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PROSTATE
» Baisse spectaculaire
de la mortalité de 42 %
aux États-Unis depuis 1991
» Étude de phase II :
cabozantinib dans le cancer
de la prostate avancé
» Étude ARTS : rising PSA
après traitement radical,
un traitement par dutastéride retarde la progression
biologique
» L’augmentation des prélèvements n’est pas la solution…
REIN
» C-MET, marqueur pronostique et cible thérapeutique
potentielle dans les cancers
du rein papillaires mais aussi
dans ceux à cellules claires
» Étude de phase II évaluant
le forétinib, double inhibiteur
de MET et du VEGFR-2, dans
les cancers papillaires du rein
» Sur quoi se fonde l’utilisation des anticorps antiPD-L1 dans le traitement
des cancers de stade avancé ?
TESTIS
» Amélioration de la survie
dans le cancer du testicule
aux États-Unis et en Europe
chez les sujets plus âgés
VESSIE
» L’exposition au tabac au
moment de la cystectomie
totale pourrait avoir un
effet dose-dépendant sur la
rechute, la survie spécifique
et la mortalité globale
ET AUSSI…
» Cisplatine et thrombose
veineuse
» Comment publier un
article dans le New England
Journal of Medicine avec
une idée simple et pratique !
8
Coordination : Philippe Beuzeboc et Stéphane Oudard (Paris)
PROSTATE
Baisse spectaculaire de la mortalité
de 42 % aux États-Unis depuis 1991
Entre 1991 et 2005, la mortalité due au cancer de la
prostate aux États-Unis a baissé de 42 %, passant de
103 à 60 décès pour 100 000 hommes âgés de 50 à
84 ans. Les données concernant les traitements primaires ont été tirées des registres SEER (Surveillance,
Epidemiology and End Results), celles sur la fréquence
de l’hormonothérapie ont été obtenues à partir
des bases de données de CaPSURE (Cancer of the
Prostate Strategic Urologic Research Endeavor). Cette
remarquable “success story” (comme il est dit dans
l’article) coïncide avec la pratique du dosage du taux
de PSA (qui a débuté aux alentours de 1987). Il faut
aussi relever que l’utilisation de l’hormonothérapie
a augmenté parallèlement de façon importante
depuis les années 1990. Il faut chercher l’explication de cette baisse majeure de la mortalité dans
le dépistage individuel et le traitement précoce,
ainsi que dans l’amélioration de la prise en charge
globale des récidives et des progressions. Selon les
modèles, la prostatectomie expliquerait 11 à 14 % de
cette baisse, la radiothérapie, 9 à 16 % et l’hormonothérapie, 1 à 3 %.
Commentaire. Le traitement primaire pourrait expliquer
environ un tiers de la différence entre la mortalité observée
et la mortalité attendue. Les résultats de l’étude randomisée
suédoise (1) comparant prostatectomie et surveillance
(watchful waiting) ont montré une réduction du risque de
mortalité de 38 %. À 15 ans (2), le risque absolu de décès était
de 6,1 % (17 patients randomisés dans le bras prostatectomie
radicale pour éviter un décès). Le rôle du dépistage individuel
par le PSA dans la baisse de la mortalité n’a jamais été
déterminé de façon formelle. Le CISNET (Cancer Intervention
and Surveillance Modeling Network) l’estimerait entre 45
et 70 %. Rappelons que l’étude ERSPC a montré initialement
une réduction du risque de mortalité à 9 ans de 20 % (3).
Dans le sous-groupe suédois de Göteborg, avec un recul de
14 ans, la réduction du risque était de 44 % (4). L’importance
du rôle des traitements hormonaux néo-adjuvants et
adjuvants ainsi que ceux des récidives est plus difficile à
quantifier. À qui profite cette réduction de la mortalité ?
Selon les analyses récentes (5), essentiellement à la tranche
d’âge des plus de 75 ans. Elle ne concerne presque pas les
sujets jeunes (40-64 ans).
P. Beuzeboc, Paris
• Etzioni R, Gulati R, Tsodikov A et al. The prostate cancer conundrum revisited: treatment changes and prostate cancer mortality declines. Cancer
2012;118(23):5955-63.
1. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M et al. Radical prostatectomy versus
watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(18):
1708-17.
