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Le Courrier de la Transplantation - Volume VII - n
o 1 - janvier-février-mars 2007
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revue
de pr e
Premiers résultats
de la transplantation
de cellules souches
dans le myocarde
de patients présentant
une insuffi sance cardiaque due
à la maladie de Chagas
L
a maladie de Chagas est une infection
due au parasite Trypanosoma cruzi.
Identifiée en 1909 au Brésil par Carlos
Chagas (1879-1934), elle est apparentée
à la trypanosomiase africaine (maladie du
sommeil) et est l’une des causes principales
de cardiopathies en Amérique centrale et en
Amérique du Sud. Elle sévit sur le conti-
nent américain, où 90 millions de personnes
sont exposées au parasite. L’Organisation
mondiale de la santé estime que 16 à
18 millions de personnes sont infectées dans
les zones endémiques d’Amérique latine.
L’infection chronique est incurable, peut
être invalidante et parfois mortelle.
Le parasite T. cruzi est transmis par un
insecte hématophage, le triatome (nommé
couramment vinchuca ou barbeiro). Les
populations exposées à la maladie vivent
sur une grande surface du continent améri-
cain, s’étendant du Sud des États-Unis au
Sud de l’Argentine. La maladie de Chagas
menace un quart des populations d’Amé-
rique latine. Le Brésil est le plus grand pays
d’endémie pour cette infection parasitaire :
il concentre à lui seul 40 % de la préva-
lence de la maladie. Le risque d’infection
est fortement associé aux conditions socio-
économiques. L’insecte vecteur se niche
en effet dans les  ssures des vieux murs
ou des toits des habitations pauvres des
zones rurales et des zones urbaines péri-
phériques (habitats en torchis). La maladie
est entrée dans les villes lors des grandes
migrations urbaines des années 1970 et
1980 : à cause de ces migrations, environ
300 000 personnes infectées vivent actuel-
lement à São Paulo (Brésil) et 200 000 à
Buenos Aires (Argentine). De plus, le
parasite peut être transmis par transfusion
sanguine et par voie transplacentaire. De
nombreuses espèces animales sont des
réservoirs de parasites. Seuls les mammi-
fères sont sensibles à l’infection. On citera
les marsupiaux (opossums), les édentés
(tatous), les rongeurs, les chiroptères, les
carnivores, les lagomorphes. Certains sont
domestiques (chiens, chats, rongeurs).
Après une phase aiguë suivant l’infection,
la maladie évolue vers la chronicité chez
plus d’un tiers des personnes infectées. La
phase chronique apparaît après 10 à 20 ans
d’infection “silencieuse”. Des lésions irré-
versibles peuvent toucher le cœur, l’œso-
phage, le côlon et le système nerveux
périphérique : 27 % des personnes infectées
souffrent de symptômes cardiaques (cardio-
pathies chroniques), qui peuvent conduire
à la mort subite ; 6 % des individus sont
atteints de lésions chroniques de l’appareil
digestif ; 3 % des personnes infectées ont
des atteintes du système nerveux périphé-
rique (troubles neurologiques).
Au Brésil, la maladie de Chagas est l’un
des principaux responsables de cardiopa-
thies graves entraînant une insuf sance
cardiaque. Les évaluations sérologiques
montrent que huit ou neuf millions de
Brésiliens sont infectés par le T. cruzi, et
que 30 à 40 % d’entre eux peuvent avoir
un certain degré d’atteinte cardiaque.
Les patients présentant une insuf sance
cardiaque secondaire à la forme cardiaque
de la maladie de Chagas chronique évoluent
jusqu’au dysfonctionnement systolique
grave dû à la myocardite chronique et à
la  brose conséquente.
