27 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 1, janvier-février 2008
Dossier
thématique
Base
Évolution de la fraction d'éjection
ventriculaire gauche Capture du glucose par le myocarde au cours
d'un champ hyperinsulinémique
24 h 48 hIC
GLP-1
Contrôle
FEVG (%)
p < 0,005
p < 0,05
p < 0,01
IC : insuffisance cardiaque
0
10
Perfusion continue de GLP-1
(1,5 pmol/kg/mn)
ou de solution contrôle
20
30
40
50
Statut basal
Base IC IC + GLP-1
Capture du glucose (μmol/mn)
Hyperinsulinémie
0
5
10
15
20
Figure 2. L’administration de GLP-1 améliore la fonction cardiaque dans un modèle de cardio-
myopathie dilatée responsable d’une insuffisance cardiaque chez le chien (d’après Nikolai-
dis LA et al. [14]).
Zone à risque
(siège de l'ischémie initiale) Zone normale
(non ischémiée)
Zone infarcie
GLP-1
Contrôles
Groupe
contrôle Groupe GLP-1
Taille de l'infarctus
(zone infarcie/zone à risque)
(%) p < 0,001
0
10
20
30
40
50
60
Figure 3. Effets bénéfiques du GLP-1 dans un modèle d’ischémie-reperfusion chez le rat.
Administration intraveineuse continue de GLP-1 (4,8 pmol/kg/mn) couplée à l’injection
sous-cutanée initiale d’un inhibiteur de DPP-IV (valine pyrrolidine), précédant une ischémie
de 30 minutes dans le territoire coronaire gauche suivie de 120 minutes de reperfusion (d’après
Bose AK et al. [17]).
Modèles d’insuffisance
cardiaque
L’effet de l’administration d’ago-
nistes du GLP-1R a été principa-
lement étudié dans le modèle de
cardiomyopathie dilatée rapidement
induite chez le chien, caractérisée par
une résistance myocardique à l’ac-
tion de l’insuline. Chez ces animaux,
l’infusion de GLP-1 recombinant
pendant 48 heures a permis d’aug-
menter significativement la fonction
ventriculaire gauche, tout en rédui-
sant la pression ventriculaire en fin
de diastole, la fréquence cardiaque
et les résistances vasculaires péri-
phériques (14). Ces effets favorables
s’accompagnaient d’une améliora-
tion de la sensibilité myocardique à
l’insuline ainsi que d’une augmenta-
tion de la capture du glucose par le
myocarde (figure 2). Dans ce même
modèle, le GLP-1 (9-36), métabolite
actif du GLP-1 natif, reproduit des
effets bénéfiques similaires sur la
fonction cardiaque et les paramètres
hémodynamiques (15).
Modèles d’ischémie-
reperfusion myocardique
Les modèles animaux d’ischémie-
reperfusion ont permis de révéler
l’effet protecteur du GLP-1 sur le
myocarde soumis à un stress isché-
mique. Ainsi, dans un modèle porcin,
l’administration de GLP-1 prévient
l’accumulation de lactates dans le
myocarde soumis à une ischémie,
sans pour autant améliorer la fonction
cardiaque (16). La plupart des travaux
ont cependant été réalisés chez le
rat, l’effet bénéfique du GLP-1 étant
démontré in vivo comme in vitro dans
le modèle de cœur isolé. En effet, la
perfusion de GLP-1 avant induction de
l’ischémie myocardique se traduit par
une réduction de la taille de l’infarctus
(figure 3), qui s’accompagne d’une
meilleure fonction ventriculaire gauche
et de l’augmentation de la captation de
glucose par le myocarde (17, 18). Dans
ces études, l’effet protecteur du GLP-1
implique l’AMPc et les kinases anti-
apoptotiques p44/42 MAPK, PI3K et
p70s6K (17, 19).
