Méthodes modernes d’évaluation de la déposition pulmonaire des médicaments D

L
a voie inhalée, en apportant directement au site concerné
une quantité adaptée de médicaments, est le mode
d’administration actuellement recommandé pour de
nombreuses pathologies respiratoires, dont, bien sûr, l’asthme, mais
aussi la mucoviscidose, la dysplasie bronchopulmonaire ou la bron-
chite chronique.
L’efficacité d’un traitement inhalé est d’abord conditionnée par
la quantité de produit retrouvée au niveau des voies aériennes infé-
rieures. Trois facteurs principaux pourront affecter la déposition
pulmonaire (1, 2) : l’aérosol, le patient (effet de l’âge, effet de la
pathologie sous-jacente, etc.) et le système de délivrance (type de
système, mode de réalisation, etc.).
L’évaluation de la déposition pulmonaire d’un médicament inhalé
est délicate et repose sur différentes techniques qui apportent des
informations souvent difficiles à recouper ou à conseiller en pra-
tique au patient. Bien évidemment, l’évaluation des traitements
inhalés est encore plus difficile chez l’enfant, où les facteurs confon-
dants sont plus nombreux que chez l’adulte et où certaines techniques
d’investigation, en particulier scintigraphiques, sont difficiles à
réaliser (3).
Théoriquement, la déposition pulmonaire d’un médicament inhalé
est caractérisée par des études in vitro de distribution de taille des
particules, des études scintigraphiques pulmonaires, des études
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Il est important de
se rappeler qu’en matière de traitement inhalé, le médicament en
tant que tel comprend le principe actif et le dispositif d’inhalation
qui le délivre. Ce sont les caractéristiques de ce couple en matière
de déposition pulmonaire qui doivent être étudiées.
MOYENS D’ÉVALUATION IN VITRO
L’évaluation in vitro d’un médicament inhalé répond à des règles
strictes dictées par la pharmacopée européenne et repose sur la
détermination de la dose délivrée et de la distribution de taille
des particules de l’aérosol médicamenteux. Pour les nébuliseurs,
les appareils sont testés uniquement avec 2 ml de fluorure de
sodium (4).
La dose délivrée correspond à la quantité de médicament mesurée
à la sortie du dispositif d’inhalation (tableau I). Sa mesure se fait
en délivrant le médicament dans un tube collecteur parcouru par un
courant d’aspiration continu à un débit de 28,3 litres par minute et
muni d’un filtre sur lequel le produit va s’impacter (figure 1).
DOSSIER THÉMATIQUE
Méthodes modernes d’évaluation de la déposition
pulmonaire des médicaments
Modern tools for evaluation of lung deposition with drugs
● J.C. Dubus*
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La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no2 - mars-avril 2005
* Unité de médecine infantile et EA 3287-IFR 125, CHU Timone-Enfants, Marseille.
Résumé : L’évaluation de la déposition pulmonaire d’un médicament inhalé est impérative, car c’est de cette dernière que dépendra
l’efficacité du traitement. Les moyens mis à notre disposition sont nombreux, mais ils ne donnent pas tous le même type de
renseignement : les études in vitro caractérisent la distribution de taille des particules, la scintigraphie pulmonaire évalue la
dose déposée, les études pharmacocinétiques appréhendent le passage du médicament inhalé du poumon vers la circulation
systémique, les études pharmacodynamiques objectivent l’effet clinique et les effets latéraux. L’ensemble de ces études est
indispensable à la connaissance précise de l’effet d’un médicament donné par un système d’inhalation donné.
Mots-clés : Traitement inhalé - Déposition pulmonaire - Asthme.
Summary: Evaluation of lung deposition is very important with inhaled therapies because their efficacy depends on lung depo-
sition. Tools for this evaluation are various and give different informations: in vitro studies characterize particles size distribution,
pulmonary scintigraphy gives the deposited dose, pharmacokinetic studies evaluate lung bioavailability, and pharmacodynamic
studies point out clinical effect and side-effects. All these studies are necessary for a perfect knowledge of a precise drug with
a precise system delivery for inhalation.
Keywords: Inhaled therapy - Lung deposition - Asthma.

