Excipients à effet notoire

Résumé des Caractéristiques du Produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Leflunomid Sandoz 10 mg comprimés pelliculés
Leflunomid Sandoz 20 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de léflunomide.
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de léflunomide.
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 76 mg de lactose et 0,06 mg de lécithine de soja.
Chaque comprimé pelliculé contient 152 mg de lactose et 0,12 mg de lécithine de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé 10 mg.
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe d’un diamètre d’environ 6 mm.
Comprimé pelliculé 20 mg.
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, d’un diamètre d’environ 8 mm et
portant une barre de cassure sur un côté. Le comprimé peut être divisé en deux demi-
doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Léflunomid Sandoz est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant :
•une polyarthrite rhumatoïde évolutive, en tant qu’agent rhumatismal modificateur de la
maladie (ARMM),
•un rhumatisme psoriasique évolutif.
Un traitement récent ou concomitant par un autre médicament ARMM hépatotoxique ou
hématotoxique (p. ex. le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables
graves; par conséquent, il faut évaluer soigneusement l’instauration d’un traitement par
léflunomide en tenant compte du rapport bénéfices/risques.
De plus, le remplacement du léflunomide par un autre ARMM sans suivre la procédure de
wash-out (voir rubrique 4.4), peut également majorer le risque d’effets indésirables graves,
même longtemps après l’arrêt du léflunomide.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes ayant une bonne
expérience du traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.
L’alanine aminotransférase (ALT) ou sérum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la
numération globulaire complète, comprenant une numération leucocytaire différentielle et
1/20

Résumé des Caractéristiques du Produit
une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et selon la même
fréquence :
•avant l’instauration du léflunomide,
•toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et
•ensuite, toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).
Posologie
Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par léflunomide est généralement
instauré avec une dose d’attaque de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.
•La non-administration de la dose de charge peut réduire le risque d’effets
indésirables (voir rubrique 5.1). La dose d’entretien recommandée est de 10 à
20 mg de léflunomide une fois par jour, en fonction de la sévérité (activité) de
la maladie.
•Chez d’arthrite psoriasique : le traitement par léflunomide sera instauré avec
une dose d’attaque de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. La dose
d’entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour (voir
rubrique 5.1).
L’effet thérapeutique débute habituellement après 4 à 6 semaines et peut s’améliorer par la
suite jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère.
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.
Population pédiatrique
L’utilisation de Leflunomid Sandoz n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18
ans, car son efficacité et sa sécurité dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile (PRJ) n’ont pas
été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d’administration
Les comprimés pelliculés de Leflunomid Sandoz doivent être avalés entiers avec une
quantité suffisante de liquide. Le degré d’absorption du léflunomide n'est pas affecté par
l'ingestion simultanée d'aliments.
4.3 Contre-indications
•Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome
de Lyell ou érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif – le
tériflunomide, aux cacahuètes ou au soja ou à l'un des excipients, voir la rubrique 6.1.
•Patients présentant une altération de la fonction hépatique,
•Patients présentant un état d’immunodéficience grave, par exemple en cas de SIDA,
•Patients présentant une altération importante de la fonction médullaire ou une anémie
importante, une leucopénie, une neutropénie ou une thrombopénie ne résultant pas de la
polyarthrite rhumatoïde ni du rhumatisme psoriasique,
•Patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4).
2/20

