U La fertilité après traitement pour cancer du sein DOSSIER THÉMATIQUE

DOSSIER THÉMATIQUE
Réunion de concertation pluridisciplinaire à travers des cas cliniques
La fertilité après traitement
pour cancer du sein
Fertility after treatment for breast cancer
M. Espié*, A.S. Hamy*, S. Frank*
U
ne patiente de 34 ans présente un nodule
de la région rétro-aréolaire du sein droit de
10 mm sans adénopathie axillaire. L'examen
anatomopathologique définitif a diagnostiqué un
adénocarcinome canalaire infiltrant de 13 mm de
grade 3, 1N+/12 RE–, RP–, c-erbB2–.
Une chimiothérapie associant anthracyclines et
taxanes est proposée à la patiente, qui pose la question du retentissement de la chimiothérapie sur sa
fertilité, car elle souhaite une grossesse.
Que lui répondre ?
* Centre des maladies du sein, oncologie médicale, hôpital Saint-Louis
AP-HP.
Le problème de la fertilité après un traitement pour
cancer du sein est en effet un problème très important pour lequel nous manquons de certitude. Tout
d’abord environ 10 % des 50 000 nouveaux cas de
cancer du sein par an en France vont concerner des
femmes de moins de 40 ans. La majorité de ces
femmes seront traitées par une chimiothérapie. Il
faut savoir que l’âge, à la première grossesse, est
Tableau I. Risque de décès en cas de grossesse après cancer du sein.
RR
IC
Gelber, 2001 (1)
Équipes
0,44
0,21-0,96
von Schoultz, 1995 (2)
0,48
0,18-1,29
Kroman, 1997 (3)
Kroman, 2008 (4)
0,55
0,73
0,28-1,06
0,54-0,99
Sankila, 1994 (5)
0,21
0,10-0,45
Mueller, 2003 (6)
0,54
0,41-0,71
Blakely, 2004 (7)
0,70
0,25-1,95
Velentgas, 1999 (8)
0,81
0,3-2,3
Ives, 2007 (9)
0,59
0,37-0,95
Largillier, 2009 (10)
0,23
0,10-0,52
de plus en plus tardif, notamment dans les milieux
socio-économiques favorisés qui peuvent poursuivre
des études longues et/ou la carrière professionnelle
passe au premier plan. Il n’est donc pas rare que ces
femmes n’aient jamais été enceintes. Par ailleurs,
la grossesse est possible après un cancer du sein.
On sait qu’elle n’augmente ni ne diminue le risque
de rechute chez une femme ayant été traitée, le
pronostic restant inchangé (tableau I).
Une méta-analyse récente (11) reprenant
1 244 patientes appariées à 18 145 témoins confirme
ces données en montrant 41 % de réduction de
mortalité chez les femmes ayant été enceintes après
le traitement de leur cancer (PRR [prevalence rate
ratio] : 0,59 ; IC95 : 0,50-0,70).
On serait tenté de penser que la grossesse pourrait
avoir un effet protecteur au vu de ces résultats. Il
s’agit probablement de biais de sélection, les femmes
pouvant être enceintes étant en meilleure santé.
Cependant, on ne peut exclure une éventuelle médiation hormonale, rôle de l’HCG, de la prolactine, des
fortes doses d’estrogènes…
Chez certaines de ces femmes, le désir de grossesse
est parfois impérieux : il semble traduire une affirmation de bonne santé, une volonté de rester femme
à part entière. La vie prend le dessus même si une
inquiétude demeure.
La chimiothérapie induit cependant souvent une
aménorrhée. En effet, elle va provoquer une diminution des follicules, leur disparition ou une fibrose
ovarienne, on observe alors une hypoestradiolémie
et une élévation de la FSH et de la LH. Ces dosages
hormonaux ont toutefois peu d’intérêt dans l’année
qui suit la chimiothérapie, car ils reflètent juste ce
qui se passe le jour de la prise de sang, des patientes
étant à nouveau parfaitement réglées, parfois même
dans le mois qui suit le prélèvement. Le pourcen-
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Points forts
Mots-clés
Chimiothérapie
Fertilité
Grossesse après
cancer du sein
Contraception
»» La grossesse est possible après un cancer du sein.
»» La chimiothérapie induit une hypofertilité et peut favoriser une ménopause précoce.
»» Il n'y a pas à ce jour de preuve de l'efficacité des analogues LH-RH pour protéger la fonction ovarienne.
»» La contraception est nécessaire chez une femme jeune en cours de traitement ou ayant été traitée
pour un cancer du sein.