Les autres caractéristiques de l’aérosol que sont le diamètre aéro-
dynamique massique médian (MMAD, diamètre autour duquel se
répartit la masse de l’aérosol), la déviation standard géométrique
(GSD, mesure reflétant la dispersion de l’aérosol) et la dose inha-
lable peuvent être déterminées de deux façons différentes, soit par
diffractométrie laser, soit par impaction en cascade. La diffracto-
métrie consiste à faire traverser l’aérosol par un rayon laser, à sup-
poser que les particules sont toutes sphériques, et à en déduire le
diamètre médian des particules. Ce moyen de détermination est
rapide, mais il ne permet pas de distinguer, dans l’aérosol généré,
ce qui revient au médicament de ce qui revient au vecteur. L’autre
technique est fondée sur l’un des mécanismes physiques principaux
de la déposition pulmonaire : l’impaction par inertie. L’aérosol
médicamenteux est délivré dans un impacteur (impacteur en cas-
cade d’Andersen à 6 ou 8 plateaux, “Twin impingers” à 2 plateaux
ou “Multi-Stage Liquide impinger” à 4 plateaux) relié à une aspi-
ration continue à un débit de 28,3 litres par minute, au niveau d’un
élément de taille et de forme étudiées pour simuler l’oropharynx,
élément appelé “gorge”. Après ce premier piège, les particules
passent à travers un orifice donnant accès à une surface plane d’im-
paction (ou plateau) qui dévie le flux particulaire par un virage abrupt
à 90°. Les particules ayant une inertie importante, ne pouvant pas
suivre le courant, s’impactent sur le plateau. Au contraire, les petites
particules, qui ont une faible inertie, sont capables de prendre le
virage sans s’impacter et de suivre le flux de gaz. Au fur et à mesure,
l’orifice d’entrée se rétrécit et des particules de tailles de plus en plus
petites seront retenues sur les plateaux. Le dernier niveau d’impac-
tion est suivi d’un filtre qui permet de capturer toutes les particules
de taille inférieure à ce dernier niveau. Le principe actif déposé dans
la gorge, sur les différents plateaux et sur le filtre, est quantifié.
Lorsque la distribution est log-normale, la détermination de MMAD
et de GSD se réalise en construisant un graphique avec, en abscisse,
le pourcentage cumulé de la masse médicamenteuse retrouvée sur
les plateaux et, en ordonnée, le diamètre aérodynamique des pla-
teaux (figure 2). La dose fine respirable ou dose fine particulaire,
ou masse respirable correspond à la quantité de médicament sus-
ceptible d’être déposée dans les voies aériennes. Sa définition varie
d’un auteur à l’autre, puisque la dose fine respirable dépend du dia-
mètre particulaire retenu comme significatif pour une pénétration
dans les voies aériennes et des conditions dans lesquelles la mesure
a été réalisée (type d’impacteur utilisé, débit d’aspiration, etc.).
Les inconvénients inhérents aux études granulométriques sont une
comparaison difficile des résultats entre les différentes équipes et
une surestimation probable de la réelle déposition in vivo du médi-
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La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no2 - mars-avril 2005
Tableau I. Définitions des différentes doses décrites pour un médica-
ment inhalé.
Type de dose Définition
Dose nominale celle inscrite sur l’emballage
Dose émise ou délivrée celle mesurée à la sortie du système
de délivrance
Dose filtrée celle mesurée sur un filtre interposé
entre le système de délivrance
et la bouche du patient
Dose inhalée celle délivrée à la bouche du patient
(ou fraction inhalée)
Dose fine respirable celle susceptible de pénétrer
ou inhalable les voies aériennes inférieures
(souvent diamètre < 5 µm)
Dose déposée celle réellement délivrée aux poumons
(ou fraction déposée) (et a priori mesurée par scintigraphie pulmonaire)
Figure 1. Représentation schématique d’un tube collecteur destiné à
déterminer la dose délivrée.
Figure 2. Détermination graphique des caractéristiques de la distribu-
tion de taille des particules.
Dans cet exemple, MMAD (= diamètre aérodynamique massique médian)
correspond au diamètre pour lequel 50 % du produit est recueilli, c’est-
à-dire 2 µm (MMAD aux alentours de 3 µm semble idéal pour une dépo-
sition pulmonaire maximale) ; GSD (= déviation standard géométrique)
correspond par définition au rapport MMAD à 84,3 % sur MMAD à
50 %, c’est-à-dire 5 µm/2 µm, soit 2,5 (l’aérosol est dit “polydispersé” quand
GSD est supérieure à 1,22).
99,9
96,0
Fréquence cumulée (%)
84,3
70,0
50,0
30,0
10,0
5,0
1,0
0,1
0,01
0,2 0,3 0,5 0,7 1 2 357 10 Dae (µm)

cament dans les voies aériennes inférieures. Il est possible de
s’approcher un peu plus de la situation clinique en faisant varier le
débit d’aspiration pour simuler le cycle respiratoire, en utilisant
différents volumes d’aspiration représentant alors le volume courant
ou en intercalant un appareil, simulant les deux poumons et relié
à un respirateur. Le fait d’interposer un filtre entre le système de
délivrance et la bouche du patient détermine ex vivo la dose filtrée.
