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Act. Méd. Int. - Psychiatrie (19), n° 4, avril 2002
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Si, depuis 1992, après la dixième clas-
sification internationale des maladies
de l’OMS, un progrès de reconnais-
sance diagnostique a été réalisé, il
n’en demeure pas moins que la prise
en charge thérapeutique – voire la
compréhension physiopathologique de
la maladie – n’a pas eu le même
succès ni les mêmes avancées dans la
compréhension de ces troubles.
En effet, sur les plans neurobiologique
et pharmacologique, force est de
constater que, depuis quelques années,
peu d’avancées ont été réalisées. En
étant un tant soit peu provocateur, on
pourrait ajouter que la découverte des
benzodiazépines a créé une sorte de
psychose – pour ne pas dire de
névrose unitaire – de l’utilisateur des
anxiolytiques et du mode de raisonne-
ment à l’encontre de cette classe de
psychotropes, dans laquelle cliniciens
et chercheurs se sont parfois enfermés.
Nos réflexions seront orientées par les
différents concepts sur l’anxiété et les
mécanismes d’action différents
concernant les molécules dites anxio-
lytiques.
Les habitudes établies :
problème de définition(s)
Stress, angoisse et anxiété : défini-
tions et distinctions nécessaires
De nombreux auteurs ont, depuis des
années, tenté de donner une, voire
plusieurs définitions de l’anxiété. Si,
de plus en plus, un consensus apparaît
sur ce qu’est et représente l’anxiété, il
s’avère que bien souvent, à l’heure
actuelle, un amalgame est fait entre
anxiété, stress et angoisse.
L’anxiété pourrait être définie comme
une émotion intervenant dans les rela-
tions d’un sujet avec le monde exté-
rieur et son univers intérieur, dans
laquelle les dimensions psychiques et
physiques seraient indissociables.
Certains ont défini l’anxiété sur le
plan phénoménologique comme un
état émotionnel composé d’au moins
trois éléments fondamentaux concer-
nant l’attitude d’un individu devant la
perception d’un danger proche, son
adaptation face à ce danger et le senti-
ment de désorganisation, ou non, lié à
la conscience d’une incapacité totale
pour y remédier.
L’anxiété a aussi été classiquement
définie comme une peur sans objet,
une situation pénible d’attente,
comportant un versant psychologique
et une expression somatique. Elle peut
également constituer une sorte de
tension pénible, non pas consécutive à
la situation d’attente, mais issue de la
simple évocation de cette situation et
de ses conséquences.
En ce qui concerne l’anxiété et sa
survenue, il est admis que c’est un
phénomène normal qui devient patho-
logique lorsqu’il n’est plus contrôlable
d’où, pour certains, la notion de seuil
et ce qui en résulte, c’est-à-dire la
notion de différences individuelles
très hétérogènes (figure 1).
L’angoisse se distingue de l’anxiété
par l’importance des événements
somatiques qui prédominent, sous
forme de rupture avec l’état antérieur.
Toutefois, il apparaît que, sur le plan
clinique, cette distinction n’est pas
très importante, l’angoisse se manifes-
tant également sur le plan physique et
somatique.
L’usage classique a voulu distinguer
l’angoisse de l’anxiété, dans la mesure
où la première serait plutôt de nature
philosophique et la deuxième plutôt de
conception médicale.
À l’heure actuelle, à tort ou à raison,
ces deux termes sont, la plupart du
temps, utilisés indifféremment pour
L’anxiété a-t-elle encore
une pharmacologie ?
P. Martin*
*Département de psychiatrie, unité
de recherche, hôpital Saint-Antoine
et AMC, Paris.
ujourd’hui, dans une démarche
de prise en charge thérapeu-
tique, parler simplement
d’anxiété n’est plus un diagnostic
suffisant. Il suffit, pour s’en convaincre,
de considérer la diversité des troubles
anxieux, ou envisagés comme tels,
qui vont de l’anxiété généralisée
traitée principalement par des molé-
cules dites anxiolytiques aux troubles
paniques, obsessionnels compulsifs
traités principalement par des molé-
cules dites antidépressives, en
passant par la phobie sociale qui, en
France, jusqu’à cette année, n’avait
toujours pas de traitement médica-
menteux reconnu.