Keywords
Chemotherapy
Fertility
Pregnancy after breast
cancer
Contraception
tage d’aménorrhée variera suivant ces définitions, le
moment choisi pour l’évaluer, les produits utilisés,
leur association, leur dosage et, bien sûr, l’âge
de la patiente. Une chimiothérapie de type CMF
(cyclophosphamide, méthotrexate, 5-fluorouracile) induirait environ 68 % (66-70 %) d’aménorrhée (12). Les chimiothérapies de type FAC ou FEC à
dose conventionnelle seraient moins toxiques (34 %
versus 69 %). Nous avons d'ailleurs des données
contradictoires sur les taxanes, qui semblent majorer
ce risque (tableau II).
La probabilité de retrouver un cycle menstruel – qui
n'est pas par ailleurs une preuve de fertilité – est très
liée à l’âge : moins de 30 % de possibilité de reprise
d'un cycle menstruel après 40 ans contre plus de
80 % avant 35 ans (19). Avec la CMF, la décroissance
des épisodes de règles est constante et se poursuit
au-delà de 1 an après l’arrêt de la chimiothérapie,
alors qu’il existe une récupération partielle au bout
de 1 an d’arrêt de la chimiothérapie pour les autres
protocoles (AC, AC-paclitaxel, AC-docétaxel) .
Faut-il proposer un délai ? En réalité un délai est
proposé pour passer le cap des rechutes initiales
précoces qui surviennent majoritairement dans les
3 premières années après le diagnostic (20). D'ailleurs, pour les cancers de bon pronostic, a fortiori les
cancers in situ, il n’y a aucune raison d’attendre…
Reste le problème de l’hormonothérapie, qui recule
le moment possible de la grossesse (mais qui n’est
pas l’objet de ce cas clinique).
Peut-on préserver la fertilité ?
Pour les patientes atteintes d’un cancer du sein,
certaines équipes proposent l’utilisation d’analogues LH-RH pendant la chimiothérapie. Mais il n’y
a toujours pas de certitude sur l’efficacité de cette
méthode et les données sont actuellement insuffisantes. Trois études randomisées sont en cours. Il
faut se souvenir que le tamoxifène prescrit en même
temps que la chimiothérapie réduit son efficacité,
vraisemblablement en raison de son efficacité cytostatique et du blocage des cellules cancéreuses en
G0. Qu’en est-il avec les analogues ?
La congélation d’ovocytes est une technique qui
peut être envisagée, mais elle est jusqu’à présent
Tableau II. Aménorrhée et chimiothérapie.
Équipes
Chimiothérapie
Pourcentage de reprise de règles
CMF
< 40 ans : 39 %
> 40 ans : 5 %
AC
66 %
Martin, 2005 (14)
FAC
67 %
Martin, 2005 (14)
TAC
48 %
Roché, 2006 (15)
FEC
28 %
Roché, 2006 (15)
FEC-D
32 %
Fornier, 2005 (16, 17)
AC-taxane
85 % < 40 ans
Oktay, 2005 (18)
AC-taxane
50 % > 40 ans
Goldhirsch, 1990 (13)
Bines, 1996 (12)
décevante, avec un taux de grossesse par ovocyte
décongelé inférieur à 2 %. L’ovocyte résiste mal
au cycle congélation-décongélation. Les ovocytes
matures sont fragiles, riches en eau, avec un risque de
formation de cristaux et de rupture. Les techniques
de vitrification semblent prometteuses, mais elles
ne sont pas autorisées en France pour le moment.
La congélation d’embryons nécessite déjà d’avoir
un partenaire ou un donneur. Pour être efficace,
elle doit être effectuée avant le traitement, c’est
une procédure longue (en moyenne 38 jours), qui
nécessite une stimulation et donc une hyperestradiolémie dont nous ne connaissons pas les répercussions éventuelles sur un risque de rechute. Il
persiste des interrogations quant à d’éventuelles
malformations chez les enfants. Enfin, le taux de
grossesse est d’environ 20 à 30 % par transfert.
La stimulation sur cycle naturel étant de faible
rentabilité, certains proposent de stimuler avec du
tamoxifène ± gonadotrophines. Il existe un risque
théorique de tératogénicité du tamoxifène avec une
longue demi-vie de 12 semaines. La même équipe
(21) propose de stimuler avec le létrozole, qui est un
excellent inducteur de l’ovulation mais actuellement
totalement hors AMM.
La cryoconservation de cortex ovarien consiste à
prélever du tissu ovarien par cœlioscopie. Celui-ci
est partagé entre la médullaire et le cortex, qui est
isolé, fragmenté et congelé. Il est réimplanté secondairement en position orthoptique ou hétérotopique.
On observe un retour à une fonction endocrine dans
80 % des cas avec une médiane de 9 mois. Environ
25 grossesses avec enfants vivants ont été rapportées
avec cette technique (22).
