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Le léflunomide,
nouveau traitement de fond
de la polyarthrite rhumatoïde
!
P o i n t s
f o r t s
" Le léflunomide est un médicament d’une
nouvelle classe chimique (isoxazole). Il inhibe la
synthèse de novo des pyrimidines et, par làmême, favorise le blocage préférentiel des lymphocytes T activés.
" La posologie est de 100 mg par jour pendant
trois jours, puis de 20 mg par jour en une prise
orale ; la cholestyramine est un chélateur du léflunomide permettant son élimination accélérée.
" Le léflunomide a une efficacité clinique supérieure à celle du placebo dans la polyarthrite
rhumatoïde active. Cette efficacité est comparable à celle de la sulfasalazine ou du méthotrexate, mais plus rapide.
" Le léflunomide ralentit sur un an la progression radiologique de la PR par rapport au placebo.
" Le profil de tolérance (diarrhée, élévation
modérée des transaminases) du léflunomide
paraît favorable. Il n’a pas été mis en évidence
d’effet indésirable grave pouvant mettre en jeu
la vie des patients.
B. Combe*
À
la différence des connaissances fondamentales, les
méthodes thérapeutiques n’ont pas connu d’avancée
au cours des années 90, ce qui est une grande déception pour nous rhumatologues, mais encore plus pour nos
patients. Les derniers médicaments de fond ayant eu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) sont en effet la tiopronine, la sulfasalazine, le
méthotrexate (MTX) et la ciclosporine.
Il y a fort à parier que les années à venir seront plus réjouissantes. Dès cette année, nous allons assister, en France, à la
commercialisation de nouveaux traitements dits “de fond”qui
ont obtenu l’enregistrement aux États-Unis fin 1998, le léflunomide (Arava®) et deux inhibiteurs du TNFα (etanercept et
infliximab), auxquels s’ajoutent les AINS inhibiteurs sélectifs
Cox-2.
PHARMACOLOGIE
Le léflunomide (HWA 486) est un dérivé isoxazole. Il s’agit
d’une prodrogue qui est immédiatement transformée, in vivo,
en son métabolite actif majeur (A771726), responsable de la
quasi-totalité de ses effets pharmacologiques (figure 1).
Il existe un cycle entérohépatique, et ce métabolisme s’effectue au niveau des cellules hépatiques et des cellules
intestinales.
Mots-clés : Léflunomide - Polyarthrite rhumatoïde - Traitement de fond.
* Fédération de rhumatologie, hôpital Lapeyronie, Montpellier.
La Lettre du Rhumatologue - n° 260 - mars 2000
Figure 1. Pharmacologie. Le léflunomide est un dérivé isoxazole.
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Mode d’action
Le mode d’action du léflunomide est connu (1, 2). Il inhibe la
dihydroorotate déhydrogénase (DHODH), qui est une enzyme
clé de la voie de biosynthèse de novo des pyrimidines. L’inhibition de cette enzyme réduit la synthèse d’ADN et d’ARN
cellulaire (figure 2). L’inhibition de la DHODH produit une
réduction du pool des pyrimidines à l’origine d’un arrêt du
cycle des cellules sensibles, notamment des lymphocytes T
activés. Ceux-ci utilisent huit fois plus la voie des pyrimidines
que celle des purines lors de leur prolifération.
Ce mode d’action du léflunomide est à rapprocher du rôle clé des
lymphocytes T dans la pathogénie de la PR (3), et explique que
les premiers essais cliniques de ce nouveau médicament réalisés
chez l’homme l’aient été dans la PR. À noter qu’il existe une voie
de récupération des pyrimidines (figure 2), ce qui permet d’éviter une cytotoxicité vis-à-vis des autres types cellulaires.
Il n’y a pas d’interaction avec l’alimentation, ni d’interaction
médicamenteuse significative connue (contraceptifs oraux,
cimétidine, diclofénac, ibuprofène, MTX, etc.).