A
Anxiété
Seuil
Anxiété
“pathologique”
“normale”
Variabilité
Inquiétude
Intensité
individuelle
Figure 1. Troubles anxieux : notion de
seuil. L’anxiété devient pathologique dès
qu’elle cesse d’être contrôlée.
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définir la même chose.
En ce qui concerne la définition du
stress, il est habituel de considérer que
c’est une réaction d’alerte adaptative
d’un organisme soumis à des événe-
ments internes ou externes pouvant
mettre en jeu le maintien de son
homéostasie. C’est Selye qui, en 1936,
a décrit un syndrome général d’adap-
tation dans lequel il différencie trois
phases qui sont la réaction d’alarme,
la phase de résistance et la phase
d’épuisement. Pour l’auteur, cette
notion de réponse spécifique de l’or-
ganisme à un événement ou à un agent
pathogène externe constitue les “mala-
dies d’adaptation”, dont fait partie
l’anxiété.
La réponse de l’organisme face au
stresseur a été décrite plus tard comme
un ensemble de bouleversements
neurobiologiques et hormonaux, aussi
bien sur le plan psychique que
physique. C’est dans cette perspective
que l’anxiété pourrait être une consé-
quence possible du stress.
Plus tard, Post (1992) a pu développer
un modèle de causalité entre “facteurs
de stress” et maladie appelé “théorie
de l’embrasement” (kindling). Sous
l’impact de stimuli répétés et majeurs,
certains systèmes neurobiologiques et
certaines structures cérébrales présen-
teraient des modifications qualitatives
qui entraîneraient par la suite, pour
des stimuli mineurs, un dysfonction-
nement neurobiologique et l’appari-
tion de l’état pathologique.
D’où l’importance de bien définir la
symptomatologie pour laquelle seront
émises des hypothèses quant à son ou
ses dysfonctionnements neurobiolo-
giques et, par conséquent, à son ou ses
éventuels traitements.
Hypothèses neurobiologiques de
l’anxiété : tronc commun ou voie
finale commune ?
Qu’on l’appelle anxiété ou non, de
tout temps, on a recherché des
remèdes pour agir sur ces symptômes
ou troubles. L’empirisme et même des
stratégies chimiothérapeutiques appro-
priées n’ont toujours pas permis de
formaliser précisément quel(s) support(s)
neurobiologique(s) pourrai(en)t rendre
compte d’un état anxieux. Il en résul-
terait même une sorte de raisonnement,
voire de pensée unique, essentielle-
ment – pour ne pas dire totalement –
orienté autour des anxiolytiques de la
classe des benzodiazépines (BZD).
Ainsi, depuis la découverte de ces
substances, il est étonnant de constater
que, globalement, aucun progrès
majeur dans la compréhension et la
prise en charge de ces troubles n’a été
réalisé (figure 2). L’implication des
systèmes gabaergiques couplés aux
récepteurs aux BZD n’a pratiquement
jamais été remise en question dans
l’effet clinique de celles-ci.
Or, à l’heure actuelle, nous n’avons
toujours aucune preuve que l’effet
anxiolytique, au niveau central, sur ce
que l’on pourrait appeler “le noyau
dur de l’anxiété” passe par les récep-
teurs aux BZD, et ce, même malgré
l’apport des techniques modernes
d’imagerie (IRM, PETscan, scintigra-
phie, etc.) qui, la plupart du temps,
n’ont permis d’étudier par exemple,
que le métabolisme cérébral in vivo
chez l’homme au repos ou dans des
situations expérimentales spécifiques.