Références
bibliographiques
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DOSSIER THÉMATIQUE
Références
bibliographiques
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Réunion de concertation pluridisciplinaire à travers des cas cliniques
Il faut noter cependant que cette procéduree
réduit de moitié la réserve ovarienne, or la
chimiothérapie n’est que partiellement gonadotoxique, avec, souvent, notamment chez les
femmes jeunes, une toxicité réversible que l’on
risque d’altérer en retirant un ovaire. Il est donc
nécessaire de bien cibler les patientes qui en
bénéficieraient et qui seraient celles pour laquelle
la probabilité de récupération spontanée est la
plus faible, c’est ce sur quoi nous travaillons à
Saint-Louis.
S’il est indispensable d’aborder avec ces patientes
le problème de la fertilité et de la grossesse, il est
également nécessaire de parler de contraception
après cancer du sein. Le choix d’une méthode
sera bien sûr discuté avec la patiente en tenant
compte de son âge, de ses antécédents (parité,
antécédents pathologiques…), des relations du
couple et de la fréquence des rapports sexuels.
La sexualité est fréquemment perturbée par la
maladie – mais pas toujours – et souvent de façon
temporaire. Aborder la contraception est donc un
excellent moment pour parler de sexualité et pour
permettre à la femme d’exposer ses problèmes
sexuels ou conjugaux. Les méthodes locales
sont envisageables, car elles sont inoffensives
et sans interaction avec la maladie ni avec son
traitement, mais elles ont des inconvénients :
efficacité non absolue, astreinte d’utilisation,
coût… On les choisira si la femme les réclame, si
les rapports sexuels sont peu fréquents et surtout
si les autres méthodes sont contre-indiquées.
Le dispositif intra-utérin au cuivre (DIU) est la
contraception la plus adaptée et la nulliparité
n’est pas une contre-indication. La question de
l'utilisation d'un SIU-LNG (système intra-utérin
au lévonorgestrel) après un cancer du sein est
souvent posée : il faut certes l’enlever chez une
patiente dont le diagnostic de cancer du sein est
posé, mais nous n’avons malheureusement qu’une
seule étude (23) sur le sujet. Il s’agit d’une étude
rétrospective, menée en Belgique, méthodologiquement très limitée, qui compare 79 patientes
utilisant un SIU-LNG avec 120 non utilisatrices.
Deux sous-groupes ont été étudiés : les patientes
qui ont poursuivi l’utilisation après le diagnostic
(groupe 1) et celles qui ont débuté l’utilisation
après le diagnostic (groupe 2). La moyenne de suivi
a été de 2,8 ans. Globalement, il a été observé
17 rechutes parmi les 79 utilisatrices et 20 rechutes
parmi les 120 non utilisatrices (HR : 1,86 ; IC95 :
0,86-4,00 ; NS et HR : 1,47, IC95 : 0,77-2,80 [en
données brutes]). L’analyse de sous-groupes a été
effectuée a posteriori : pour le groupe 1 (utilisatrices
au moment du diagnostic et ayant poursuivi l’utilisation, 38 patientes), on retrouve un risque augmenté
(HR : 3,39 ; IC95 : 1,01-11,35). Il n’y a pas d’élévation
significative dans le groupe 2 (utilisatrices après le
diagnostic, 41 patientes) [HR : 1,48 ; IC95 : 0,623,49]. Il est donc impossible d’avoir des certitudes
par rapport à cette étude (nombre trop limité de
patientes, intervalle de confiance très large…). Quoi
qu’il en soit, le principe de précaution a inspiré les
autorités de santé et l’utilisation d’un SIU-LNG
est contre-indiqué tant pour l’OMS que pour les
autorités françaises. Cependant, il ne faut pas se
précipiter pour retirer un SIU-LNG à, par exemple,
une patiente en cours de chimiothérapie pour un
cancer du sein. Une contraception efficace étant
indispensable, il sera toujours temps de discuter avec
la patiente de son retrait une fois la chimiothérapie
terminée. Nous n’avons pas de données concernant
la contraception hormonale estroprogestative ni sur
les progestatifs seuls, qui restent de ce fait contreindiqués ou à discuter au cas par cas. Les analogues
LH-RH ne sont pas un moyen de contraception et
ne sont pas recommandés en raison de leurs effets
indésirables (ostéoporose, qualité de vie…). Ils ont
d’ailleurs l’AMM en sénologie uniquement dans le
cadre du traitement du cancer du sein métastasé. La
stérilisation, devenue plus simple avec les nouvelles
techniques sous hystéroscopie (Essure®), doit être
abordée de la même façon avec toutes les femmes,
en respectant un délai de réflexion. Enfin, la vasectomie peut également être discutée avec le conjoint.
Au final, cet abord de la fertilité, de la grossesse et
de la contraception est fondamental a posteriori :
c’est en effet un des reproches les plus fréquents que
nous font ces femmes jeunes quant à l’information
qu’elles ont reçu à ce sujet au moment de l’annonce
des traitements.
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