Résumé des Caractéristiques du Produit
•Patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave, en raison de l’expérience
clinique insuffisante dans ce groupe de patients,
•Patients présentant une hypoprotéinémie grave, par exemple syndrome néphrotique,
•Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable
pendant le traitement par léflunomide et après celui-ci, tant que les taux plasmatiques du
métabolite actif sont supérieurs à 0,02 mg/l. (voir rubrique 4.6). L'existence d'une
grossesse devra être exclue avant l’instauration du traitement par léflunomide,
•Femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’administration concomitante de traitements hépatotoxiques ou hématotoxiques
modificateurs de la maladie (p. ex. méthotrexate) est déconseillée.
Le métabolite actif du léflunomide, A771726, a une longue demi-vie, habituellement de 1 à 4
semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (p. ex. hépatotoxicité,
hématotoxicité ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement
par le léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque,
pour toute autre raison, le métabolite A771726 doit être rapidement éliminé de l’organisme,
la procédure de wash-out devra être suivie. Cette procédure peut être répétée selon les
besoins cliniques.
Concernant la procédure de wash-out et les autres mesures recommandées en cas de
grossesse désirée ou non, voir rubrique 4.6.
Une colite, y compris une colite microscopique, a été rapportée chez les patients traités par
léflunomide. Chez les patients suivant un traitement par léflunomide, qui présentent une
diarrhée chronique inexpliquée, des procédures diagnostiques adéquates doivent être
réalisées.
Réactions hépatiques
De rares cas d’atteintes hépatiques graves ont été rapportés durant les traitements par
léflunomide, y compris des cas d’issue fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des
6 premiers mois de traitement. D’autres médicaments hépatotoxiques étaient fréquemment
co-prescrits. Il est donc indispensable de respecter strictement les recommandations de
surveillance.
Les ALT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement par léflunomide, puis
selon la même fréquence que la numération globulaire complète (toutes les deux semaines)
au cours des six premiers mois de traitement, ensuite toutes les 8 semaines.
Lorsque les élévations des ALT (SGPT) atteignent 2 à 3 fois la limite supérieure de la
normale, on peut envisager une diminution de la dose de 20 à 10 mg et une surveillance
hebdomadaire doit être mise en place. Si l’élévation des ALT (SGPT) persiste à plus de 2 fois
la limite supérieure de la normale ou si les ALT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure
de la normale, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de wash-out doit être
instaurée. Il est recommandé de continuer à surveiller les enzymes hépatiques après l’arrêt
du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient
normalisés.
3/20

Résumé des Caractéristiques du Produit
En raison du risque d’effets hépatotoxiques additifs, il est recommandé d’éviter de
consommer de l’alcool au cours d’un traitement par le léflunomide.
Étant donné que le métabolite actif du léflunomide – l’A77 1726 - est fortement lié aux
protéines plasmatiques et qu’il est éliminé par métabolisation hépatique et par excrétion
biliaire, il est probable que les taux plasmatiques du métabolite A77 1726 soient plus élevés
chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Leflunomid Sandoz est contre-indiqué
chez les patients présentant une hypoprotéinémie grave ou une insuffisance hépatique (voir
rubrique 4.3).
Réactions hématologiques
Outre la surveillance des ALT, une numération globulaire complète, comportant une
numération leucocytaire différentielle et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant
le début du traitement par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines au cours des 6 premiers
mois de traitement, et enfin toutes les 8 semaines.
Chez les patients présentant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie
préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire
ou un risque d’insuffisance médullaire, le risque de troubles hématologiques est accru. Si de
tels effets surviennent, une procédure de wash-out doit être envisagée (voir ci-dessous) pour
réduire les taux plasmatiques du métabolite A77 1726.
En cas de réactions hématologiques graves, y compris en cas de pancytopénie, Leflunomid
Sandoz et tout traitement immunosuppresseur concomitant doivent être arrêtés et une
procédure de wash-out du léflunomide doit être initiée.
Associations avec d’autres traitements
L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les
affections rhumatismales (p. ex. chloroquine et hydroxychloroquine), les sels d’or
administrés par voie intramusculaire ou orale, la D-pénicillamine, l’azathioprine et
d’autres immunosuppresseurs, y compris les inhibiteurs du facteur de nécrose
tumorale alpha, n’a pas été étudiée de façon adéquate à ce jour dans le cadre
d’études randomisées (à l’exception du méthotrexate, voir rubrique 4.5). Le risque lié
aux traitements combinés, en particulier celui lié aux traitements à long terme, est inconnu.
Étant donné que des tels traitements peuvent entraîner une toxicité additive, voire
synergique (p. ex. hépato- ou hématotoxicité), il est déconseillé d’associer Leflunomid
Sandoz à un autre traitement modificateur de la maladie (p. ex. méthotrexate).
L’administration de tériflunomide en association avec le léflunomide n’est pas recommandée,
étant donné que le léflunomide est le composé parent du tériflunomide.
Remplacement par d’autres traitements
Le léflunomide persistant longtemps dans l’organisme, son remplacement par un autre
traitement modificateur de la maladie (p. ex. par le méthotrexate) sans réaliser la procédure
de wash-out (voir ci-dessous) peut présenter des risques additifs, même longtemps après le
changement de médication (p. ex. interaction pharmacocinétique, toxicité organique).
De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (p.
ex. méthotrexate) peut accroître les effets indésirables ; par conséquent, il convient
d’envisager avec prudence l’instauration d’un traitement par léflunomide en tenant compte
4/20