2. Holmberg L, Bill-Axelson A, Steineck G et al. Results from the Scandinavian
prostate cancer group trial number 4: a randomized controlled trial of
radical prostatectomy versus watchful waiting. J Natl Cancer Inst Monogr
2012;2012(45):230-3.
3. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ et al.; ERSPC Investigators. Prostatecancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med 2012;366(11):981-90.
4. Hugosson J, Carlsson S, Aus G et al. Mortality results from the Göteborg
randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet
Oncol 2010;11(8):725-32.
5. Neppl-Huber C, Zappa M, Coebergh JW et al.; EUNICE Survival Working
Group. Changes in incidence, survival and mortality of prostate cancer in
Europe and the United States in the PSA era: additional diagnoses and
avoided deaths. Ann Oncol 2012;23(5):1325-34.
Étude de phase II : cabozantinib
dans le cancer de la prostate avancé
Les récepteurs de c-MET et leurs ligands HGF
(Hepatocyte Growth Factor), ainsi que le VEGF,
semblent jouer un rôle important dans la progression et le potentiel métastatique du cancer de la
prostate. HGF et c-METR sont exprimés dans les ostéoblastes et les ostéoclastes et permettent une activation auto- ou paracrine des métastases osseuses. Le
cabozantinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui
inhibe conjointement VEGFR-2 et c-METR. Dans les
études de phase I, son action a été démontrée dans
un grand nombre de tumeurs, dont le cancer de la
prostate. Cet article a évalué les patients stabilisés à
la semaine 12 par le cabozantinib ; ils ont été randomisés entre poursuite du traitement et placebo. Le
cabozantinib était administré à la dose de 100 mg/j
en continu. L’objectif principal était la survie sans progression (SSP) à 12 semaines. Au total, 171 patients
ont été traités avec le cabozantinib ; 72 % ont présenté une régression tumorale (RECIST 1.0). Parmi les
patients évaluables, 68 % ont eu une amélioration à
la scintigraphie osseuse (dont 12 % ont présenté une
réponse complète osseuse). Le taux de réponse initiale
à 12 semaines est de 5 %, avec 75 % de patients stables
sur le plan radiologique. Trente et un patients ont été
randomisés dans la phase de traitement discontinu
ou non. La SSP médiane est de 23,9 semaines (IC95 :
10,7-62,4) avec le cabozantinib et de 5,9 semaines (IC95 :
5,4-6,6) avec le placebo. Les marqueurs de formation
(PAL) ou de résorption osseuse (CTx) sont améliorés de
plus de 50 % chez 57 % des patients. Le PSA n’est pas
un bon marqueur d’activité de cette molécule. Il n’a pas
été observé de modification substantielle du taux de
PSA avec le cabozantinib. Sur le plan des symptômes,
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2013
Revue de presse
les douleurs osseuses sont améliorées chez
67 % des patients. Les principales toxicités
sont la fatigue (16 %), l’hypertension (12 %)
et le syndrome mains-pieds (8 %).
Commentaire. Les os sont le site principal
des métastases du cancer de la prostate. Pour
la première fois, cette molécule entraîne une
rémission complète des lésions osseuses, avec
des normalisations spectaculaires de celles-ci
à la scintigraphie osseuse. Il ne s’agit pour
l’instant que d’un faible effectif, qui nécessite
d’être confirmé par 2 larges études internationales − COMET-1 et COMET-2 − qui comparent le
cabozantinib à un placebo et à la mitoxantrone.
Une adaptation de la dose est également à
prévoir pour cette population âgée qui présente
des comorbidités.
S. Oudard, Paris
• Smith DC, Smith MR, Sweeney C et al. Cabozantinib
in patients with advanced prostate cancer: results of a
phase II randomized discontinuation trial. J Clin Oncol
2013;31(4):412-9.
