ACTUALITÉS RECHERCHE Une nouvelle facette du TNFα ! Rédigé par

ACTUALITÉS RECHERCHE
Rédigé par
M. Chamaillard, Inserm U1019, CHRU de Lille
Une nouvelle facette du TNFα !
Surexprimée au niveau des lésions inflammatoires intestinales des patients atteints de
maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), la cytokine tumor necrosis factoralpha (TNFα) joue un rôle essentiel dans l’homéostasie de la muqueuse colique. Des essais
cliniques viennent de valider l’efficacité thérapeutique d’anticorps neutralisant l’activité de
cette cytokine dans les MICI, soulignant ainsi le rôle pro-inflammatoire du TNFα au cours
de la pathogenèse de ces maladies. Cependant, ce traitement reste inefficace chez plus
d’un patient sur trois. Une étude de l’université de Bern, en Suisse, vient de nous révéler
un mécanisme anti-inflammatoire par lequel le TNFα limite la sévérité des ulcérations et
l’intensité de la réponse inflammatoire chez la souris. Dans deux modèles expérimentaux
caractérisés par une exacerbation de la réponse inflammatoire intestinale de type Th1,
l’absence de TNFα était responsable d’un défaut de synthèse par la muqueuse colique
d’enzymes stéroïdiennes (Cyp11A1 et Cyp11B1) et de corticostérone, une hormone connue
pour ses propriétés anti-inflammatoires. Inversement, l’administration préventive de TNFα
recombinant permettait d’induire l’expression par le côlon de Cyp11A1 et Cyp11B1 ainsi
que la synthèse de corticostérone. En conséquence, l’injection de TNFα était corrélée à
une réduction significative de la sévérité de la réponse inflammatoire intestinale aiguë et
de la morbidité associée. Cet effet thérapeutique était abrogé par l’administration d’un
inhibiteur de la synthèse des glucocorticoïdes, la métyrapone, ce qui suggère que l’effet
anti-inflammatoire du TNFα serait bien dépendant de la synthèse des glucocorticoïdes.
En conclusion, ces données démontrent que le TNFα se caractérise non seulement par
des propriétés pro-inflammatoires, mais aussi par des propriétés immunosuppressives, en
favorisant la stéroïdogenèse au niveau du côlon.
Commentaire
Étant donné l’ambivalence du TNFα, il reste désormais à disséquer la voie de signalisation qu’il
déclenche afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de nouveaux traitements visant à renforcer
la synthèse des glucocorticoïdes.
Référence
Noti M, Corazza N, Mueller C, Berger B, Brunner T. TNF
suppresses acute intestinal inflammation by inducing local
glucocorticoid synthesis. J Exp Med 2010;207(5):1057-66.
Microbes, virus et maladie de Crohn !
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin, invalidante et
incurable, et dont la cause reste méconnue. Bien que près de 50 % du risque individuel
de développer la maladie de Crohn soit expliqué par des variations génétiques, comme la
mutation T300A de la molécule ATG16L1, il restait à expliquer la faible pénétrance de ces
mutations chez l’homme. Une récente étude américaine publiée dans la revue Cell vient
de démontrer qu’une infection par un norovirus est responsable d’anomalies des cellules
de Paneth similaires à celles observées chez l’homme lorsque l’expression d’ATG16L1 est
significativement atténuée. Les norovirus appartiennent à la famille des calicivirus et se
caractérisent par leur résistance au froid. Disséminés dans le monde entier, ils constituent
l’une des causes les plus fréquentes des gastro-entérites non bactériennes chez l’homme.
L’observation de ces résultats a conduit les auteurs à analyser l’influence de l’infection par
ce virus sur la susceptibilité à un modèle expérimental de MICI. Alors que l’infection virale
était responsable d’une atrophie de la taille des villosités et d’une aggravation de la sévérité
des ulcérations chez les animaux dont l’expression d’ATG16L1 avait été réduite, aucun
signe de la maladie n’a pu être observé en l’absence d’infection virale chez ces souris par
rapport aux animaux contrôles. Un traitement par antibiotiques ou par anticorps neutralisant
l’activité du TNFα ou de l’interféron γ était efficace chez les animaux infectés, soulignant
le rôle essentiel de ces deux cytokines au cours de la réponse inflammatoire exacerbée du
côlon infecté des animaux exprimant de faibles taux d’ATG16L1.
Commentaire
Bien qu’il soit question d’un modèle expérimental
remarquable pour étudier les interactions gènesenvironnements, une différence avec la maladie
de Crohn est à noter. Dans cette étude, il s’agit
d’un modèle de souris chez lequel l’expression
d’ATG16L1 a été significativement réduite génétiquement, et non d’une souris transgénique exprimant spécifiquement le variant T300A associé au
développement de la maladie chez l’homme. Une
meilleure prise en compte de l’impact des infections virales sur l’histoire naturelle de la maladie
des sujets génétiquement prédisposés devrait
désormais nous permettre d’envisager de nouvelles
pistes de traitement pour ces patients.
156 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIII - nos 4-5 - juillet-août-septembre-octobre 2010
Référence
Cadwell K, Patel KK, Maloney NS et al. Virus-plus-susceptibility gene interaction determines Crohn’s disease gene
Atg16L1 phenotypes in intestine. Cell 2010;141(7):1135-45.