Bénéfices
cardiovasculaires du GLP-1
en clinique : études pilotes
À ce jour, quatre études pilotes ont
rapporté un effet cardiovasculaire
favorable de l’administration de
GLP-1 dans des situations cliniques
variées, allant de la phase aiguë de
l’infarctus du myocarde à l’insuffi-
sance cardiaque chronique.
Le premier de ces travaux a inclus
21 sujets, dont 9 patients diabéti-
ques de type 2, présentant une alté-
ration de la fonction ventriculaire
gauche (fraction d’éjection inférieure
à 40 %) dans les suites immédiates
d’un infarctus du myocarde ayant
motivé la réalisation immédiate
d’une angioplastie coronaire. L’ad-
ministration intraveineuse continue
de GLP-1 pendant 72 h (1,5 pmol/
kg/mn) chez 10 sujets s’est traduite
par une amélioration significative de
la fraction d’éjection ventriculaire
gauche (celle-ci passant de 29 ± 2 %
à 39 ± 2 %) et de l’ensemble de la
cinétique myocardique, comparative-
ment aux sujets témoins (20). Ce trai-

28 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 1, janvier-février 2008
thématique
Dossier
tement semblait également associé à
une diminution de la mortalité intra-
hospitalière et de la durée d’hospita-
lisation. De plus, l’administration de
GLP-1 pourrait faciliter le maintien
d’un équilibre glycémique optimal et
la gestion du traitement à visée hémo-
dynamique lors de la réalisation d’un
pontage coronarien chez des sujets
présentant une fonction ventriculaire
gauche conservée. Dans une étude
randomisée récente, 10 patients, dont
2 diabétiques de type 2, se sont vu
administrer du GLP-1 par voie intra-
veineuse (1,5 pmol/kg/mn) durant
les 12 heures précédant la réalisation
du geste chirurgical, puis pendant
48 heures en phase postopératoire.
Par comparaison à une solution
saline, ce traitement n’a pas apporté
de bénéfice hémodynamique, mais a
permis de réduire significativement
le recours aux traitements inotropes
et vasoactifs. De plus, la fréquence
des troubles du rythme cardiaque
s’est avérée moindre chez les patients
traités par GLP-1, bien que le faible
nombre de sujets et d’événements
interdise toute conclusion définitive
(21).
Deux études enfin se sont adressées
à des situations physiopathologiques
plus stables. Ainsi, T. Nyström et al.
ont observé une amélioration signi-
ficative de la fonction endothéliale,
appréciée par l’étude de la vasodi-
latation flux-dépendante de l’artère
brachiale, chez 12 sujets diabétiques
de type 2 présentant une coronaropa-
thie stable, lors de l’infusion continue
de GLP-1 (2 pmol/kg/mn) au cours
d’un clamp isoglycémique (6).
Durant cette épreuve, la sensibilité à
l’insuline n’était pas modifiée. Dans
le même temps, l’effet bénéfique du
GLP-1 sur la fonction endothéliale
n’a pas été retrouvé chez 10 sujets
coronariens non diabétiques (6).
L’administration chronique de GLP-
1 semble également exercer un effet
favorable dans un contexte d’insuf-
fisance cardiaque stable. Telle est la
conclusion d’une étude regroupant
21 sujets présentant une insuffisance
cardiaque de stade 3 ou 4 selon la
classification de la New York Heart
Association (22). Les 12 premiers
patients inclus (parmi lesquels 8
diabétiques de type 2) ont reçu un
traitement par GLP-1 par voie sous-
cutanée continue pour une durée
totale de 5 semaines (1,25 pmol/
kg/mn pendant 1 semaine, puis
2,5 pmol/kg/mn pendant 4 semaines),
et l’évolution de leur statut cardiaque
a été comparée à celle des 9 patients
consécutifs suivants (5 diabétiques)
qui bénéficiaient par ailleurs d’un
traitement optimal identique. Au
terme du traitement par GLP-1, une
amélioration significative de la frac-
tion d’éjection ventriculaire gauche
(celle-ci passant de 21 ± 3 % à 27
± 3 %), de la VO2max, des capacités
fonctionnelles et de la qualité de vie
a été observée, aussi bien chez les
sujets diabétiques que chez les sujets
non diabétiques (22).