L’objectif d’une étude publiée par des
cardiologues et chercheurs de la ville de
Salvador de Bahia (Brésil) était d’évaluer
les premiers effets de la transplantation de
cellules de moelle osseuse dans le myocarde
de patients présentant une insuffisance
cardiaque chronique (ICC) due à la maladie
de Chagas. L’étude portait sur 28 patients
(âge moyen 52,2 ± 9,9), 24 étant de sexe
masculin. En dépit d’un traitement opti-
misé, 25 étaient de classe fonctionnelle
NYHA III et 3 de classe NYHA IV. La
procédure consistait en l’aspiration de
50 ml de moelle osseuse, la séparation de
la fraction mononucléaire et l’injection
intracoronaire. Les effets sur la fraction
d’éjection du ventricule gauche (FEVG),
la distance parcourue dans le test de marche
de six minutes, la qualité de vie, la classe
NYHA, les paramètres arythmogènes et
biochimiques étaient tous évalués.
Les résultats n’ont montré aucune compli-
cation directement liée à la procédure. La
fraction d’éjection ventriculaire gauche
initiale était de 20,1 ± 6,8 % et, 60 jours
après la transplantation, elle est passée à
23 ± 9 % (p = 0,02). Des améliorations
signi catives ont été observées au niveau
de la classe NYHA, de la qualité de vie et
de la distance parcourue en six minutes.
Le nombre de battements ventriculaires
prématurés en 24 heures a augmenté, mais
sans accroissement des épisodes de tachy-
cardie ventriculaire.
Conclusion
Ces données montrent que l’injection intra-
coronaire de cellules mononucléaires de
moelle osseuse est réalisable pour cette
maladie, ce qui suggère qu’elle pourrait
être sûre et ef cace pour les patients avec
une ICC due à la maladie de Chagas.
Les mécanismes étiopathogéniques et
pathophysiologiques impliqués dans la
maladie de Chagas rendent la thérapie
cellulaire intéressante. La présence
d’une myocardite persistante et une plus
grande production de cytokines par le
myocarde chez les patients avec ICC due
à la maladie de Chagas suggèrent l’exis-
tence d’un environnement favorable pour
les cellules souches qui viennent se loger
dans le myocarde (homing). Contrairement
au traitement d’autres maladies cardia-
ques dans lesquelles on observe peu d’in-
 ammation, on peut supposer que dans
la cardiomyopathie due à la maladie de
Chagas, les cellules souches en circulation
migrent vers le myocarde, appelées par les
signaux in ammatoires dispersés à travers
tout l’organe.
Cette étude semble être la première à
rapporter l’implantation de cellules souche
de moelle osseuse chez des patients souf-
frant d’insuffisance cardiaque due à la
maladie de Chagas, et aussi l’une des
premières études de thérapie cellulaire
utilisant un modèle non ischémique. Ce
modèle inclut l’administration intraco-
ronaire de cellules souches, suivie de la
stimulation de la moelle osseuse par  lgras-
time (G-CSF) administrée en sous-cutané
après 30 jours.
Les résultats présentés ci-dessus ouvrent
de nouvelles perspectives au traitement
des maladies cardiaques grâce à la capa-
cité régénératrice des cellules souches.

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revue
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Cette étude montre d’une part que la
transplantation de cellules mononucléaires
de moelle osseuse dans le myocarde de
patients souffrant d’insuf sance cardiaque
due à la maladie de Chagas est réalisable,
potentiellement sûre et ef cace, pouvant
ainsi apporter un soulagement symptoma-
tique et une amélioration de la qualité de
vie à une partie signi cative de la popu-
lation affectée par cette maladie. D’autre
part, des études centrées sur l’élucidation
des mécanismes menant à une amélioration
après la thérapie cellulaire sont nécessaires,
comme il est nécessaire d’établir des proto-
coles plus ef caces ou de déterminer les
risques et les limites potentiels associés
au traitement utilisé.
J.C. Chachques, Paris
Vilas-Boas F et al. Early results of bone marrow cell
transplantation to the myocardium of patients with
heart failure due to Chagas disease. Arq Bras Cardiol
2006;87:159-66.
Traitement
de la récidive virale C
après transplantation
hépatique : mise en évidence
de facteurs prédictifs de réponse
L
a récidive virale C après transplan-
tation hépatique (TH) s’accompagne
de lésions souvent rapidement évolu-
tives, réduisant la survie des greffons et
des patients. La date et le type de traite-
ment antiviral optimal restent encore mal
précisés, de même que le risque de rejet
induit par l’administration d’interféron.
