La mélatonine est une hormone sécrétée par la glande pinéale....

Médecine
& enfance
Traitement par la mélatonine des troubles
du sommeil de l’enfant
H. De Leersnyder, pédiatre, Paris
La mélatonine est une hormone sécrétée par la glande pinéale. Cette petite glande est connue depuis le IIe siècle après J.C. (René Descartes en
faisait le siège de l’âme), mais ce n’est qu’en 1958 que la mélatonine a
été identifiée par Julius Axelrod, biochimiste américain, prix Nobel de
médecine.
La mélatonine, sécrétée pendant la nuit, donne à l’organisme des informations sur les rythmes circadiens et participe à leur régulation. Elle
prépare le sommeil. L’apport de mélatonine exogène, utilisé depuis très
longtemps aux Etats-Unis, où la mélatonine est en vente libre, a fait son
apparition plus récemment dans les pays européens pour le traitement
des troubles du sommeil. Cet article permet de faire le point sur le bon
usage de la mélatonine chez l’enfant et l’adolescent.
« Il y a une petite glande dans le cerveau
en laquelle l’âme exerce ses fonctions
plus particulièrement que dans les autres
parties. » René Descartes,
Les passions de l’âme, 1649
PHYSIOLOGIE ET
PHARMACOLOGIE
La glande pinéale synthétise la mélatonine à partir de la vingt-sixième semaine de gestation. Pendant les trois premiers mois de vie, la glande sécrète activement de la mélatonine, mais ne répond pas aux changements de lumière.
La sécrétion rythmique de la mélatonine apparaît vers l’âge de trois mois.
Pendant l’enfance, les taux de mélatonine plasmatique augmentent et atteignent un pic entre trois et cinq ans ; ils
se maintiennent jusqu’à la puberté, puis
diminuent légèrement. La sécrétion reste stable jusqu’à trente ans, puis décroît
progressivement.
La mélatonine plasmatique ne peut pas
être dosée en pratique courante ; en recherche, on peut doser le dérivé urinaire (6-hydroxymélatonine) ou la mélatonine salivaire.
La mélatonine est synthétisée dans la
glande pinéale à partir d’un précurseur
dérivé de la sérotonine. La synthèse de
la mélatonine est stimulée par l’obscurité et inhibée par la lumière. Chez l’enfant, la sécrétion de la mélatonine débute entre 20 h et 22 h ; le pic de sécrétion se situe vers 1 h et la sécrétion se
termine entre 7 h et 8 h. Les taux de mélatonine sont constants chez un même
sujet mais très variables d’un sujet à
l’autre.
La mélatonine agit comme un régulateur
circadien plutôt que directement pour
induire le sommeil, ce qui est une notion
importante pour clarifier les indications
du traitement : elle aide les patients
ayant une dysrégulation des phases de
sommeil (retard de phase) ou ceux qui
spontanément gèrent difficilement les
informations circadiennes (retard mental, autisme), mais un apport exogène
n’a pas d’intérêt pour les enfants qui ont
des troubles du sommeil secondaires à
des difficultés comportementales (refus
de se coucher, réveils anxieux, exagération des phases de latence entre deux
cycles de sommeil…). En effet, si la sécrétion de mélatonine est normale, les
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récepteurs de mélatonine sont autorégulés par la sécrétion endogène selon un
mécanisme de feed-back, et en donner
en plus ne servira à rien.
ANOMALIES DU CYCLE
DE SÉCRÉTION
DE LA MÉLATONINE
Les anomalies du cycle de sécrétion de
la mélatonine sont rares.
CHEZ LES AVEUGLES
Certains aveugles ont une sécrétion de
mélatonine indépendante de la lumière,
en libre cours. La survenue de troubles
du sommeil chez ces sujets est une bonne indication d’un essai de traitement
par la mélatonine pour aider la régulation circadienne, à condition que les
donneurs de temps (voir figure) soient
aussi mis en place.
DÉCALAGE HORAIRE (JET-LAG)
Les changements de rythme veille-sommeil entraînent une impression de fatigue, des troubles du sommeil, des difficultés de concentration et parfois des
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troubles digestifs. Les symptômes régressent spontanément en quelques
jours. La sécrétion de mélatonine est
transitoirement décalée, puis s’adapte
aux nouveaux rythmes jour-nuit.