Enfin, il y a une possibilité d’élimination accélérée du produit
par le charbon actif ou, mieux, par la cholestyramine. Le
schéma proposé est l’administration de cholestyramine 8 g,
trois fois par jour pendant onze jours.
Tolérance préclinique du léflunomide
Les études chez l’animal ont retrouvé des cas d’anémie, de
leucopénie et de thrombopénie reflétant le mode d’action de
la molécule (inhibition de la synthèse de l’ADN). Il n’a pas
été montré d’effet mutagène ni d’effet carcinogène chez le rat.
En revanche, le léflunomide est embryotoxique et tératogène
chez le rat et le lapin, à des doses correspondant aux posologies utilisées chez l’homme. La fertilité n’est pas diminuée.
RÉSULTATS DES ÉTUDES CLINIQUES
Études de phase II
Sept études de phase II ont été réalisées, dont une étude pivot
contrôlée en double aveugle (5, 10, 25 mg/j contre placebo)
(4). Quatre cent deux patients atteints de PR ont été traités
pendant six mois. L’efficacité a été confirmée contre placebo,
la dose la plus efficace étant celle de 25 mg/j. Cependant, à
cette dose, les effets secondaires étaient plus importants,
notamment les diarrhées. Grâce à un modèle d’adaptation de
posologie, la dose optimale retenue est celle de 20 mg/j, qui
sera utilisée dans toutes les études ultérieures.
Figure 2. Le léflunomide inhibe la biosynthèse de novo des pyrimidines.
Léflunomide et modèles animaux
Le léflunomide a été utilisé avec succès dans de nombreux
modèles animaux de maladies auto-immunes, en particulier
dans l’arthrite induite par l’adjuvant chez le rat, par le collagène de type II ou par des protéoglycanes chez la souris (1).
Pharmacocinétique du léflunomide
Le léflunomide est bien absorbé après administration orale.
Le Tmax du métabolite actif est de 6 à 12 heures.
Sa demi-vie est de deux semaines, ce qui est particulièrement
long. Il faut une dose de charge de 100 mg par jour pendant
trois jours pour atteindre plus rapidement le plateau d’équilibre plasmatique (deux à trois jours au lieu de huit à dix
semaines).
La pharmacocinétique est linéaire. Le léflunomide a un faible
volume de distribution, mais une forte liaison, bien que labile,
aux protéines plasmatiques (99 %). L’élimination se fait à 43 %
dans les urines et à 48 % dans les selles.
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Études cliniques de phase III
Cette phase comporte trois études multicentriques internationales contrôlées en double aveugle (5, 6, 7).
L’étude US 301 (n = 482 patients) a comparé le léflunomide
au placebo et au méthotrexate (MTX) sur une période de
12 mois, aux États-Unis et au Canada (5). L’étude MN 301
(n = 358) a comparé le léflunomide au placebo et à la sulfasalazine sur une période de six mois, avec une extension à
12 mois pendant laquelle le groupe placebo a reçu de la sulfasalazine. Cette étude a été menée essentiellement en Europe,
mais également en Afrique du Sud, en Australie et en Nouvelle-Zélande (6). L’étude MN 302 (n = 999) a comparé le
léflunomide et le MTX sur une période de 12 mois en Europe
et en Afrique du Sud (7). Dans les trois études, le léflunomide
a été administré à 100 mg par jour pendant trois jours, puis à
20 mg par jour en une prise. La sulfasalazine a été administrée à 2 g par jour dans l’étude MN 301, et le MTX à une posologie de 7,5 à 15 mg par semaine dans les études US 301
(moyenne = 10,6 mg) et MN 302 (moyenne = 11,1 mg). De
l’acide folique a été administré conjointement au MTX à 2 mg
par jour de manière systématique dans l’étude américaine,
mais pas dans l’étude européenne.
