Plan de gestion de risques - Leflunomide
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REPUBLIQUE FRANÇAISE Juin 2011 Plan de gestion de risque des spécialités pharmaceutiques à base de léflunomide Les mesures de minimisation, mises en place pour des risques déjà connus avec ce produit ont été formalisées lors de la mise à jour du plan de gestion de risque en 2010. Ces mesures seront identiques qu’il s’agisse du médicament princeps (ARAVA) ou de ses génériques (non commercialisés à ce jour). Dénomination ARAVA® (léflunomide) 10 mg/20 mg/100 mg, comprimé pelliculé Leflunomide Winthrop® 10 mg/20 mg/100 mg, comprimé pelliculé Laboratoire Sanofi-Aventis Laboratoire Sanofi-Aventis Statut d’enregistrement Spécialité ARAVA Leflunomide Winthrop Procédure d’enregistrement Date d’octroi de l’AMM centralisée centralisée 02/09/1999 08/01/2010 Commercialisation en France 04/09/2000 Non commercialisé Indications, posologie, modalités d’administration Le léflunomide est un immunosuppresseur sélectif indiqué chez l’adulte : dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond, dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif. Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par conséquent, la mise en route d’un traitement par léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect bénéfices/risques. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure d’élimination, peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt du léflunomide. Le traitement doit être initié et suivi uniquement par des médecins spécialistes en rhumatologie ou médecine interne, ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique. Le traitement par léflunomide doit être débuté par une dose de charge de 100 mg pendant 3 jours. La dose d'entretien recommandée est de : 10 à 20 mg une fois par jour pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ; 20 mg une fois par jour pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique. Profil de sécurité d’emploi Les données de sécurité ont été principalement établies sur la base de 4 études contrôlées chez plus de 2000 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de 1 étude contrôlée chez 186 patients atteints d’arthrite psoriasique, ainsi que la surveillance de pharmacovigilance mise en place depuis la commercialisation du produit Les effets indésirables rapportés fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation modérée de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissement, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutanée, ténosynovite, augmentation de la CPK, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie, réactions allergiques modérées et élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine]. Le plan de gestion des risques a identifié les risques importants suivants : Réactions hépatiques : de rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d’évolution fatale sont survenus, dans la plupart des cas au cours des 6 premiers mois de traitement. Le léflunomide ne doit donc pas être associé à d’autres traitements hépatotoxiques comme le méthotrexate. 143/147, bd Anatole France - F-93285 Saint-Denis cedex - tél. +33 (0)1 55 87 30 00 - www.afssaps.sante.fr Une surveillance hépatique doit être effectuée avant le traitement par léflunomide, toutes les 2 semaines durant les 6 premiers mois de traitement puis toutes les 8 semaines. Une élévation du taux d’ALAT peut conduire à une diminution des doses voire à un arrêt du traitement avec initiation d’une procédure d’élimination. Réactions hématologiques : une numération globulaire complète doit être effectuée au même rythme que la surveillance hépatique. En cas de réactions hématologiques sévères, le traitement doit être arrêté et une procédure d’élimination doit être débutée. Réactions cutanées graves : De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide. En cas de réactions graves, le traitement par léflunomide doit être arrêté et une procédure d’élimination doit être débutée immédiatement. Infections : Comme les autres traitements à visée immunosuppressive, le léflunomide peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes. Ainsi l’incidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies). De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients recevant du léflunomide parmi d’autres immunosuppresseurs. Les patients ayant une réaction positive à la tuberculine doivent être étroitement surveillés en raison du risque de réactivation d’une tuberculose. Risque tératogène : Le métabolite actif du léflunomide, A 77 1726, est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Donc le léflunomide est contreindiqué pendant la grossesse. Les patients masculins devront être prévenus d’une possible toxicité foetale transmise par le père. Une contraception efficace doit être mise en place pendant le traitement. Ces précautions doivent être maintenues jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement sauf si le patient ou la patiente suit une procédure d’élimination. Atteintes pulmonaires interstitielles : De rares cas d’atteinte pulmonaire interstitielle, pouvant être fatale, ont été rapportés au cours du traitement par le léflunomide. La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif d’arrêt de traitement et de mise en œuvre d’investigations appropriées. Hypertension artérielle : le traitement par léflunomide est fréquemment associé à une augmentation modérée de la pression artérielle, sévère dans de rares cas. Aussi la pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement puis régulièrement. Interaction/relais avec le méthotrexate : Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas d'administration récente ou concomitante de produits hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l’administration de ces produits sans qu'il y ait eu entre temps de période d’élimination. Les principaux risques potentiels à prendre en compte sont : Syndromes lymphoprolifératifs : Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs Insuffisance rénale : des cas d’insuffisances rénales ont été rapportés mais le lien avec le traitement par léflunomide n’a pas été établi et la fréquence est inconnue. Mesures mises en place dans le cadre du plan de gestion des risques (PGR) Le PGR, mis à jour en 2010, en complément de la pharmacovigilance classique, prévoit que : Certains de ces risques font l’objet d’une surveillance particulière dans les PSUR : réactions hépatiques, atteintes pulmonaires interstitielles, risque tératogène, interaction avec le méthotrexate, syndromes lymphoprolifératifs, insuffisance rénale, Leucoencéphalite Multifocale Progressive. Les médecins vont recevoir des documents de minimisation du risque, validés par l’Afssaps et mis en ligne sur son site internet : Une brochure d’information médecin (rhumatologues et internistes en ville et à l’hôpital) précisant les principaux risques liés au traitement (hépatotoxicité, hématotoxicité, risque infectieux et tératogénicité). Une fiche pour sensibiliser les patients traités au risque de malformation congénitale et les précautions d’utilisation inhérentes (contraception efficace et procédure d’élimination). L’Afssaps rappelle que tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être lié à la prise de léflunomide doit être déclaré par les professionnels de santé au CRPV de rattachement géographique (coordonnées disponibles sur le site Internet de l’Afssaps www.afssaps.fr, ou dans le Dictionnaire Vidal). Lien avec l’EPAR (European Public Assessment Report) ARAVA : http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000235/human_med_000652.js p&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125 Léflunomide Winthrop : http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001129/human_ med_001260.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125&jsenabled=true 2