Résumé des Caractéristiques du Produit
du rapport bénéfices/risques, et une surveillance plus étroite est recommandée au début du
traitement de relais par léflunomide.
Réactions cutanées
En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit être arrêtée.
De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell et un
syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et des symptômes
systémiques, DRESS) ont été rapportés chez les patients traités par le léflunomide. Dès que
l’on observe une réaction cutanée ou muqueuse pouvant évoquer ce type de réactions
graves, Leflunomid Sandoz et tout autre traitement associé éventuel doivent être arrêtés et
une procédure de wash-out du léflunomide doit être initiée immédiatement. Dans de tels cas,
un washout complet du léflunomide est essentiel et toute nouvelle exposition au léflunomide
est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Des cas de psoriasis pustuleux et d'aggravation d'un psoriasis préexistant ont été rapportés
après l'utilisation du léflunomide. L'arrêt du traitement peut être envisagé en tenant compte
de la maladie du patient et de ses antécédents.
Infections
On sait que les médicaments à propriétés immunosuppressives - tel le léflunomide - peuvent
augmenter la vulnérabilité des patients aux infections, notamment aux infections
opportunistes. Les infections peuvent être de nature plus grave et donc nécessiter un
traitement précoce et énergique. En cas de survenue d'une infection grave non maîtrisée, il
peut s'avérer nécessaire d’interrompre le traitement par le léflunomide et d’appliquer la
procédure de wash-out, telle que décrite ci-dessous.
De rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) ont été rapportés chez
des patients recevant du léflunomide parmi d'autres immunosuppresseurs.
Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent faire l’objet d’une
recherche de tuberculose active ou inactive (« latente »), conformément aux
recommandations locales. Cela peut comprendre les antécédents médicaux, un
éventuel contact avec la tuberculose par le passé et/ou un dépistage approprié,
comme une radiographie pulmonaire, un test de sensibilité à la tuberculine et/ou un
test de détection de la production d'interféron gamma, selon le cas. Il est rappelé aux
prescripteurs qu’il existe un risque de résultats faussement négatifs au test de
sensibilité à la tuberculine, surtout chez les patients gravement malades ou
immunodéprimés. Les patients ayant des antécédents de tuberculose doivent être
attentivement suivis en raison de l’éventualité d’une réactivation de l’infection.
Réactions respiratoires
Pneumopathie interstitielle, ainsi que de rares cas d'hypertension artérielle pulmonaire, ont
été rapportés pendant le traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque de leur
apparition peut être augmenté chez les patients ayant des antécédents de maladie
pulmonaire interstitielle. La pneumopathie interstitielle est une affection potentiellement fatale
qui peut survenir de façon brutale au cours du traitement. La survenue de symptômes
pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut justifier l’arrêt du traitement et la réalisation
d’examens, si nécessaire.
Neuropathie périphérique
5/20