L’horloge biologique
Glande
pinéale
Mélatonine
Il s’agit d’une maladie génétique (délétion du chromosome 17p11.2) qui se
traduit chez l’enfant par une dysmorphie discrète, un retard mental, des
troubles du comportement et des
troubles du sommeil sévères. Une inversion du rythme circadien de la mélatonine a été décrite chez ces patients.
LES CAUSES TUMORALES
OU LÉSIONNELLES
Les tumeurs et les lésions de l’hypothalamus et du chiasma optique qui détruisent le SNC entraînent une dysrégulation des rythmes circadiens. L’apport de
mélatonine exogène corrige rapidement
ces dysfonctionnements des rythmes
veille-sommeil.
24
LE SYNDROME DE SMITH-MAGENIS
5,3 h
à2
eures
Noyaux
suprachiasmatiques
Hypothalamus
ventro-médian
Cycle veille-sommeil
Sommeil lent
STH
Température
ACTH-cortisol
Sommeil paradoxal
h
24
SCOLIOSE ET MÉLATONINE
Plusieurs études évoquent le rôle de la
mélatonine dans les scolioses idiopathiques sévères en se fondant sur une
possible anomalie de la réponse des ostéoblastes à la mélatonine.
,6
eures
Alternance jour-nuit
+++++
Heure du lever
+++++
Horaires des repas
Ecole, rythmes sociaux
+++++
TRAITEMENTS
PAR LA MÉLATONINE
En pratique, en dehors de quelques cas
rares de pathologies avec dysfonctionnement du rythme circadien, les traitements par la mélatonine relèvent de
deux grandes indications : le retard de
phase sévère de l’adolescent et la prise
en charge des troubles du sommeil de
l’enfant porteur d’un handicap.
RETARD DE PHASE SÉVÈRE
DE L’ADOLESCENT
A l’adolescence (entre treize et vingt
ans), l’organisation physiologique du
sommeil évolue, influençant tant la
quantité que la qualité de celui-ci. Progressivement, le sommeil de l’adolescent devient comparable à celui de
Donneurs de temps
l’adulte : le temps de sommeil total diminue et est en moyenne de huit
heures. La plupart des adolescents retardent l’heure du coucher jusqu’à
22 h 30 et 23 h. Dans le même temps, de
profonds bouleversements psychologiques conduisent l’adolescent à s’éloigner des schémas parentaux qui organisaient sa vie jusque-là. Il s’ensuit
quelques années pendant lesquelles le
jeune aura tendance à maltraiter son
sommeil. De plus, la stimulation lumineuse exercée par les écrans (télévision,
ordinateurs, consoles…) pourrait inhiber la sécrétion de la mélatonine.
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La régulation du rythme veille-sommeil
est sous la dépendance de l’horloge biologique, elle-même sur un rythme de
24,7 h en moyenne tandis que les journées ne durent que 24 h. L’horloge circadienne est donc synchronisée quotidiennement grâce à de puissants donneurs de temps : alternance lumièreobscurité, rythmes sociaux, heure du lever, horaires des repas (voir figure). Tout
décalage entre les besoins biologiques,
commandés par l’horloge circadienne,
et le mode de vie conduira à une sensation de mal-être, « de ne pas être en
phase ». Plusieurs études ont montré
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que la sécrétion de mélatonine par la
glande pinéale est retardée et prolongée chez l’adolescent.
Le syndrome de retard de phase de
l’adolescent est un syndrome très caractéristique de cet âge, qui touche 7 % des
adolescents. Il se traduit par un retard
progressif de l’heure du coucher, après
1 h ou 2 h du matin, une diminution des
heures de sommeil et des difficultés
pour se lever le matin qui peuvent
conduire à un absentéisme scolaire.