Les observations obtenues se sont
résumées à constater des modifica-
tions plus ou moins significatives de
l’activité corticale et sous-corticale, au
niveau notamment du cortex préfrontal
et cingulaire, de l’amygdale, de l’hip-
pocampe, du thalamus et de l’hypotha-
lamus, ainsi que des régions grises
périacqueducales et du locus coeru-
leus chez les patients anxieux.
De la même manière, les modèles
expérimentaux utilisés chez l’animal
n’ont pas ou peu évolué. Ceux qui sont
utilisés sont toujours les mêmes que
ceux qui ont été créés pour étudier les
BZD (1). Quelques tentatives ont été
faites afin de mobiliser d’autres
comportements dits anxieux ou rele-
vant d’un trouble anxieux (attaque de
panique, phobie, etc.).
Aujourd’hui, si nous considérons l’ar-
senal chimiothérapeutique, il est facile
de constater qu’il n’y a pas de classifi-
cation des anxiolytiques, contraire-
ment aux antidépresseurs, par exemple.
Nous nous référons à une liste de
l’OMS. Il est ainsi intéressant de noter
que les substances répertoriées sur
cette liste sont très hétérogènes, aussi
bien par leur(s) impact(s) sur des
cibles neurobiologiques différentes
que par leur mécanisme d’action varié
(figure 3).
Or, une grande partie de ces molécules
ayant des mécanismes d’action
supposés différents en première
analyse ont en commun une même
Anxiolytiques Autres molécules
benzodiazépiniques anxiolytiques
Figure 2. Troubles anxieux : les grandes
étapes.
1950
1954
1962
1970
1974
1977
1980
1985
1986
1990
2000
Pas de médicament
spécifique :
–barbituriques
– chloral
Méprobamate
Hydroxyzine
Antidépresseurs
imipraminiques
(trouble panique)
Récepteurs aux BZD
BZD→facilitation de
l’action du GABA
BZD :récepteurs
Étifoxine
Récepteurs centraux
BZD et tomographie
par émission de
positron
Buspirone
(5-HTA1A agoniste)
Découverte récep-
AntidépresseursAlpidem
Découverte de sous-
unités aux récepteurs
BZD
(IRM,PETscan,etc.) :
modifications fonction-
nelles de certaines
structures cérébrales
inhibiteurs de la
inhibiteurs de la
recapture delaséro-
recapture delaséro-
tonine (TOC)
tonine (phobie
sociale)
Venlafaxine (TAG)
Antidépresseurs
teurs 5-HTA1A
centraux
Complexe macro-
moléculaire
Chlordiazépoxide
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
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indication clinique en pratique quoti-
dienne, “officielle” ou non : trouble
anxieux généralisé. Nous ferons donc
abstraction des autres troubles dits
anxieux, comme le trouble panique ou
le trouble obsessionnel compulsif par
exemple, dans le déroulement de notre
exposé.
En prenant en compte les molécules
actives sur l’anxiété au sens large,
plusieurs grandes hypothèses peuvent
être formulées quant à la survenue de
ces troubles et aux mécanismes d’action
putatifs de ces molécules (figure 4).
◆Hypothèses du complexe macro-
moléculaire GABA/récepteurs aux BZD
L’acide gama-amino-butyrique (GABA)
est le médiateur d’un complexe
macromoléculaire systématiquement
associé à un effet anxiolytique. Il est
ubiquitaire dans le système nerveux
central, où il opère globalement une
action freinatrice, qui sera soit inhibi-
trice, soit facilitatrice, c’est-à-dire,
pour cette deuxième propriété, qu’il
est capable de lever le frein inhibiteur
d’un autre système.
Son action est multiple. En ce qui
concerne l’anxiété, il est couplé à de
nombreux autres sites ou à des récep-
teurs, dont le plus connu intervient
possiblement dans les troubles
anxieux, et qui est le récepteur aux
BZD, formant ainsi le complexe
macromoléculaire GABA/BZD (2, 3).
D’autres sites sont également présents
sur ce complexe (figure 5) (4).
