Suivi prolongé après traitement d’une hémopathie maligne chez l’AJA

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 3 - juillet-août-septembre 2012
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dossier thématique
Adolescents
et jeunes adultes
(16 à 25 ans)
1 Service d’hématologie
etd’oncologie pédiatrique,
CHU de Marseille, EA3279.
2 Service de santé
publique, CHU de Marseille,
EA3279.
3 Membres actuels
dugroupe LEA :
M.F.Auclerc,
V.Barlogis, A.Baruchel,
K.Baumstarck, J. Berbis,
C. Berger, Y.Bertrand,
P.Bordigoni, H. Chambost,
P. Chastagner, J. Clavel,
A. Contet, D. Da Fonseca,
F. Demeocq,
V. Gandemer, J. Kanold,
P. Le Coz, G. Leverger,
P. Lutz, Y. Perel, D. Plantaz,
M. Poirée, N. Sirvent,
M.D. Tabone,
F. de Vathaire.
Suivi prolongé après traitement
d’une hémopathie maligne chez l’AJA
Long-term follow-up after treatment of AYA hematological malignancies
G. Michel1, P. Auquier 2, au nom du groupe LEA3
RÉSUMÉ
Summary
» Les adolescents et jeunes adultes (AJA) atteints d’une hémopathie
maligne ont besoin d’un suivi prolongé, longtemps après la
guérison de l’hémopathie, car ils sont exposés à un risque d’effets
indésirables tardifs. Nos connaissances dans le domaine sont
cependant le plus souvent issues de cohortes pédiatriques, et
des recherches spécifiques aux AJA constituent un réel besoin
pour l’avenir. Il est habituellement admis que l’adhésion à
un programme de suivi prolongé risque d’être moins bonne
dans cette tranche d’âge que pour les plus jeunes enfants. La
mise au point de programmes spécifiques pourrait cependant
permettre de résoudre certaines difficultés. Trois exemples d’effets
indésirables tardifs, qui comportent une forte spécificité dans la
tranche d’âge des AJA, sont décrits ici : l’ostéonécrose cortico-
induite, l’atteinte de la poussée de croissance péripubertaire après
greffe de cellules souches hématopoïétiques et l’hypogonadisme/
infertilité.
Mots-clés : Adolescents et jeunes adultes − Effet indésirable tardif
− État de santé après cancer − Leucémie.
Adolescents and young adults (AYA) with malignant
hematologic diseases need prolonged follow-up, long after
their curative cancer therapy, because many will develop some
health problems. However, a large part of our knowledge in
this area comes from pediatric cohorts of cancer survivors
and further specific research in AYA is required. AYA are
usually assumed to be less compliant than young children
with their long-term follow-up. Setting up specific health
programs for AYA might however circumvent some difficulties.
Three examples of late effect with special findings in the AYA
group are described in the following text: steroid-induced
osteonecrosis, peripubertal growth after hematopoietic stem
cell transplantation and hypogonadism/infertility.
Keywords: Adolescents and young adults − Cancer survivors
− Leukemia − Late effects.
I
l est maintenant admis que les patients guéris
d’un cancer de l’enfance doivent bénéficier de
programmes de prise en charge prolongée après
la fin de leur traitement. Les adolescents et jeunes
adultes (AJA) soignés pour une hémopathie maligne
n’échappent pas à cette préoccupation, mais la tranche
d’âge a probablement des particularités qui doivent être
prises en considération pour optimiser le suivi. L’objectif
est ici de faire le point sur ces particularités, d’abord de
manière globale, avant d’examiner plus précisément
3 exemples dont les spécificités sont marquées dans la
tranche d’âge des AJA : l’ostéonécrose cortico-induite,
l’atteinte de la poussée de croissance péripubertaire
après greffe de cellules souches hématopoïétiques
(CSH) et l’hypogonadisme/infertilité.
Un champ de recherche encore mal exploré
Nos connaissances sur les séquelles à long terme après
traitement d’un cancer chez l’AJA sont souvent extra-
polées à partir de données pédiatriques. Ces patients
sont très certainement exposés à toute une gamme
d’effets secondaires tardifs tels que retard de croissance
pour les plus jeunes, obésité, infertilité, atteintes d’or-
ganes, anomalies cognitives, second cancer et décès
prématuré. Le plus souvent, cependant, les cohortes
qui ont alimenté nos connaissances sur le sujet sont
des cohortes pédiatriques.
La Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) est une
étude multicentrique de grande envergure, portant,
aux États-Unis, sur des patients traités pour un cancer

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Suivi prolongé après traitement d’une hémopathie maligne chez l’AJA
de l’enfance entre 1976 et 1986 (1, 2). Cette cohorte a
produit la plus grande quantité d’informations jamais
recueillie sur le sujet, mais la limite d’âge était de 20 ans
au diagnostic et les analyses spécifiques à la tranche
d’âge 15-20 ans sont très rares. La cohorte française
LEA, dédiée au devenir à long terme après traitement
d’une leucémie de l’enfance, inclut les patients jusqu’à
l'âge de 18 ans au diagnostic. L’extension de la cohorte
à de jeunes adultes, bien que souhaitée par certaines
équipes, n’est pas encore effective.
Si un certain nombre de données extrapolées des
cohortes pédiatriques sont applicables à la population
des AJA, il faut cependant s’attendre à des différences.
Ces dernières peuvent être liées à la maladie maligne
et à ses traitements, ou à des susceptibilités particu-
lières de la tranche d’âge. L’épidémiologie des maladies
malignes change fortement entre 15 et 25 ans, les traite-
ments utilisés également, et, par conséquent, les effets
secondaires tardifs changent aussi. Dans le domaine
des hémopathies malignes, les lymphomes malins, et
notamment la maladie de Hodgkin, deviennent plus
fréquents après 15 ans, tandis que la fréquence relative
des leucémies diminue (3).
Pour certaines séquelles, on connaît des spécificités
liées à la tranche d’âge des AJA. Nous en détaillerons
certaines dans la deuxième partie. L’exemple le plus
connu est sans doute le risque d’ostéonécrose, dont on
sait qu’il augmente considérablement, à dose cumulée
de corticoïdes égale, chez les enfants traités après l’âge
de 10 ans pour une leucémie aiguë lymphoblastique
(LAL). Pour la plupart des autres séquelles, nos connais-
sances sont plus parcellaires : la toxicité cardiaque des
anthracyclines pourrait être moindre que chez le jeune
enfant, de même que le risque relatif de tumeur secon-
daire. Le risque spécifique à cette tranche d’âge concer-
nant d’autres séquelles est tout à fait inconnu : risque
d’obésité, de syndrome métabolique, d’ostéopénie/
ostéoporose, d’hypothyroïdie, de cataracte post-radique
ou cortico-induite et de neurotoxicité par exemple.
L’extension des cohortes pédiatriques aux AJA, ou la
constitution de cohortes spécifiques, est donc un réel
besoin.
Des difficultés spécifiques de prise
encharge ?
Il est possible, bien que cela ne soit pas prouvé, que
l’adhésion à un programme de suivi à long terme soit
plus difficile pour les AJA que pour les jeunes enfants
(4, 5). La place prépondérante qu’ont les parents pour
le suivi de leur enfant a tendance à diminuer. Il a été
montré que les survivants d’un cancer de l’adolescence
ont plus de détresse psychologique et une perception
moins positive de leur état de santé que les survivants
d’un cancer de l’enfance. Le souhait d’échapper à l’expé-
rience traumatisante du cancer peut également expli-
quer une moindre adhésion des AJA à un programme
de suivi prolongé, estimé trop contraignant.
Aux États-Unis, la couverture sociale des jeunes adultes
est particulièrement mal adaptée et cela constitue
une difficulté supplémentaire dans ce contexte. Le
poids de ce handicap est probablement moindre en
France. En l’absence de données chiffrées, cependant,
le retentissement pratique de ces considérations reste
hypothétique. Il est possible que la création d’espaces
spécifiquement dédiés à la prise en charge à long terme
des AJA améliore fortement la situation. À Marseille,
une partie de l’Espace méditerranéen des adolescents
(EMA) est spécifiquement dédiée à la prise en charge
après guérison d’une maladie maligne.
Un retentissement différent sur la qualité
de vie ?
