Dialogue entre tissu adipeux et cancer : rôle des vésicules

Dialogue entre tissu adipeux et cancer : rôle des vésicules sécrétées par les adipocytes
Encadrantes : Laurence Nieto ([email protected] ) et Ikrame Lazar ([email protected])
Il est maintenant établi que les cellules normales entourant les tumeurs (ou microenvironnement)
sont des acteurs majeurs de la progression tumorale. Dans ce microenvironnement, notre équipe a montré le
rôle des adipocytes matures, cellules majoritaire du tissu adipeux, en particulier dans le cancer du sein (1,2).
Ces résultats ont des conséquences importantes en terme de santé publique puisqu’il a été montré que
l’obésité favorise la mortalité par cancers.
Nous avons récemment montré qu’un dialogue s’établit entre les adipocytes et les cellules de
mélanome, cancer cutané qui se développe à partir des mélanocytes. Une des conséquences de ce dialogue est
la stimulation des capacités migratoires et invasives des cellules cancéreuses. De façon très intéressante, cet
effet est dépendant de vésicules sécrétées par les adipocytes, vésicules encore appelées exosomes et
contenant des médiateurs protéiques, lipidiques et des ARN (3). Ce mécanisme de dialogue entre
microenvironnement et cancer est très original et nous sommes en train de caractériser de façon systématique
le contenu de ces exosomes afin d’identifier le ou les facteurs responsable(s) de l’augmentation de l’agressivité
des tumeurs.
Comme nous l’avons vu, l’obésité est un facteur favorisant l’apparition et l’agressivité de certains
cancers dont les mélanomes. L’obésité est caractérisée par une hypertrophie et une hyperplasie des adipocytes
mais également par un état hypoxique du tissu adipeux. Nous souhaitons déterminer si le dialogue
adipocyte/mélanome médié par les exosomes est amplifié dans un contexte d’obésité. Pour cela, les exosomes
sécrétés par des adipocytes primaires issus d’individus normo-pondéraux ou obèses (modèles humains et
murins) seront isolés. Leur activité sur l’agressivité des mélanomes (en particulier leur activité migratoire et
invasive) sera étudiée. Si une augmentation de l’agressivité des tumeurs est observée à partir des exosomes
issues de sujets obèses, nous caractériserons les différences entre les deux types de vésicules. Cet aspect du
travail bénéficiera de la caractérisation extensive des exosomes que nous avons déjà entrepris. Outre l’obésité,
nous souhaitons déterminer l’effet de l’hypoxie sur la production des exosomes sécrétés par des adipocytes
hypoxiés vs normoxiés. Comme précédemment, l’effet des vésicules issues de ces adipocytes sur l’agressivité
des mélanomes sera comparé.
En conclusion, ce projet concerne les liens entre tissu adipeux, obésité et cancer. Il s’intéresse à un
mécanisme de communication intercellulaire original, les exosomes, dont l’importance et la nature dans le
contexte du microenvironnement tumoral a été très peu étudiée.
Techniques abordées : isolement de tissus adipeux murin, culture cellulaire de lignées en normoxie et en
hypoxie, biochimie des protéines (western blot, gel SDS-PAGE, dosage…), purification des exosomes,
vidéomicroscopie et microscopie confocale, test de prolifération et d’invasion, …
(1) Dirat et al, Cancer-associated adipocytes exhibit an activated phenotype and contribute to breast cancer
invasion, Cancer Res. 2011; 71(7):2455-65
(2) Wang et al, Adipose tissue and breast epithelial cells: a dangerous dynamic duo in breast cancer, Cancer
Lett. 2012 Nov 28; 324(2):142-51
(3) Théry et al , Membrane vesicles as conveyors of immune responses, Nature Reviews Immunology 2009, vol.
9, no. 8, pp. 581–593.