De nombreuses molécules se fixent
sur ce complexe. C’est le cas, en tout
premier lieu, des BZD, avec la notion
supplémentaire de l’existence de
plusieurs types de récepteurs aux BZD
(BZD1, BZD2, BZD3), eux-mêmes
composés de différentes sous-unités
(5). Une des conséquences serait
qu’en fonction d’une affinité déter-
minée, il y ait plus ou moins d’effets
secondaires mais peut-être aussi
moins d’efficacité, par référence au
diazépam qui montre une affinité sur
l’ensemble des récepteurs aux BZD et
à leurs sous-unités (6, 7).
D’où, au cours de ces dernières
années, la synthèse ou la redécouverte
de molécules dites non benzodiazépi-
niques, mais se fixant sur ce complexe
macromoléculaire (figures 2 et 3).
En fait, schématiquement, à l’heure
actuelle, les BZD se révèlent à tort ou
à raison les molécules de référence sur
le plan de l’efficacité sur l’anxiété
avérée, du moins si le trouble existant
est considéré comme “semi-chro-
Figure 3. Troubles anxieux : classification seule référence (liste OMS). Hétérogénéité
du mécanisme d’action des principaux anxiolytiques.
Complexe macro-
moléculaire GABA/BZD
Aujourd’hui
Demain
Systèmes
aminergiques Systèmes peptider-
giques et autres
Benzodiazépines (BZD) Sérotoninergiques
Sérotoninergiques
antagoniste 5-HT2C
antagoniste 5-HT3
antagoniste cholécystokinine
(CCK)
acides aminés inhibiteurs ou
excitateurs(antagoniste NMDA)
neurokinines (NKP608 :NK 1
antagoniste)
opiacés
stéroïdes sexuels
Noradrénergiques
Histaminergiques
Barbituriques
◗◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
Méprobamate (Équanil®)
Étifoxine (Stresam®)
Alcaloïdes passiflore
(Euphytose®,Vagostabyl®)
Buspirone (Buspar®et autres)
ADS inhibiteurs de la
recapturede5-HT
ADS imipraminiques
Venlafaxine (Effexor®)
Venlafaxine (Effexor®)
Hydroxyzine (Atarax®)
Paroxétine (Deroxat®)
Bêtabloquant
ADS imipraminique
Alpidem (Ananxyl®)
Suriclone (Cyclopyrrolone)
Bêta carboline
?
Figure 4. Troubles anxieux et systèmes neurobiologiques. Mécanismes d’action : trois
grandes hypothèses.
Complexe macromoléculaire GABA/BZD
Systèmes peptidergiques et autres
Systèmes monoaminergiques
1
2
3
BZD et
apparentés
Sérotonine
Cholécysto-
kinergiques Purinergiques Acides aminés
excitateurs et
inhibiteurs
Neuropeptide
YNeurokinines
Noradrénaline Histamine Dopamine
Stéroïdes
sexuels
Alcool,
barbituriques
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nique”.
Toutefois, leurs mécanismes d’action
restent encore incertains.
À notre avis, une des idées actuelles
pouvant être avancée est que l’effet
des BZD via le complexe macromolé-
culaire GABA/BZD et/ou le récepteur
BZD seul, serait essentiellement péri-
phérique sur la composante somatique
(physique) de l’anxiété.
En effet, il existe des récepteurs aux
BZD dans de nombreux organes, avec
parfois des localisations, comme par
exemple l’œil, pour lesquelles leur
fonction n’est pas totalement connue
(8). Leur action centrale sur la compo-
sante psychique de l’anxiété pourrait
s’exercer par leurs autres propriétés à
interférer avec les systèmes aminer-
giques, comme la sérotonine par
exemple.
Les systèmes GABA sont, de ce fait,
plus impliqués dans un rôle de neuro-
modulation que d’impact direct sur
une ou des cibles, qui restent d’ailleurs
en partie à identifier.