MOYENS D’ÉVALUATION
PAR SCINTIGRAPHIE PULMONAIRE
L’étude scintigraphique pulmonaire est la méthode la plus intéres-
sante pour l’étude de la déposition pulmonaire (5). Elle est fondée
sur l’émission de radiations gamma facilement comptables à
l’extérieur de l’organisme. L’isotope répondant le mieux aux cri-
tères d’émission gamma, avec la plus faible émission bêta possible,
est le technétium 99m (99mTc). Plusieurs techniques de marquage
des médicaments inhalés au 99mTc sont possibles (marquage du médi-
cament uniquement ou, le plus souvent, marquage de l’aérosol
dans son ensemble), mais seul un système de délivrance produisant
des doses stables, avec moins de 10 % de variation dans la mesure
de la radioactivité émise et une granulométrie superposable à
celle obtenue sans marquage, est utilisable pour les études.
La mesure de la radioactivité se réalise par gamma-caméra. Les
images sont construites à partir d’une matrice de pixels et les résul-
tats exprimés en pourcentage de la dose délivrée. La scintigraphie
plane permet de diviser les champs pulmonaires en zones centrale,
intermédiaire, périphérique (correspondant aux voies aériennes larges,
moyennes, petites). Cela permet le calcul d’un index de déposi-
tion (zone périphérique sur zone centrale, par exemple). La SPECT
(Single PhotoEmission Computed Tomography)-scintigraphie
permet la construction d’un index de pénétration volumétrique de
l’aérosol (figure 3). Couplée à la tomodensitométrie thoracique,
la détermination de surfaces concentriques hémisphériques, allant
du centre des poumons vers la périphérie, autorise l’étude de la
densité de la déposition et de l’activité totale déposée. Cette nou-
velle technique semble prometteuse, mais elle nécessite une irra-
diation trois fois plus importante que la scintigraphie plane.
Chez les enfants, en particulier chez les plus jeunes, les études
scintigraphiques de déposition pulmonaire sont rares. Par exemple,
seules deux études de ce type sont disponibles en pédiatrie avec
un corticoïde inhalé (Autohaler®et dipropionate de béclométa-
sone HFA [6], Turbuhaler®et budésonide [7]). Ces études ne se
justifient en fait que pour répondre à des questions essentielles dont
la réponse ne peut être obtenue autrement. Le problème de l’irra-
diation, de l’ordre de 14 à 30 % de l’irradiation annuelle naturelle,
représente un frein éthique. En outre, la déposition pulmonaire est
plus difficile à étudier car, du fait de l’irradiation, de faibles quan-
tités de médicament doivent être délivrées ; c’est pourquoi des
modèles animaux ont été développés. Il s’agit le plus souvent de
lapins adultes trachéotomisés, puis sacrifiés. Les limites d’un tel
modèle sont évidentes, puisque le lapin adulte a, en principe, des
poumons normaux et un système de bifurcations bronchiques dif-
férent des voies aériennes humaines, et qu’il est ventilé. Le maintien
en respiration spontanée de l’animal est déjà un peu plus physio-
logique. Parfois, une pathologie respiratoire, préalable à l’étude
de la déposition pulmonaire, peut être induite par lavages broncho-
alvéolaires itératifs ou ventilation assistée agressive.
ÉTUDES PHARMACOCINÉTIQUES
Elles mesurent ce qui est absorbé par la surface pulmonaire (8).
Elles sont habituellement fondées sur la détermination de la con-
centration de médicaments dans le plasma ou les urines. Elles sont
souvent menées chez des volontaires sains, parfois chez des patients
âgés de 18 à 60 ans présentant un asthme modéré et, exceptionnel-
lement, chez l’enfant.
L’écueil majeur de ces études est de mesurer tout le médicament
absorbé par le poumon, mais aussi par l’appareil respiratoire supé-
rieur et le tractus gastro-intestinal. Cela peut, en partie, être évité
en standardisant au maximum la technique d’inhalation et en con-
trôlant la variabilité de l’excrétion urinaire des sujets. Pour la terbu-
taline ou le budésonide, la prise orale de charbon permet de bloquer
l’absorption digestive de la fraction d’aérosol déglutie. Les concen-
trations plasmatiques ou urinaires du cromoglycate disodique
reflètent bien l’absorption pulmonaire, puisque celui-ci n’est pas
absorbé par le tractus digestif. Il en est de même pour la tobramycine.
L’excrétion urinaire du salbutamol et de son métabolite (ester de
sulfate conjugué), dans les 24 heures suivant l’inhalation, est repré-
sentative de la quantité totale de médicament absorbée, reflétant
la biodisponibilité relative du salbutamol au niveau du poumon.