Dans l’ensemble de ces études, la
tolérance du traitement par GLP-1
s’est montrée satisfaisante, avec des
effets indésirables modérés, dominés
par des troubles digestifs à type de
nausées et de rares hypoglycémies,
en particulier en cas d’association
à des molécules elles-mêmes hypo-
glycémiantes.
Conclusion
Il existe donc des arguments conver-
gents amenant à penser que le GLP-1
joue un rôle physiologique non
négligeable sur les fonctions cardio-
vasculaires. De plus, les données
cumulées à ce jour dans les modèles
expérimentaux et les premières
études pilotes laissent entrevoir des
perspectives thérapeutiques enthou-
siasmantes, dans certains contextes
physiopathologiques tels que l’in-
suffisance cardiaque et la cardio-
pathie ischémique. Ces résultats
prometteurs ne doivent pas occulter
les nombreuses questions subsistant
quant aux mécanismes médiant les
actions cardiaques et vasculaires du
GLP-1. En particulier, il est impos-
sible à l’heure actuelle d’affirmer
que l’impact de cette gluco-incrétine
sur les paramètres cardiovasculaires
soit lié à une interaction directe avec
son récepteur au niveau cardiaque ou
vasculaire, ou de manière indirecte,
par l’amélioration du profil méta-
bolique. Enfin, il est évident que
l’existence d’effets bénéfiques de
l’administration de GLP-1 sur le plan
cardiovasculaire doit être confirmée
dans des études contrôlées de plus
grande envergure. ■
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subjects and in insulin-resistant obese men. J Clin
Endocrinol Metab 2004;89:3055.

Dossier
thématique
BON DE COMMANDE
“L’annonce d’une maladie est toujours un
traumatisme. Avant, il y avait l’ignorance
ou l’inquiétude, puis les mots tombent et le
temps s’arrête, c’est la sidération.”
“Il n’existe pas de “bonnes” façons d’annon-
cer une mauvaise nouvelle, mais certaines
sont moins dévastatrices que d’autres.”
La mauvaise nouvelle... Les effets délétè-
res de l’annonce, immédiats ou retardés, ne
peuvent être quantifiés, codifiés, systéma-
tisés, tant celui qui la reçoit et celui qui la
délivre sont uniques. Les diverses techni-
ques de communication se trouvent bien
souvent insuffisantes face à la maladie.
L’auteur de “L’annonce de la maladie”
récuse à juste titre la rédaction de recettes
ou fiches “annonce”. Le Dr Isabelle Moley-
Massol propose cependant un certain nom-
bre de mots, formules, comportements, afin
de permettre au malade une perception
plus sereine de cette nouvelle vie boule-
versée qui l’attend.
Une première partie permet d’appréhender
les principes fondamentaux de l’annonce
d’une mauvaise nouvelle.
La seconde partie de l’ouvrage envisage la
spécificité de l’annonce au sein des spé-
cialités médicales. Cancers, sida, psychoses
y sont particulièrement développés, mais
aussi les maladies chroniques telles que
l’hypertension ou le diabète.
Cet ouvrage a sa fonction auprès des soi-
gnants au même titre qu’un guide théra-
peutique ou un précis de sémiologie cli-
nique. Il a, de plus, le rare privilège de
permettre à ceux qui vont devoir assombrir
l’avenir du malade de le faire avec les mots
les plus proches de la compassion.
Le Dr Isabelle Moley-Massol pratique
la psychologie médicale et la psycho-oncologie.
Elle a une activité libérale et hospitalière.
Vol. XII-MHDN 1
Les éditions vous proposent :
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Frais de port 3,80 E
soit un total de E
12. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system:
glucagon-like peptide-1 receptor agonists and
dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes.
Lancet 2006;368:1696.
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