◆ Hypothèse des systèmes aminer-
giques
•Les systèmes sérotoninergiques (5-HT)
Ils sont essentiellement localisés au
niveau des noyaux du raphé, du
système limbique en général, et diffu-
sent largement dans tout le système
nerveux central. De nombreuses struc-
tures possiblement impliquées dans la
physiopathologie des troubles anxieux
et/ou de leurs traitements sont dépen-
dantes des systèmes sérotoniner-
giques.
De plus, il apparaît qu’un grand
nombre d’anxiolytiques agissent
directement, comme les molécules 5-
HT1A agonistes (buspirone) ou indi-
rectement (BZD) sur ces systèmes, en
diminuant la transmission sérotoniner-
gique.
Schématiquement, il apparaît de
manière assez consensuelle que les
troubles anxieux, et notamment
l’anxiété dite généralisée, pourraient
être associés à un dysfonctionnement
des systèmes 5-HT, allant dans le sens
d’un excès en sérotonine.
Ces systèmes eux-mêmes, d’une part,
et en fonction de structures cérébrales
précises, d’autre part, pourraient être
ainsi considérés, en l’état des connais-
sances actuelles, comme la voie finale
commune de l’effet des anxiolytiques
au niveau du système nerveux central.
Ainsi, même si la buspirone n’a pas
complètement répondu aux attentes
des cliniciens, cette molécule, qui a
prouvé son efficacité dans le trouble
anxieux généralisé (TAG), agit spéci-
fiquement et quasiment uniquement
via les systèmes sérotoninergiques.
•Les systèmes noradrénergiques (NAD)
Leurs implications dans les troubles
anxieux sont moins bien définies, bien
qu’il soit évident qu’un grand nombre
de troubles classifiés comme anxieux
répondent de manière privilégiée à des
molécules à tropisme noradréner-
gique, comme certains antidépres-
seurs. Il peut en être de même,
d’ailleurs, en ce qui concerne les
systèmes sérotoninergiques.
Le locus coeruleus, innervé par les
systèmes noradrénergiques, semble
être le substrat neurobiologique inter-
venant dans la relation entre “état de
stress” et “état anxieux paroxystique”.
Par ailleurs, il est connu que différents
systèmes neuronaux, notamment les
systèmes noradrénergiques, intervien-
nent dans la régulation de facteurs
hypothalamiques en agissant sur la
régulation des sécrétions hormonales
hypophysaires. L’un des principaux
facteurs susceptibles d’intervenir dans
ces états de stress ou d’anxiété est le
CRF (corticotropin releasing factor).
Les neurones à CRF ont également
une distribution cérébrale ubiquitaire
extra-hypothalamique et sont retrouvés
au niveau de différentes structures du
système limbique, au niveau de
noyaux du tronc cérébral comme de
celui du locus coeruleus.
Figure 5. Troubles anxieux : aspects neurobiologiques. Complexe macromoléculaire
GABA/BZD et ses sites modulateurs.
Site
anesthésique
+
+
+
+
+
?
-
Systèmes neurobiologiques
(NAD,5-HT,DA,etc.)
Récepteurs
benzodiazépines
et leurs sous-unités
Récepteur
GABA-A
αβ
γ
Site
éthanol ?
Zn2+
Ca2+
Récepteurs
stéroïdes Sites
barbituriques
Site
picrotoxine
Récepteurs
histamine
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Toutefois, il est important de prendre
en compte le fait que de nombreuses
études, chez l’homme comme chez
l’animal, dans des situations de stress
ou anxiogènes, ont montré un
dysfonctionnement des systèmes
NAD se traduisant par une augmenta-
tion de la libération de noradrénaline.
Par ailleurs, de nombreuses molécules
ayant potentiellement des propriétés
anxiolytiques ont été décrites comme
intervenant directement ou indirecte-
ment avec l’axe hypothalamo-hypo-
physaire et les systèmes aminergiques
(9).
Enfin, il apparaît également que la
dopamine puisse être impliquée, à un
moindre degré, directement ou indi-
rectement dans un dysfonctionnement
neurobiologique se traduisant par une
symptomatologie anxieuse.
