Graphique 1 - Faculté de Médecine et de Pharmacie Fès

UNIVERSITESIDIMOHAMMEDBENABDELLAH
FACULTEDEMEDECINEETDEPHARMACIE
FES
AnnéeThèseN°/201208312
UNIVERSITESIDIMOHAMMED
BENABDELLAH
FES
L’APPORTDELAGENETIQUEMEDICALEDANS
L'APPROCHEDEL'ENFANTDYSMORPHIQUE
THESE
PRESENTEEETSOUTENUEPUBLIQUEMENTLE04/06/2012
PAR
Néele04Juillet1985àSefrou
Mlle.TAGHOUTIAMAL
POURL'OBTENTIONDUDOCTORATENMEDECINE
MOTS-CLES:
Dysmorphologie-Génétique-Gènesdedéveloppement
JURY
M. Professeur
M. Professeur
.BONOWAFAA
Professeur
M.ATMANISAMIR
Professeur
M.
Professeur
HIDAMOUSTAPHA.......................................................
dePédiatrie
OULDIMKARIM............................................................
agrégédeGénétique
Mme..........................................................
deMédecineinterne
.............................................................
dePédiatrie
meBERRADYRHIZLANE.................................................
assistantdeMédecineinterne
JUGES
PRESIDENT
RAPPORTEUR
MEMBREASSOCIE

1
PLAN
1-Introduction .......................................................................................... 10
2- Embryologie et gènes du développement ............................................... 11
2.1. Gamétogenèse, fécondation et première semaine ................................ 11
2.1.1. La segmentation : de l’œuf à la morula ................................... 13
2.1.2. Blastulation : formation du blastocyste et implantation
utérine ............................................................................................. 14
2.1.3. Régulation génétique de la formation, de la prolifération, de la
migration et du développement des cellules germinales .................... 15
2.2. La deuxième semaine ......................................................................... 19
2.2.1. Devenir du trophoblaste .......................................................... 19
2.2.2. Devenir de l’embryoblaste ...................................................... 20
2.2.3. La methylation de l’ADN conduit à l’inactivation des gènes d’un
chromosome X dans chaque cellule femelle ............................. 22
2.3. La troisième semaine .......................................................................... 23
2.3.1. Gastrulation ......................................................................... 23
2.3.2 La mise en place de la chorde et le début de la neurulation .... 26
2.3.3. Le début de la métamérisation .............................................. 27
2.3.4 Le développement de l’embryon humain est contrôlé par une
cascade de gènes modifiés à partir de ceux utilisés par les organismes
inférieurs ......................................................................................... 28
2.4. La quatrième semaine ......................................................................... 32
2.4.1. La mise en place des ébauches primordiales ........................... 33
2.4.1.1. Les somites ................................................................ 33
2.4.1.2. La transformation de la plaque neurale ....................... 33
2.4.1.3. La vasculogènése ....................................................... 34

2
2.4.1.4. Mais la plupart des autres organes apparaissent aussi
sous forme d’ébauches ............................................ 35
2.4.2. Délimitation du corps de l’embryon ......................................... 36
2.4.3. La segmentation coordonnée et contrôlée du mésoderme para-
axial produit des nombres spécifiques de paires de somites .. 38
2.4.4. Les territoires de l’expression des gènes Hox contrôlent la
spécification régionale des vertèbres ..................................... 39
2.4.5. Mécanismes inducteurs de la formation du tube neural et de la
différenciation des somites ................................................... 39
2.5. Développement du système nerveux ................................................... 42
2.5.1. Le développement du système nerveux et des neurones ............ 42
2.5.1.1. Différenciation des cellules de la crête neurale ................... 43
a) Différenciation en neurones sensoriels ................................ 44
b) Différenciation en cellules de Schwann ................................. 45
c) Différenciation en neurones moteurs .................................... 46
d) Les autres molécules de guidage .......................................... 46
2.5.1.2. Les marqueurs généraux de la différenciation neuronale ......... 46
2.5.1.3. La croissance et le guidage des prolongements nerveux ......... 47
a) Les molécules de la matrice extracellulaire .......................... 49
b) Les protéines membranaires ............................................... 50
c) Les facteurs diffusibles ........................................................ 51
d) Les autres molécules de guidage ......................................... 53
2.6. Développement des poumons ............................................................. 54
2.6.1. Aspects génétiques du développement pulmonaire .................... 54
2.6.1.1 Initiation du développement pulmonaire ............................ 54
2.6.1.2. FGF10 / Sprouty2 ............................................................. 55

3
2.6.1.3. SHH / HIP ......................................................................... 57
2.6.1.4. Wnt/DKK .......................................................................... 58
2.6.1.5. Autres gènes impliqués dans la morphogénèse du poumon59
2.7. Développement du cœur .................................................................... 60
2.7.1. Formation et plicature du tube cardiaque .................................. 60
2.7.2. Cloisonnement des oreillettes .................................................... 61
2.7.2.1. Cloisonnement du canal auriculo-ventriculaire ........... 61
2.7.2.2. Cloisonnement de l’oreillette ...................................... 62
2.7.3. Cloisonnement des ventricules ................................................... 62
2.7.4. Aspects génétiques du développement cardiaque ...................... 62
2.8. Développement du tractus gastro-intestinal ....................................... 63
2.9. Développement du système urogénital ................................................ 64
2.9.1. Développement des voies génitales internes .............................. 64
2.9.1.1. Stade indifférencié ............................................................ 65
2.9.1.2. Différenciation masculine ................................................. 65
2.9.1.3. Différenciation féminine ................................................... 66
2.9.2. Développement du tractus urinaire ............................................ 67
2.9.3. Aspects génétiques ................................................................... 68
2.9.3.1. Gènes impliqués dans la différenciation des voies
génitales internes ..................................................... 68
a) L'hormone anti-müllérienne (AMH) ................................. 68
b) Pax 2 .............................................................................. 69
c) Gènes Wnt ....................................................................... 69
d) Gènes Hox ...................................................................... 70
e) Autres gènes ................................................................... 71

4
3- Les étiologies de dysmorphie : ................................................................ 73
3.1 Les malformations d’origine chromosomique ............................................... 73
3.2 Les malformations d’origine monogénique................................................... 74
3.3 Autres déterminants et facteurs de risque de malformations Congénitales ... 75
3.3.1 Le sexe ................................................................................... 75
3.3.2 L’âge maternel ........................................................................ 95
3.3.3 Le niveau socio-économique ................................................... 96
3.3.4 Antécédents obstétricaux ........................................................ 96
3.3.4.1 Antécédents de fausses couches ........................................ 96
3.3.4.2 Parité ................................................................................ 77
3.3.5 Pathologies maternelles ........................................................... 77
3.3.5.1 Diabète maternel ............................................................... 77
3.3.5.2 Epilepsie ........................................................................... 77
3.3.5.3 Hypertension artérielle ...................................................... 78
3.3.5.4 Phénylcétonurie ................................................................. 79
3.3.6 Infections pendant la grossesse ............................................... 79
3.3.6.1 Rubéole ............................................................................. 79
3.3.6.2 Varicelle – Zona ................................................................. 79
3.3.6.3 Cytomégalovirus................................................................ 80
3.3.6.4 Toxoplasmose ................................................................... 80
3.3.6.5 Autres ............................................................................... 80
3.3.7 Facteurs nutritionnels .............................................................. 81
3.3.7.1 Obésité ............................................................................. 81
3.3.7.2 Dénutrition ........................................................................ 81
3.3.7.3 Carence vitaminique et supplémentation ............................ 81
3.3.7.4 Autres apports nutritionnels .............................................. 82