L’équipe de Valence possède une bonne
expérience du sujet. Dans ce travail, les
auteurs ont tenté de préciser, de façon
rétrospective, les facteurs prédictifs de
réponse virologique prolongée (RVP) sur
une série de 67 patients, traités de 1999
à 2004. Le traitement a comporté, en
moyenne 17 mois après la TH, interféron
conventionnel et ribavirine (RBV) dans
31 cas, PEG-IFNα-2a-RBV dans 23 cas et
PEG-IFNα-2b-RBV dans 13 cas ; 92,5 %
étaient porteurs d’un génotype 1 ; 42 %
recevaient de la ciclosporine et 58 % du
tacrolimus, 12 % seulement des corti-
coïdes ; 64 % d’entre eux avaient déjà
une  brose extensive (F3/F4 en Metavir)
et 9 % présentaient des signes d’hépatite
cholestatique  brosante.
La RVP a été globalement de 33 % (46 %
de réponse en  n de traitement). Le trai-
tement a été interrompu prématurément
dans 40 % des cas, notamment du fait
d’une anémie (22 % des cas) ou d’un rejet
(22 %). En analyse univariée (tableau),
trois paramètres étaient prédictifs de la
RVP : l’utilisation de PEG-IFN, plutôt que
d’IFN conventionnel, l’utilisation d’érythro-
poïétine (EPO), et la réponse virologique
précoce (réduction de la charge virale d’au
moins 2 logs à 3 mois). Les autres para-
mètres, en particulier le degré de  brose
prétraitement, la résistance au traitement
avant TH, le type d’anticalcineurine ou un
rejet avant traitement antiviral, n’étaient
pas prédictifs de RVP (tableau).
Facteur prédictif RVP p
PEG-IFN/IFN standard 50 %/13 % 0,001
Réponse à 3 mois ± 55 %/6 % 0,0001
Utilisation d’EPO ± 53 %/26 % 0,04
Interruption prématurée ± 30 %/35 % NS
Fibrose extensive 33 %/17 % NS
Traitement antérieur 31 %/33 % NS
Ciclosporine/tacrolimus 39 %/28 % NS
Rejet antérieur 29 %/37 % NS
RVP : réponse virologique prolongée.
Paradoxalement, l’interruption précoce
du traitement n’a pas eu d’effet signi -
catif sur le taux de RVP (tableau), bien
que l’interruption de l’IFN (25 % versus
37 %) ait eu un effet plus important que
celle de la RBV (32 % versus 33 %). En n,
l’index de masse corporelle, un alcoolisme
antérieur, la gravité de la maladie hépa-
tique au moment de la TH, les paramètres
biologiques au moment de l’introduction
du traitement antiviral ou l’utilisation de
G-CSF n’avaient pas de valeur prédictive.
En analyse multivariée, seule la réponse
virologique précoce restait indépendam-
ment associée à la RVP.
Un rejet histologiquement prouvé a eu lieu
dans 6 cas, un sous IFN conventionnel et
5 sous PEG-IFN. Dans 2 cas seulement, il
s’agissait d’un rejet aigu, qui a répondu au
traitement par bolus de corticoïdes. Dans
4 cas, il s’agissait de rejets chroniques, qui
ont répondu partiellement au changement
d’immunosuppression dans 2 cas. L’analyse
histologique avant et après traitement n’était
disponible que dans 38 cas. Une amélio-
ration du score d’activité a été enregistrée
dans 60 % des cas, et une amélioration du
score de  brose dans 20 % des cas.
Commentaires
L’intérêt de ce travail rétrospectif est d’avoir
précisé les paramètres prédictifs de RVP
lors d’un traitement antiviral C après TH.