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L’ancienneté moyenne de la PR variait, selon les études, de
3,7 à 7,6 ans. Environ 40 % des patients inclus dans les trois
études avaient une PR évoluant depuis moins de deux ans. On
notait chez 60 à 70 % des patients la présence de facteur rhumatoïde dans le sérum. Un traitement de fond avait généralement déjà été administré, mais près de 40 % des patients n’en
avaient jamais reçu avant l’entrée dans l’étude. Dans les études
comportant du MTX ou de la sulfasalazine, les patients
n’avaient jamais reçu l’un de ces médicaments auparavant.
Efficacité clinique dans les études de phase III
Le critère d’efficacité clinique principal était le taux de répondeurs selon les critères de l’ACR 20 %. Selon ces critères, 51
à 55 % des patients traités par le léflunomide étaient répondeurs (figure 3). Il y avait une différence significative par rapport au placebo (p < 0,01). Il n’y avait pas de différence par
rapport à la sulfasalazine. Par contre, dans l’étude US 301, le
léflunomide était légèrement supérieur au MTX alors que, dans
l’étude MN 302, le MTX était supérieur au léflunomide
(p < 0,05). Ces résultats étaient retrouvés pour tous les critères
cliniques évalués, c’est-à-dire le nombre d’articulations douloureuses, le nombre d’articulations gonflées, le jugement global d’activité de la PR par le médecin et par le patient. On peut
noter, à ce propos, que l’efficacité du léflunomide est significativement plus rapide que celle des comparateurs (figure 4).
Figure 3. Études de phase III : taux de répondeurs selon l’ACR 20 % pendant la première année d’utilisation.
Figure 4.
Études de phase III :
taux de répondeurs
selon l’ACR 20 %
pendant la première année
d’utilisation.
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Les capacités fonctionnelles évaluées par le score HAQ étaient
significativement améliorées dans le groupe léflunomide par
rapport au placebo (p < 0,001), mais également par rapport au
MTX (p < 0,01) dans l’étude US 301 (8) et par rapport à la
sulfasalazine (p < 0,008) dans l’étude MN 301. Il n’y avait pas
de différence entre le léflunomide et le MTX dans l’étude
MN 302 (figure 5).
On notait une influence sur les paramètres biologiques parallèle à celle observée sur les paramètres cliniques, notamment
la vitesse de sédimentation et la protéine C réactive.
Effet sur les lésions radiographiques dans les études de
phase III
Dans les trois études, les clichés radiographiques des patients
effectués sur les mains et les pieds ont été lus par Sharp luimême selon la méthode qu’il a décrite et modifiée (9). On
peut constater (figure 6) que le léflunomide permet de ralentir significativement la progression radiographique sur un an
par rapport au placebo (p < 0,01). Il y a également une tendance favorable, mais non significative, par rapport à la sulfasalazine dans l’étude MN 301. Dans l’étude US 301, le léflu-
Figure 5.
Études de phase III :
amélioration de la capacité
fonctionnelle (HAQ).
Figure 6.
Études de phase III :
ralentissement
de la progression radiographique
évaluée sur le score de Sharp
par rapport au placebo.
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nomide ralentit significativement plus que le MTX la progression radiographique (p < 0,049). Il n’y a pas de différence
entre les deux produits dans l’étude MN 302, bien que la progression sous MTX soit légèrement inférieure à celle sous
léflunomide.
Tolérance dans les études de phase III
Le pourcentage d’arrêt pour effet indésirable a été comparable chez les patients traités par léflunomide, sulfasalazine
et MTX et légèrement supérieur à celui observé sous placebo. Les effets indésirables principaux sous léflunomide
ont été les effets gastro-intestinaux à type de diarrhée, retrouvés dans 26,7 % des cas versus 11,9 % des cas dans les études
contre placebo. Dans la plupart des cas, les diarrhées régressent en dépit de la poursuite du léflunomide, mais, dans 1 à
4 % des cas, elles ont justifié son arrêt. Les nausées sont
moins fréquentes que dans le groupe MTX. Une élévation
des transaminases hépatiques (SGPO, SGPT) est retrouvée
chez les patients traités par léflunomide dans 5,8 à 10,2 %
des cas, supérieure à celle relevée dans le groupe placebo
(2,4 %) et comparable à celle notée pour les groupes de
patients traités par sulfasalazine et par MTX plus acide
folique. Elle est toutefois significativement inférieure à celle
retrouvée chez les patients traités par MTX seul (figure 7).
