Plan de gestion de risques - Leflunomide

REPUBLIQUE FRANÇAISE
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Juin 2011
Plan de gestion de risque des spécialités pharmaceutiques à base de léflunomide
Les mesures de minimisation, mises en place pour des risques déjà connus avec ce produit ont été formalisées lors
de la mise à jour du plan de gestion de risque en 2010. Ces mesures seront identiques qu’il s’agisse du
médicament princeps (ARAVA) ou de ses génériques (non commercialisés à ce jour).
Dénomination
ARAVA® (léflunomide) 10 mg/20 mg/100 mg, comprimé pelliculé Laboratoire Sanofi-Aventis
Leflunomide Winthrop® 10 mg/20 mg/100 mg, comprimé pelliculé Laboratoire Sanofi-Aventis
Statut d’enregistrement
Spécialité Procédure d’enregistrement Date d’octroi de l’AMM Commercialisation en
France
ARAVA centralisée 02/09/1999 04/09/2000
Leflunomide Winthrop centralisée 08/01/2010 Non commercialisé
Indications, posologie, modalités d’administration
Le léflunomide est un immunosuppresseur sélectif indiqué chez l’adulte :
- dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond,
- dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif.
Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par
exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par conséquent, la mise en
route d’un traitement par léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect bénéfices/risques.
Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure
d’élimination, peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt
du léflunomide.
Le traitement doit être initié et suivi uniquement par des médecins spécialistes en rhumatologie ou médecine
interne, ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.
Le traitement par léflunomide doit être débuté par une dose de charge de 100 mg pendant 3 jours.
La dose d'entretien recommandée est de :
- 10 à 20 mg une fois par jour pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ;
- 20 mg une fois par jour pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique.
Profil de sécurité d’emploi
Les données de sécurité ont été principalement établies sur la base de 4 études contrôlées chez plus de 2000
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de 1 étude contrôlée chez 186 patients atteints d’arthrite
psoriasique, ainsi que la surveillance de pharmacovigilance mise en place depuis la commercialisation du produit
Les effets indésirables rapportés fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation modérée de la pression
artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissement, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la
muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la
chute naturelle des cheveux, eczéma, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutanée,
ténosynovite, augmentation de la CPK, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie, réactions
allergiques modérées et élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement
gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine].
Le plan de gestion des risques a identifié les risques importants suivants :
Réactions hépatiques : de rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d’évolution fatale sont
survenus, dans la plupart des cas au cours des 6 premiers mois de traitement.
Le léflunomide ne doit donc pas être associé à d’autres traitements hépatotoxiques comme le méthotrexate.

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Une surveillance hépatique doit être effectuée avant le traitement par léflunomide, toutes les 2 semaines durant les
6 premiers mois de traitement puis toutes les 8 semaines.
Une élévation du taux d’ALAT peut conduire à une diminution des doses voire à un arrêt du traitement avec initiation
d’une procédure d’élimination.
Réactions hématologiques : une numération globulaire complète doit être effectuée au même rythme que la
surveillance hépatique. En cas de réactions hématologiques sévères, le traitement doit être arrêté et une procédure
d’élimination doit être débutée.
Réactions cutanées graves : De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell ont été
rapportés chez les patients traités par léflunomide. En cas de réactions graves, le traitement par léflunomide doit
être arrêté et une procédure d’élimination doit être débutée immédiatement.
Infections : Comme les autres traitements à visée immunosuppressive, le léflunomide peut augmenter la sensibilité
aux infections, y compris aux infections opportunistes. Ainsi l’incidence globale des infections peut augmenter
(notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).
De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients recevant du
léflunomide parmi d’autres immunosuppresseurs.
Les patients ayant une réaction positive à la tuberculine doivent être étroitement surveillés en raison du risque de
réactivation d’une tuberculose.
Risque tératogène : Le métabolite actif du léflunomide, A 77 1726, est susceptible d'être à l'origine de
malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Donc le léflunomide est contre-
indiqué pendant la grossesse. Les patients masculins devront être prévenus d’une possible toxicité foetale
transmise par le père. Une contraception efficace doit être mise en place pendant le traitement.
Ces précautions doivent être maintenues jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement sauf si le patient ou la patiente
suit une procédure d’élimination.
Atteintes pulmonaires interstitielles : De rares cas d’atteinte pulmonaire interstitielle, pouvant être fatale, ont été
rapportés au cours du traitement par le léflunomide. La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et
dyspnée, peut être un motif d’arrêt de traitement et de mise en œuvre d’investigations appropriées.
Hypertension artérielle : le traitement par léflunomide est fréquemment associé à une augmentation modérée de la
pression artérielle, sévère dans de rares cas. Aussi la pression artérielle doit être contrôlée avant le début du
traitement puis régulièrement.
Interaction/relais avec le méthotrexate : Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas
d'administration récente ou concomitante de produits hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le
méthotrexate) ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l’administration de ces produits
sans qu'il y ait eu entre temps de période d’élimination.
Les principaux risques potentiels à prendre en compte sont :
Syndromes lymphoprolifératifs : Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est
augmenté lors de l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs
Insuffisance rénale : des cas d’insuffisances rénales ont été rapportés mais le lien avec le traitement par
léflunomide n’a pas été établi et la fréquence est inconnue.
Mesures mises en place dans le cadre du plan de gestion des risques (PGR)
Le PGR, mis à jour en 2010, en complément de la pharmacovigilance classique, prévoit que :
Certains de ces risques font l’objet d’une surveillance particulière dans les PSUR : réactions hépatiques, atteintes
pulmonaires interstitielles, risque tératogène, interaction avec le méthotrexate, syndromes lymphoprolifératifs,
insuffisance rénale, Leucoencéphalite Multifocale Progressive.
Les médecins vont recevoir des documents de minimisation du risque, validés par l’Afssaps et mis en ligne sur son
site internet :
- Une brochure d’information médecin (rhumatologues et internistes en ville et à l’hôpital) précisant les principaux
risques liés au traitement (hépatotoxicité, hématotoxicité, risque infectieux et tératogénicité).
- Une fiche pour sensibiliser les patients traités au risque de malformation congénitale et les précautions
d’utilisation inhérentes (contraception efficace et procédure d’élimination).
L’Afssaps rappelle que tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être lié à la prise de léflunomide doit
être déclaré par les professionnels de santé au CRPV de rattachement géographique (coordonnées disponibles sur
le site Internet de l’Afssaps www.afssaps.fr, ou dans le Dictionnaire Vidal).
Lien avec l’EPAR (European Public Assessment Report)
ARAVA : http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000235/human_med_000652.js
p&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125
Léflunomide Winthrop : http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001129/human_
med_001260.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125&jsenabled=true