À notre connaissance, aucune étude n’a comparé la
qualité de vie longtemps après la guérison d’un cancer
selon que la maladie cancéreuse est survenue chez un
AJA ou un enfant plus jeune. L’expérience de la cohorte
LEA montre que l’impact des séquelles sur la qualité
de vie s’exprime particulièrement au début de l’âge
adulte (6). Dans cette cohorte, il apparaît clairement
que les patients guéris après greffe de CSH ont plus
fréquemment des séquelles physiques que ceux qui
ont été traités par chimiothérapie seule. Ils ont notam-
ment un risque plus élevé d’altération de la croissance
staturale, de la fonction gonadique et thyroïdienne, un
risque plus élevé de cataracte, de tumeur secondaire, de
diabète, de syndrome métabolique et d’ostéonécrose.
Dans les 2 groupes (greffe ou non), les patients âgés
de moins de 18 ans au moment où ils remplissent le
questionnaire rapportent cependant des scores de qua-
lité de vie identiques pour presque tous les domaines.
À l’âge adulte, les patients greffés rapportent en
revanche des scores moins bons pour les domaines
physiques de la qualité de vie.
Trois exemples plus spécifiques
Ostéonécrose
L’ostéonécrose est une complication bien identifiée
du traitement des hémopathies malignes de l’enfant.

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Adolescents
et jeunes adultes
(16 à 25 ans)
dossier thématique
Elle est liée au traitement corticoïde, ce qui explique
sa particulière fréquence au cours des LAL (7, 8). Elle
touche souvent la hanche ou le genou, mais d’autres
grosses articulations peuvent être concernées, et les
atteintes de plusieurs articulations ne sont pas rares.
L’ostéonécrose entraîne des douleurs parfois intenses et,
aux stades les plus évolués, une diminution invalidante
de la mobilité articulaire due à la destruction osseuse.
Dans le groupe LEA, nous avons analysé la préva-
lence et les facteurs de risque de l’ostéonécrose chez
943 patients ayant survécu à une leucémie aiguë de
l’enfance ainsi que l’impact de l’ostéonécrose sur la
qualité de vie à l’âge adulte. L’âge supérieur à 10 ans est
un des 3 facteurs fortement prédictifs du risque d’ostéo-
nécrose. Les 2 autres facteurs sont les antécédents de
traitement par greffe de CSH et la dose cumulée reçue
de corticoïdes par mètre carré de surface corporelle (en
équivalent prednisone : dose de prednisone + dose de
dexaméthasone × 6,67). Comme le montre la figure 1,
le risque d’ostéonécrose des adolescents âgés de plus
de 10 ans atteint 6,8 % pour les patients traités par
chimiothérapie seule et 15,5 % pour les patients greffés.
L’étude suggère également un seuil de dose cumulée
de corticoïdes qui prédit un risque élevé d’ostéonécrose
(figure 2). Enfin, elle met en évidence un fort impact de
l’ostéonécrose sur la qualité de vie des patients devenus
adultes, soulignant l’importance de la prise en consi-
dération de cette complication.
Poussée de croissance péripubertaire
des enfants greffés
La poussée de croissance péripubertaire correspond à
une accélération physiologique de la croissance statu-
rale, qui débute avec les premiers signes pubertaires et
va conduire à la taille définitive. Elle est fréquemment
perturbée après une greffe de CSH. L’effet est immédiat
si la greffe est effectuée à l’adolescence, il est retardé
jusqu’à l’âge péripubertaire si la greffe a été effectuée
au cours de l’enfance.
Dans le groupe LEA, nous avons étudié la poussée de
croissance péripubertaire après greffe de CSH pour
leucémie aiguë de l’enfant (9). Nous avons sélectionné
pour l’étude les adultes de la cohorte LEA qui avaient
reçu une greffe de CSH avant leur poussée de crois-
sance péripubertaire et avaient atteint leur taille défi-
nitive au moment de l’évaluation. La préparation à la
greffe comportait soit une irradiation corporelle totale
à 12 Gy (groupe ICT), soit une association d’alkylants à
base de busulfan (groupe Bu). La taille était mesurée à
3 périodes clés : le moment de la greffe, l’âge au début
de la poussée de croissance péripubertaire (9 ans chez
la fille et 11 ans chez le garçon) et la taille définitive.
Chaque taille était convertie en score DS (déviation
standard) en utilisant les données normales de la popu-
lation française.
La figure 3 montre l’évolution des scores DS.