L’hypertransaminasémie régresse spontanément ou dès l’arrêt du traitement. De très rares biopsies hépatiques ont été
réalisées, et n’ont pas montré de lésions de fibrose. Parmi
les autres effets secondaires, il faut noter une élévation des
rash cutanés (10,8 à 12,4 %), comparable à celle observée
avec la sulfasalazine, et une fréquence également accrue des
pertes de cheveux.
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Une tendance à l’hypertension artérielle (HTA) a été notée
dans les groupes léflunomide, mais les nouveaux cas
d’HTA n’ont pas été plus fréquents que dans les groupes
comparateurs.
Les infections sont comparables à celles relevées dans le
groupe placebo et moins importantes que dans le groupe
MTX. À noter qu’il n’a été constaté aucun effet indésirable
hématologique, pulmonaire ou rénal, alors qu’il y a eu deux
cas d’agranulocytose dans le groupe sulfasalazine, un cas
de thrombopénie dans le groupe sulfasalazine et un autre
dans un groupe MTX. Il y a eu également quatre pneumopathies interstitielles dans les groupes de patients traités
par MTX, dont un ayant entraîné le décès du patient. Une
fibrose pulmonaire a également été observée sous MTX.
Extension des études de phase III
Les trois études de phase III ont été prolongées sur une
deuxième année (7, 10, 12). En dépit d’un certain nombre de
patients perdus de vue, l’efficacité clinique se confirme à
deux ans, avec des résultats en termes de pourcentage de
patients répondeurs ACR 20 identiques à ceux des groupes
MTX et significativement supérieurs à ceux du groupe sulfasalazine.
Le profil de tolérance reste satisfaisant, avec un pourcentage
d’effets secondaires graves identique à celui relevé dans le
groupe placebo. L’augmentation de fréquence des épisodes de
diarrhée et d’alopécie, bien que moins importante qu’en début
de traitement, est à nouveau signalée.
L’effet de ralentissement de la progression radiologique se
confirme, avec une absence de modification du score de
Larsen à 24 mois (11).
Figure 7.
Études de phase III :
élévation
des transaminases (SGPT).
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COMMERCIALISATION ET RECOMMANDATIONS
CONCLUSION
Commercialisation du léflunomide
Le léflunomide est un médicament d’une nouvelle classe chimique (isoxazole). Son mode d’action est original et bien
caractérisé. Il favorise un blocage préférentiel des lymphocytes T activés. Du fait d’une demi-vie longue, le mode d’administration est simple (voie orale, une prise par jour). La posologie proposée est de 100 mg par jour pendant trois jours, puis
de 20 mg par jour en une prise.
Le léflunomide (Arava®) a été lancé aux États-Unis en septembre 1998 puis, à partir du printemps 1999, en Suisse et
dans plusieurs pays d’Amérique centrale et d’Amérique du
Sud. Depuis novembre 1999, le médicament est également
commercialisé en Allemagne, en Autriche, en GrandeBretagne et dans les pays scandinaves.
Arava® a obtenu l’AMM européenne, dans le cadre d’une procédure centralisée, le 2 septembre 1999, dans l’indication
“polyarthrite rhumatoïde active de l’adulte”, et devrait être
commercialisé en France au deuxième semestre 2000, dès que
toutes les étapes administratives seront franchies.
Utilisation et précautions d’emploi du léflunomide
Dans le cadre de son AMM, Arava® est indiqué dans le traitement de la PR active, quels que soient le degré de sévérité de
la maladie, son niveau d’activité ou son stade d’ancienneté. Il
peut donc être utilisé aussi bien en traitement de fond de première intention qu’en relais d’autres médicaments. Pour le
moment, son utilisation n’est pas recommandée en association
avec d’autres traitements de fond de la PR, bien que des études
d’association avec le MTX paraissent intéressantes (13).