Cas clinique : Charlotte
Charlotte est une adolescente de quinze ans et demi. Depuis deux mois, elle
a installé progressivement un retard de
phase : elle ne s’endort plus avant 2 h
du matin, elle a de plus en plus de mal
à se lever et elle finit par être si fatiguée qu’elle manque la classe régulièrement. Charlotte est habituellement
une très bonne élève ; elle est dans une
classe à horaires aménagés car elle
poursuit conjointement un cursus de
violoniste au conservatoire. L’agenda
de sommeil établi sur trois semaines a
confirmé ces données. Elle voit un psychothérapeute depuis quelques semaines, ce qui lui a permis de faire le
point sur ses motivations et son histoire familiale et personnelle, mais n’a
pas amélioré son sommeil.
On a d’abord proposé à Charlotte une
chronothérapie, qui consiste à demander à l’adolescent de se lever toujours à
la même heure pendant trois mois, quel
que soit le jour de la semaine (weekend compris) et la période de l’année
(scolarité ou vacances). Cette méthode
a pour but de « remettre à l’heure »
l’horloge biologique. Dans un premier
temps, Charlotte a retrouvé des rythmes
de sommeil plus corrects, mais très rapidement l’heure du coucher a été retardée. Charlotte ne s’endormait plus
avant 2 ou 3 h du matin ; parfois elle
avait l’impression de ne pas dormir de
la nuit. Elle était épuisée et son psychothérapeute s’inquiétait car elle allait de
moins en moins au collège et montrait
des symptômes dépressifs préoccupants. Elle ne voyait plus ses amis car
elle était trop fatiguée.
Après échec des méthodes comporte-
mentales (chronothérapie), sous couvert d’une prise en charge en psychothérapie pour déterminer ce qui a amené Charlotte à se désinsérer peu à peu
du tissu social habituel (collège, amis,
sorties), un traitement par la mélatonine a été proposé. Il a permis de régulariser le sommeil de cette adolescente.
soirées, trouvant un réel confort dans
l’amélioration de son sommeil. Les
doses sont ensuite diminuées progressivement.
Le traitement ne doit pas être poursuivi
très longtemps, les effets d’un traitement prolongé n’étant pas encore bien
connus.
COMMENT ADMINISTRER
LA MÉLATONINE ?
TRAITEMENT PAR LA MÉLATONINE
CHEZ L’ENFANT PORTEUR DE
HANDICAP ET DANS L’AUTISME
Les potentialités thérapeutiques de la
mélatonine sont réelles. C’est une substance naturelle, très facile à synthétiser. La mélatonine se présente sous forme d’une préparation magistrale, c’està-dire qu’elle est uniquement délivrée
sur ordonnance. On peut maintenant se
la procurer dans toutes les pharmacies.
Elle est conditionnée sous forme de gélules. C’est le médecin qui décide de la
dose. Pour le pharmacien qui la délivre,
elle est inscrite sur la liste II, qui est une
liste des médicaments délivrés sur prescription médicale qui justifient d’une
surveillance. Il s’agit d’une mélatonine à
libération immédiate.
L’achat sur internet est déconseillé, car
l’origine du produit n’est pas spécifiée,
le dosage n’est jamais certain, le conditionnement n’est pas précisé.
Toutes les études proposent des doses
voisines de 2 à 8 mg. La mélatonine est
donnée 20 à 30 mn avant l’heure souhaitée du coucher, en dehors du repas.
Le traitement doit s’accompagner de
conseils pour une réorganisation du
sommeil, afin d’aider au rétablissement
d’un rythme nycthéméral satisfaisant en
renforçant également les autres donneurs de temps.
Pour le traitement du retard de phase
de l’adolescent, une dose de 4 mg peut
être proposée afin d’obtenir rapidement
un effet thérapeutique. On peut augmenter les doses, sans toutefois dépasser 10 mg, mais il est inutile d’aller audelà si le patient ne répond pas au traitement.