• Les systèmes histaminergiques (H)
L’impact des systèmes histaminer-
giques sur les pathologies psychia-
triques a été peu étudié. Il s’avère que
ces systèmes peuvent exercer à la fois
des actions physiologiques et neuro-
modulatrices, tant sur les fonctions
neuroendocriniennes que sur les
systèmes neuronaux (10, 11). Les
neurones histaminergiques diffusent
largement au niveau du système
nerveux central, notamment dans l’hy-
pothalamus, le système limbique, les
noyaux du raphé et du locus coeruleus
(12).
Depuis de nombreuses années, il a été
montré qu’une molécule comme l’hy-
droxyzine, possédant des propriétés
histaminergiques, exerce un effet
anxiolytique.
Trois types de récepteurs au niveau
central ont été identifiés : les récep-
teurs postsynaptiques H1 ou H2 et
présynaptiques H3, ce dernier pouvant
à la fois moduler la libération de
neuromédiateur et être impliqué dans
certaines fonctions physiologiques
précises (mémoire, éveil) (12).
Plusieurs données apparaissent inté-
ressantes en ce qui concerne ces
systèmes. Il a été montré que, dans
certaines structures, il existe des
récepteurs histaminergiques de type
H1 ou H3 sur des neurones sérotoni-
nergiques, dont un des rôles serait de
contrôler la libération (effet agoniste
histaminergique) ou l’inhibition (effet
antagoniste histaminergique) du
neuromédiateur considéré ici, l’hista-
mine (figure 6).
C’est cette action indirecte, superpo-
sable aux systèmes gabaergiques et
aux benzodiazépines, qui pourrait
rendre compte de l’effet anxiolytique
de molécules ayant des propriétés
centrales antihistaminergiques.
Par ailleurs, plusieurs travaux ont
montré un lien étroit entre systèmes
gabaergiques et histaminergiques sur
le contrôle de la libération ou de l’in-
hibition du GABA par l’histamine
dans différentes structures cérébrales
et inversement.
Schématiquement, ces données pour-
raient également expliquer l’effet
anxiolytique indirect de molécules
ayant une action sur les systèmes
histaminergiques.
Globalement, l’ensemble de ces
données pourrait laisser envisager que
les systèmes gabaergiques et histami-
nergiques, par ailleurs très proches sur
le plan phylogénique, pourraient
exercer l’un et l’autre les mêmes rôles
modulateurs au niveau du système
nerveux central, et notamment en ce
qui concerne l’approche étiopathogé-
nique de l’anxiété.
◆ Autres systèmes neurobiologiques
centraux
D’autres systèmes semblent impliqués
dans la survenue des troubles anxieux
et/ou des effets anxiolytiques des
molécules, comme les systèmes pepti-
dergiques. Récemment, il a été mis en
évidence l’intérêt d’un peptide, la
cholécystokinine (CCK), dans l’in-
duction d’attaque de panique.
Il apparaît que les systèmes cholécys-
tokinergiques peuvent être impliqués
dans la genèse de ces troubles.
Deux types de récepteurs ont été iden-
tifiés au niveau central : CCK-A et
CCK-B. Il semblerait que les molé-
cules antagonistes des récepteurs
CCK-B exerceraient des effets anxio-
lytiques.
Un autre neuropeptide, le peptide Y
(NPY), semble être également
impliqué dans la genèse des troubles
anxieux. De plus, il est colocalisé avec
Figure 6. Histamine : rôle modulateur.
HISTAMINE
Systèmes
sérotoninergiques Systèmes noradrénergiques Système GABA Système opiacés
++ + + -
H1,H3 H1,H3 H1,H2
Libération Libération
Inhibition recapture
Levée du frein inhibiteur
Systèmes Facteurs d’adaptation
au stress
ACTH,CRF
Stimulation de
l’axe HHC
modulateurs
de sérotonine de noradrénaline
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