Un an après le lancement d’Arava® aux États-Unis, environ
95 000 patients atteints de PR ont été traités. Le profil de tolérance a été conforme aux effets secondaires rapportés dans
les études de phase III, en dehors de 20 cas de pancytopénie
(mais pour 35 cas attendus avec du MTX seul) et de 9 cas de
dermatose sévère (dermatose bulleuse le plus souvent).
Cependant, ces patients prenaient, en association avec le léflunomide, des médicaments susceptibles d’entraîner des complications hématologiques ou cutanées, et notamment du
MTX ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Dans
l’attente d’informations sur un plus grand nombre de patients,
l’Agence européenne recommande actuellement une surveillance de l’hémogramme-plaquettes toutes les deux
semaines pendant les six premiers mois, puis toutes les huit
semaines ensuite. Il est également recommandé de surveiller
les SGPO et les SGPT ainsi que la pression artérielle de
manière régulière.
Arava® est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité au léflunomide, chez les patients ayant une insuffisance médullaire ou une cytopénie sanguine importante, et
chez les patients ayant une infection sévère évolutive. Enfin,
du fait de son effet tératogène, il est contre-indiqué en cas de
grossesse, d’allaitement, et chez les femmes en période d’activité génitale ne prenant pas de contraception efficace.
Du fait de la longue demi-vie du léflunomide, une procédure
d’élimination (cholestyramine) doit être proposée en cas
d’effet secondaire important ou en cas de désir de grossesse
chez une patiente.
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Le léflunomide a une efficacité démontrée dans le traitement
de la PR active. Son efficacité est supérieure à celle du placebo pour le taux de réponse selon l’ACR 20 % et pour tous
les autres paramètres d’efficacité clinique. Cette réponse clinique est plus rapide qu’avec la sulfasalazine et le MTX.
Cependant, on note une efficacité clinique globale comparable
à celle de ces deux produits. La capacité fonctionnelle est significativement plus améliorée dans les groupes léflunomide que
dans les groupes sulfasalazine et dans un des groupes MTX
(étude US 301).
Le léflunomide ralentit significativement la progression
radiographique à un an par rapport au placebo.
Enfin, le profil de tolérance du léflunomide paraît tout à fait
favorable chez les patients présentant une PR active (meilleur
que celui du MTX). Il n’a pas été mis en évidence d’effets indésirables graves pouvant mettre en jeu la vie des patients. "
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
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A U T O Q U E S T I O N N A I R E FMC
1. Parmi les effets secondaires connus du léflunomide, on peut
citer :
a. élévation des transaminases
b. protéinurie
c. alopécie
d. leuconeutropénie
e. infections pulmonaires
f. diarrhée
2. Chez une femme en période d’activité génitale :
a. le léflunomide est contre-indiqué
b. le léflunomide expose au risque tératogène en cas de grossesse
c. le léflunomide peut être prescrit si la femme a une contraception
efficace
d. une grossesse peut être autorisée dès l’arrêt du léflunomide
e. une grossesse peut être autorisée trois mois après l’arrêt du léflunomide sans autre mesure
f. une grossesse ne peut être autorisée qu’après une procédure d’élimination accélérée par cholestyramine
3. Dans les études de phase III, le léflunomide a montré :
a. une efficacité clinique comparable à celle du MTX
b. une réponse clinique plus lente que celle du MTX
c. un effet sur la progression radiographique supérieur à celui
du placebo
d. une amélioration de la capacité fonctionnelle à un an supérieure
à celle observée avec la sulfasalazine
e. un profil de tolérance favorable par rapport à ceux du MTX et
de la sulfasalazine
RÉPONSES FMC
1. a, c, f ; 2. b, c, f ; 3. a, c, d, e.
Le prochain numéro
sera consacré aux
spondylarthropathies
Coordination : D. Wendling
La Lettre du Rhumatologue - n° 260 - mars 2000
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