Cependant, chez l’enfant, où la déposition oropharyngée est plus
importante que chez l’adulte et où la parfaite reproduction de la
technique d’inhalation est plus hasardeuse, les études pharmaco-
cinétiques surestiment le plus souvent la déposition pulmonaire.
D’autres approches pharmacocinétiques sont parfois possibles,
comme le lavage de bouche ou le lavage bronchoalvéolaire, ou
encore la détermination de la déposition totale dans l’organisme,
en soustrayant la quantité d’aérosol retrouvée dans l’air exhalé de
celle de l’air inhalé.
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Figure 3. Illustration de l’intérêt de la SPECT-scintigraphie, qui per-
met d’obtenir des données en trois dimensions du poumon, de le diviser
ensuite selon le principe des “poupées russes” et, enfin, de connaître
l’expression de la radioactivité par unité de volume du centre du pou-
mon vers la périphérie.

ÉTUDES PHARMACODYNAMIQUES
Leur but est d’abord d’objectiver l’effet pharmacologique du médi-
cament. Il est aussi de dépister ses effets indésirables. Cette approche
est sûrement la plus parlante pour le clinicien, puisque le but ultime
des traitements inhalés est la réponse clinique chez le patient.
Selon la thérapeutique étudiée, le critère principal d’efficacité sera
très différent : il dépendra en particulier de l’action rapide ou retar-
dée du produit, ou encore de son effet anti-inflammatoire ou broncho-
dilatateur. L’évaluation thérapeutique reste malaisée, même avec
des produits comme les β2-agonistes de courte durée d’action, qui
sont sûrement les traitements inhalés les plus faciles à étudier. L’effi-
cacité de ces β2-agonistes de courte durée d’action doit-elle être
objectivée par un simple test de bronchodilatation ou par un test
de protection vis-à-vis d’un agent bronchoconstricteur (non spé-
cifique ou spécifique) ou encore par un test de réversibilité après
provocation bronchique ? Le critère fonctionnel respiratoire choisi
doit-il être le volume expiré maximum/seconde, le débit expira-
toire de pointe, le débit expiratoire médian mesuré à 25 et 75 % de
la capacité vitale, le volume des gaz piégés, la conductance et/ou la
résistance des voies aériennes ? En outre, il faut vérifier la variabi-
lité de la mesure de la fonction respiratoire (même heure, même
lieu, mêmes conditions atmosphériques), l’homogénéité de la popu-
lation étudiée, l’absence de modifications thérapeutiques récentes,
la grande variabilité de l’asthme intra- et inter-sujet au cours du
temps. Il faut exclure les patients ayant présenté une infection récente
des voies aériennes supérieures susceptible d’augmenter l’hyper-
réactivité bronchique ou ceux qui ont une décompensation récente
de leur asthme. Dans l’absolu, une étude avec doses cumulatives
ou avec plusieurs niveaux de doses (par exemple, le médicament
à l’étude à deux dosages différents, 100 et 200 µg, comparé au
médicament de référence au plus faible dosage du médicament
à l’étude, c’est-à-dire ici 100 µg) est idéale pour les β2-agonistes,
d’autant que le maximum de la courbe dose-réponse est vite atteint
chez l’asthmatique. En outre, l’importance de la réponse placebo
peut justifier, lors de l’absence d’obstruction bronchique aiguë,
la conduite d’essais contrôlés.
Enfin, des problèmes spécifiquement pédiatriques sont à considé-
rer comme, par exemple, l’âge (l’asthme du nourrisson répond à
des mécanismes physiopathologiques différents de ceux de l’asthme
de l’enfant plus âgé), la mesure de la fonction respiratoire non dis-
ponible chez les plus jeunes, la standardisation non complètement
résolue des méthodes d’évaluation de l’hyperréactivité bronchique,
l’expression des paramètres fonctionnels respiratoires en pourcen-
tage de la valeur prédite du patient. Il est bien évident qu’il y a
autant de questions qui se posent pour l’évaluation clinique d’un
traitement inhalé anti-inflammatoire (durée de traitement, critère
d’efficacité, etc.).
CONCLUSION
Les méthodes d’étude de la déposition pulmonaire sont nombreuses,
mais elles apportent chacune un éclairage différent de la problé-
matique. Elles sont donc complémentaires. À l’heure actuelle, la
mise sur le marché d’un produit inhalé ne demande que la caracté-
risation de la distribution de taille des particules selon les normes
de la pharmacopée européenne et des études pharmacodynamiques.
Les études scintigraphiques se justifient pour des dispositifs d’inha-
lation innovants ou de nouvelles molécules. ■
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Un Infos Congrès “6eConférence annuelle de la Société de recherche sur la nicotine et le tabac (SRNT)” (12 pages)
est routé avec ce numéro.