Le traitement peut être proposé pour
trois mois, afin de s’assurer que les
rythmes veille-sommeil sont rétablis et
que l’adolescent a changé durablement
son mode de vie et l’organisation de ses
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Les troubles du sommeil sont très fréquents chez les enfants porteurs d’un
trouble neurodéveloppemental. Ce
cadre générique, mal défini, inclut les
patients porteurs d’une maladie neurogénétique congénitale ou acquise, avec
ou sans un retard mental, ainsi que
ceux atteints de troubles envahissants
du développement, dont les enfants autistes. Les pathologies sont très variées,
mais les enfants ont, face au sommeil,
plusieurs caractéristiques en commun :
ils ont un parcours médical parfois
éprouvant, avec des consultations et
des hospitalisations répétées ; ils ont
des difficultés à repérer et à accepter les
contraintes sociétales qui sont indispensables pour organiser les donneurs de
temps dont nous avons parlé ; ils ont du
mal à s’exprimer, parfois ne parlent pas,
et peuvent être soumis à des angoisses
très archaïques, dont on imagine
qu’elles empêchent l’endormissement et
les réveillent la nuit ; ils sont dépendants des adultes et les relations pèremère-enfant sont souvent fusionnelles,
d’où la difficulté pour s’endormir, le
sommeil étant obligatoirement un moment de solitude.
Lorsqu’ils surviennent chez l’enfant
porteur d’une déficience intellectuelle
ou d’un trouble envahissant du développement, les troubles du sommeil
grèvent péniblement sa vie et la vie familiale, car ces enfants ne peuvent gérer seuls leurs troubles et sont souvent
agités pendant la nuit, susceptibles
d’avoir des conduites inappropriées
(compulsions alimentaires, jeux d’eau,
manipulation des selles…) et parfois de
se mettre en danger, ce qui justifie la
présence d’un adulte à leur côté. Si le
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sommeil est perturbé, le comportement
diurne s’en ressent : somnolence, apprentissages plus difficiles, agitation
paradoxale.
Chez ces enfants, deux types de traitement peuvent être proposés : la mélatonine simple et la mélatonine à libération prolongée (Circadin®).
Le choix du traitement repose sur l’analyse clinique des troubles du sommeil.
Avant toute prescription, il faudra préciser s’il s’agit de troubles de l’endormissement (difficultés de séparation,
anxiété du coucher) ou de réveils nocturnes (exagération des phases de latence entre les cycles de sommeil, angoisses archaïques, cauchemars), la prise en charge étant différente. Dans un
premier temps, on proposera d’aménager les conditions du coucher, qui sont
fonction de chaque pathologie, de
chaque enfant, de chaque famille, ce
qui implique de passer un peu de temps
en consultation.
Mélatonine à libération immédiate
En cas de trouble de l’endormissement,
la mélatonine à libération immédiate
est proposée. La dose est, selon l’âge et
le poids du sujet, de 2 à 4 mg, sachant
qu’il vaut mieux commencer par de
faibles doses et rester en contact avec la
famille pour ajuster si besoin la posologie après une quinzaine de jours, ce qui
permet de maintenir un contrat thérapeutique et d’apporter un soutien psychologique aux familles. La mélatonine
étant une préparation magistrale, vendue sur ordonnance, il faut mentionner
sur celle-ci : « prescription à but thérapeutique, en l’absence de spécialité
équivalente disponible ». En fonction
des caisses de Sécurité sociale et des
mutuelles, le médicament peut alors
être remboursé. Si l’enfant ne peut pas
avaler les gélules, celles-ci peuvent être
ouvertes et le médicament donné dans
une cuillerée de compote ou de yaourt.
Références
[1] CAVALLO A. : « Plasma melatonin rhythm in normal puberty :
interactions of age and pubertal stages », Neuroendocrinology,
1992 ; 55 : 372-9.
[2] BRZEZINSKI A. : « Melatonin in humans », N. Engl. J. Med.,
1997 ; 336 : 186-95.
Mélatonine à libération prolongée
En cas de réveil nocturne sans trouble
de l’endormissement, la mélatonine à libération prolongée (Circadin ® ) peut
être proposée. On peut noter que la
HAS ne reconnaît que le Circadin® comme mélatonine utilisable pour traiter
l’insomnie. Devant l’importance des
troubles du sommeil chez l’enfant handicapé, les très nombreuses publications internationales sur le sujet et l’absence d’effet secondaire de la mélatonine, la HAS, l’Afssaps et le ministère de
la Santé ont autorisé cette prescription
dans certaines maladies génétiques,
dont la liste est encore très restrictive :
syndrome de Smith-Magenis, syndrome
d’Angelman, syndrome de Rett, maladie
de Bourneville. Un décret, paru au Journal officiel, autorise cette prescription et
permet le remboursement et la vente en
pharmacie d’officine. C’est une réelle
avancée dans la reconnaissance de ces
pathologies du sommeil dans le handicap, qui sont un problème de santé publique tant pour les enfants concernés
que pour leurs familles épuisées.