La réponse virologique précoce et l’utili-
sation de PEG-IFN sont des paramètres
prédictifs attendus, déjà trouvés chez les
sujets transplantés. L’utilisation d’EPO
est un élément intéressant. Le traitement
antiviral est en effet interrompu ou réduit
dans plus de 50 % des cas après TH, dans
toutes les séries publiées, et l’utilisation de
l’EPO a probablement pour effet de pouvoir
maintenir davantage de patients sous trai-
tement antiviral. Dans le présent travail,
ce paramètre perdait sa signi cativité en
analyse multivariée, mais on peut spéculer
que cela est lié au faible nombre de sujets de
l’étude, et notamment de sujets béné ciant
de l’EPO (17 patients sur 67).
Ce travail souffre cependant de plusieurs
faiblesses : il est rétrospectif, il a rassemblé
des patients traités à des périodes diffé-
rentes, avec des protocoles différents, il ne
porte que sur 67 patients. En particulier,
l’absence de différence entre patients rece-
vant de la ciclosporine ou du tacrolimus
(39 %/28 %) peut être liée à la différence
entre les patients (plus gravement atteints
et traités plus tardivement dans le groupe
ciclosporine).
L’absence d’effet d’une non-réponse à un
traitement antiviral avant la TH est une
donnée intéressante : la relation hôte/virus
a changé après TH et il s’agit probablement
d’une nouvelle aventure… ce qui reste à
démontrer sur des séries prospectives.
Y. Calmus, Paris
Berenguer M, Palau A, Fernandez A et al. Ef cacy,
predictors of response, and potential risks associa-
ted with antiviral therapy in liver transplant reci-
pients with recurrent hepatitis C. Liver Transplant
2006;12:1067-76.

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Les bronchopathies
chroniques
obstructives
E
lles représentent presque 20 % des
indications de transplantation pulmo-
naire en France et concernent une popula-
tion ayant un fort passé de tabagisme.
Les auteurs ont comparé la fréquence
de survenue de cancers bronchopulmo-
naires chez les patients ayant eu soit une
transplantation monopulmonaire, soit une
transplantation bipulmonaire. Chaque groupe
comporte 131 patients, les transplantations
ayant été effectuées entre 1992 et 2005. L’âge
moyen des patients, l’exposition au taba-
gisme (49,5 paquets-année dans le groupe
monopulmonaire versus 47 paquets-année
dans le groupe bipulmonaire), les indications
des transplantations (75 % d’emphysème), et
le sexe ne diffèrent pas d’un groupe à l’autre,
de même que le protocole d’immunosuppres-
sion. La durée du suivi a été la même dans
les deux groupes.
Des cancers primitifs bronchopulmonaires
sont survenus chez 6,9 % des patients
ayant eu une transplantation monopulmo-
naire, contre 0 % chez ceux ayant eu une
transplantation bipulmonaire (p = 0,002).
Le scanner prétransplantation ne montrait
pas d’anomalie et l’examen histologique du
poumon explanté ne révélait pas de lésion
suspecte. Ces cancers sont apparus 52,3 mois
en moyenne après la transplantation. À part
un patient atteint de fibrose pulmonaire
primitive, tous les patients atteints de ces
cancers étaient emphysémateux. Tous ces
cancers sont apparus sur le poumon natif.
Une analyse statistique a montré que les
facteurs de risque de survenue d’un cancer
bronchopulmonaire étaient l’âge, une
exposition au tabagisme de 60 paquets-
année et le type de transplantation.
Dans une analyse univariée, le risque le
plus signi catif est la réalisation d’une
transplantation monopulmonaire avec un
risque relatif (RR) de 4,31 (95 %), avec un
intervalle de con ance (IC) de 3,30-5,63 ;
p < 0,001). Dans l’analyse multivariée, la
transplantation monopulmonaire demeure
le risque le plus important : RR de 5,306 ;
p < 0,0001, IC de 4,012-7,019.
Cette étude diffère des publications précé-
dentes qui rapportent une incidence de
cancers bronchopulmonaires de 0 % à
2,5 %. Comme le soulignent les auteurs,
cette incidence plus élevée peut re éter
une durée de suivi plus longue dans cette
publication que dans les articles antérieurs
(plus de 5 ans), les cancers ayant ainsi eu
le temps d’apparaître.
Aucune explication de cette différence
n’est donnée, si ce n’est, évidemment,
la présence d’un poumon natif dans la
transplantation monopulmonaire.