Globalement, le score DS était normal au moment de
la greffe et à l’âge de début de la poussée de croissance
péripubertaire (0,2 DS et − 0,2 DS, respectivement), mais
diminue par la suite pour atteindre − 1,6 DS lorsque
la taille définitive est atteinte. On note une différence
statistiquement significative entre les groupes ICT et
Bu sur la taille définitive (− 1,8 versus − 0,8 ; p = 0,001).
Figure 1. Risque d’ostéonécrose selon l’âge au moment du traitement de la LAL pour des enfants
traités par chimiothérapie seule (n = 687) ou par chimiothérapie et greffe de CSH (n = 256).
0
5
Tous les patients Chimiothérapie Greffe
9,9
0
6,8
2,2
15,5
0,5
< 10 ans 10-18 ans
Patients avec ostéonécrose (%)
10
15
20
Figure 2. Influence de la dose cumulée de corticoïdes en mg/m
2
, répartie en quartiles, sur le
risque d’ostéonécrose des 943 patients.
2
0
p ≤ 10–3
8,6 % (5,2-14,5)
1,9 % (0,8-4,7)
1,3 % (0,3-5,1)
Années
Dose totale ≤ 2 520 Dose totale 2 521-5 596
Dose totale 5 597-6 149 Dose totale ≥ 6 150
Incidence de l’ostéonécrose (%)
10 20 30
0
4
6
8

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Suivi prolongé après traitement d’une hémopathie maligne chez l’AJA
Ainsi, il apparaît que :
✓ la poussée de croissance péripubertaire est un
moment clé de survenue d’une anomalie de la crois-
sance après une greffe ;
✓ les préparations reposant sur le busulfan, bien que
moins toxiques que l’irradiation corporelle totale, ont
cependant un retentissement sur la taille définitive. Il
est probable que le retentissement sur la poussée de
croissance du busulfan passe par une toxicité gona-
dique.
Toxicité gonadique et préservation
de la fertilité
Les alkylants à forte dose et l’irradiation des gonades
induisent un risque très élevé de toxicité gonadique et
d’infertilité. Les enfants et les AJA greffés − qui reçoivent
généralement soit une irradiation du corps entier à
12 Gy, soit une association d’alkylants comportant du
busulfan à forte dose − ont un risque particulièrement
élevé. Chez les filles, il semble que le risque de toxicité
gonadique soit plus élevé pour les AJA que pour les
fillettes qui sont prépubères au moment de la greffe.
Chez les garçons, la relation est moins claire. Dans tous
les cas, l’adolescence et le début de l’âge adulte sont les
moments où l’insuffisance gonadique devient patente.
Elle est souvent très mal ressentie psychologiquement.
Avant de commencer le traitement d’un cancer chez
un AJA, il est important d’évaluer le risque de toxi-
cité gonadique. Chez le garçon, la cryopréservation
de sperme doit être très largement proposée, même
lorsque le risque d’infertilité est modéré. Chez la fille, le
prélèvement d’ovocytes avant tout traitement est géné-
ralement impossible dans les hémopathies malignes.
La cryopréservation de tissu cortical ovarien peut être
proposée lorsque le risque de toxicité gonadique est
très élevé, par exemple avant une greffe de CSH avec
préparation par irradiation corporelle totale ou associa-
tion d’alkylants. Le tissu ovarien peut théoriquement
être réimplanté, mais, dans le cas des leucémies aiguës,
le risque de contamination par la maladie existe. On
peut espérer que, dans l’avenir, la folliculogenèse in vitro
devienne possible à partir de tissu ovarien congelé, mais
cela n’est pas encore réalisable. Le don d’ovocytes par
une donneuse non apparentée anonyme est mainte-
nant autorisé par la loi en France, et les jeunes femmes
stériles après traitement d’une hémopathie maligne
peuvent en bénéficier. Il s’agit sans doute d’une avancée
importante dans le domaine. ■
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Références
Figure 3. Poussée de croissance péripubertaire et taille finale après greffe selon la préparation
(irradiation corporelle totale versus busulfan).
p = 0,001
Irradiation corporelle totale Busulfan
SDS
– 2
– 1
0
1
Greffe 9/11 ans Âge adulte
Score de déviation
standard de la taille moyen
0,2 ± 0,1 – 0,2 ± 0,1 – 1,6 ± 0,1