MÉLATONINE ET TROUBLE
DE DÉFICIT DE L’ATTENTION ET
HYPERACTIVITÉ (TDAH)
ne consultation est aussi important que
la prescription elle-même (l’effet placebo
n’est pas négligeable dans ces cas). Prescrire de la mélatonine sans obtenir aussi
un aménagement du coucher ne peut
que conduire à un échec ou à une escalade thérapeutique, car le traitement
risque d’échapper assez rapidement, le
besoin d’un médicament pour dormir
ayant été créé.
EFFETS SECONDAIRES DU
TRAITEMENT PAR LA MÉLATONINE
Une revue de la littérature récente, reprenant douze études d’essais thérapeutiques avec la mélatonine pour des
troubles du sommeil secondaires dans le
cadre de pathologies neurologiques et
regroupant 439 patients, a relevé très
peu d’effets secondaires. Céphalées, fatigue, nausées, prurit ont été rapportés.
Chez certains enfants présentant un
trouble neurodéveloppemental et notamment une anomalie du rythme circadien, le traitement a été poursuivi plusieurs années sans effet délétère.
Lorsque le traitement est poursuivi chez
l’enfant handicapé, la posologie reste
stable au cours des années, même si l’on
ne peut nier une certaine accoutumance.
Une mention spéciale doit être faite pour
le TDAH. Il s’accompagne parfois de
troubles du sommeil. Plusieurs études
ont montré qu’il n’y avait pas d’anomalie
de la sécrétion de la mélatonine chez ces
enfants ; la mise en place d’un traitement
par la mélatonine ne doit pas être une
prescription donnée « sur le pas de la
porte ». Une analyse sémiologique soigneuse des conditions du coucher (activités après le dîner, rituels de coucher,
aménagements de la chambre) et la prise en compte des débordements que ce
syndrome entraîne, avec notamment un
épuisement familial en fin de journée,
sont indispensables. L’impact d’une bon-
La mélatonine est un marqueur de l’activité de l’horloge circadienne ; sécrétée
pendant la nuit, elle rend compte de
l’influence de la lumière sur les rythmes
biologiques fondamentaux. C’est le plus
puissant des donneurs de temps endogènes. Elle a un rôle régulateur, mais
non directement inducteur, sur le sommeil. Son rôle dans certaines pathologies commence à être étudié. Si des espoirs sont nés de son utilisation très répandue aux Etats-Unis, son utilisation
en thérapeutique doit rester prudente et
reposer sur des protocoles rigoureux. 첸
[3] SÁNCHEZ-BARCELÓ E.J., MEDIAVILLA M.D., REITER R.J. :
« Clinical uses of melatonin in pediatrics », Int. J. Pediatr., 2011 ;
892624 (epub).
[4] DE LEERSNYDER H. : « Troubles du sommeil de l’enfant de 3
à 12 ans », Rev Prat., 2011 ; 61 : 506-7.
[5] GUÉNOLÉ F., GODBOUT R., NICOLAS A., FRANCO P.,
CLAUSTRAT B., BALEYTE J.M. : « Melatonin for disordered
sleep in individuals with autism spectrum disorders : systematic
review and discussion », Sleep Med. Rev., 2011 ; 15 : 379-87.
[6] DE LEERSNYDER H., ZISAPEL N., LAUDON M. : « Prolongedrelease melatonin for children with neurodevelopmental disorders », Pediatr. Neurol., 2011 ; 45 : 23-6.
[7] BUSCEMI N., VANDERMEER B., HOOTON N., PANDYA R.,
TJOSVOLD L. et al. : « Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders accompanying sleep restriction : meta-analysis », BMJ, 2006 ; 332 : 385-93.
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CONCLUSION