On sait aujourd’hui que la survie actua-
rielle est meilleure après transplantation
bipulmonaire et de nombreuses équipes de
transplantation ont ainsi tendance à privi-
légier la transplantation bipulmonaire,
même pour emphysème. Cet article, s’il est
con rmé par d’autres publications, donne
une raison supplémentaire à la réalisation
d’une transplantation bipulmonaire de façon
préférentielle.
P. Chevalier, Paris
Dickson RP, Davis RD, Rea JB et al. High frequency of
bronchogenic carcinoma after single-lung transplantation.
J Heart Lung Transplant 2006;25(11):1297-301.
Parésies gastriques
après transplantation
pulmonaire
C
e sont des complications sévères car
elles exposent aux pneumopathies de
déglutition, prolongent le séjour en réani-
mation, gênent la reprise d’une alimenta-
tion normale chez des patients souvent déjà
dénutris et recevant une corticothérapie à
forte posologie, et modi ent l’absorption
des immunosuppresseurs.
Cet article de nos collègues nantais est inté-
ressant car il compare d’une part la vidange
gastrique de 30 patients atteints de mucovis-
cidose par rapport à 53 volontaires sains et,
d’autre part, la vidange gastrique des mêmes
30 patients avant et après 13 transplantations
cardiopulmonaires et 17 transplantations
pulmonaires bilatérales (5,8 ± 2,6 semaines).
La vidange gastrique est étudiée par scinti-
graphie de vidange soit aux liquides, soit aux
solides, avec appréciation du temps nécessaire
pour obtenir une vidange de 50 % (T
50
) ou du
pourcentage de vidange à la deuxième heure
(RR2) ou à la troisième heure (RR3) lorsque
le délai de vidange est trop important. Avant
transplantation, sur les 30 patients, seuls 10
ont une scintigraphie de vidange normale.
Chez les 20 autres, la vidange après ingestion
de solides est fortement retardée par rapport
au groupe contrôle (160,86 ± 59,21 minutes
versus 75,43 ± 15,13 minutes (p < 0,00001).
Quatre de ces 20 patients ont aussi en préo-
pératoire un trouble important de vidange
aux liquides.
En post-transplantation :
Par rapport au groupe contrôle, le retard à
l’évacuation des liquides est nettement plus
long et le retard à l’évacuation des solides
est tel qu’il interdit l’évaluation du T50 chez
24 patients sur 30. RR2 et RR3 sont nette-
ment supérieurs chez ces 30 patients.
Si l’on compare chez les 30 patients
la vidange gastrique avant et après la
transplantation, la vidange aux liquides est
signi cativement prolongée (p < 0,0001),
et RR1 et RR2 sont augmentés signi cati-
vement (p < 0,0001).
Fait important, les temps de vidange
gastrique en prétransplantation ne sont
en aucun cas prédictifs de ce qui peut se
passer en postopératoire. L’état nutritionnel
du patient en préopératoire, jugé soit par le
poids, soit par l’indice de masse corporelle,
soit par le taux de pré-albumine ou de RBP
(retinol binding protein), ne préjuge en rien
de l’évolution postopératoire.
Le traumatisme vagal lié à la chirurgie est
souvent cité. La bilatéralité des lésions est
possible dans cette étude mais, comme
le soulignent les auteurs, des parésies
gastriques ont aussi été signalées en cas
de transplantation unilatérale, et le méca-
nisme de ces parésies n’est sûrement
pas univoque. Les anticalcineurines ne
semblent pas être en cause.
La fréquence du retard à l’évacuation
nécessite une surveillance particulière
des patients transplantés a n de dépister
ces parésies le plus tôt possible. Même
si aucune corrélation ne ressort entre les
résultats de la scintigraphie en préopé-
ratoire et en postopératoire, cet examen
devrait faire partie du bilan prégreffe.
P. Chevalier, Paris
Bodet-Milin C, Querellou S, Oudoux A et al. Delayed
gastric emptying scintigraphy in cystic  brosis patients
before and after lung transplantation. J Heart Lung
Transplant 2006;25(9):1077-83.
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