Étude ARTS : rising PSA
après traitement radical,
un traitement par dutastéride
retarde la progression biologique
Une élévation du taux de PSA après
traitement radical (rising PSA) traduit
une rechute précédant de plusieurs
années la récidive clinique. La prise en
charge de cette phase de la maladie est
controversée. Les recommandations de
l’European Association of Urology (EAU) préconisent une simple surveillance (watchful
waiting). Cette étude internationale randomisée a comparé, sur une durée de
2 ans, le dutastéride (un inhibiteur de la
5-α-réductase) 0,5 mg/j à un placebo. Elle a
inclus 294 patients provenant de 64 centres
de 9 pays européens. Le critère de jugement
principal était le temps jusqu’à doublement
du taux de PSA (PSADT) à partir de la randomisation. Les critères secondaires étaient le
temps jusqu’à progression (défini par soit un
PSADT ≤ 3 mois, soit un PSA ≥ 20 ng/ml après
radiothérapie, soit un PSA ≥ 10 ng/ml après
prostatectomie radicale suivie ou non d’une
radiothérapie) et la proportion de patients en
progression. Cent quatre-vingt-sept patients
(64 %) sont allés au bout des 24 mois de traitement, et 107 l’ont arrêté prématurément
(71 dans le bras placebo, 36 dans le bras
dutastéride). Les résultats montrent que, sur
2 ans, le dutastéride réduit significativement
le délai jusqu’au doublement du taux de PSA
(réduction du risque relatif de 66,1 % [IC95 :
50,4-76,9 ; p < 0,001]), mais également la progression de la maladie (réduction du risque
relatif de 59 % [IC95 : 32,5-75,1 ; p < 0,001]).
L’incidence de la progression est de 17 %
dans le bras dutastéride et de 34 % dans le
bras placebo.
Commentaire. La critique principale concerne
la pertinence du critère de jugement principal
par rapport à une récidive clinique confirmée.
Néanmoins, les variations du PSADT pourraient
représenter un critère plus sensible que la réponse
PSA classique. Après une prostatectomie, une
médiane de PSADT inférieure à 10 mois est le
facteur le plus pertinent pour prédire une maladie
métastatique. Il en est de même après une radiothérapie… Les options thérapeutiques à ce stade
de la maladie, qui retardent la progression
biologique avec peu d’effets indésirables,
sont à prendre en considération. Cependant,
des données mesurant l’effet à long terme du
dutastéride sont nécessaires avant d’en faire un
standard.
P. Beuzeboc, Paris
• Schröder F, Bangma C, Angulo JC et al. Dutasteride treatment over 2 years delays prostate-specific antigen progression in patients with biochemical failure after radical therapy
for prostate cancer: results from the randomised, placebocontrolled Avodart after Radical Therapy for prostate cancer
Study (ARTS). Eur Urol 2012 (Epub ahead of print).
L’augmentation des prélèvements
n’est pas la solution…
Il ne s’agit pas de la conclusion du rapport
annuel de la Cour des comptes, mais de
la conclusion d’une étude sur la ponction
biopsie de prostate (PBP) [1]. Lors d’une
première PBP, le praticien cherche à mettre
en évidence et à caractériser le cancer de la
prostate qu’il suspecte. À cette fin, le nombre
de prélèvements effectués en pratique courante est passé de 6 à 12. En 2006, une revue
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2013
systématique des données de la littérature,
totalisant 20 698 patients, a déterminé que
le schéma optimal devait comprendre
12 prélèvements. Une étude multicentrique
française rapporte la comparaison des résultats de PBP comprenant 20 prélèvements
au lieu des 12 habituels dans le cadre du
diagnostic du cancer de la prostate a priori
localisé.
Entre décembre 2009 et novembre 2011, les
patients candidats à une première PBP ont
été inclus dans une étude randomisée de
supériorité. Les critères d’inclusion étaient
un taux de PSA inférieur à 20 ng/ml et l’absence de nodule prostatique au toucher
rectal (stade T1c ou, éventuellement, T2a).
L’objectif primaire était le taux de détection ; l’étude était conçue pour mettre en
évidence un taux de détection d’au moins
55 % avec 20 prélèvements, versus 40 % avec
12 prélèvements, avec une puissance et un
risque α de 80 et 5 % respectivement, soit
un nombre de patients à inclure de 338. Les
objectifs secondaires de l’étude étaient les
caractéristiques du cancer et la tolérance
rapportée par le patient au moyen du
questionnaire IPSS et d’un questionnaire
de qualité de vie portant sur la survenue
de fièvre, d’hématurie, d’hémospermie et
de rectorragie. Point essentiel de l’étude,
la cartographie des prélèvements est rapportée dans la figure 1 (p. 10).
Trois cent trente-neuf patients ont été
inclus, mais seuls 335 étaient analysables.
Les 2 groupes étaient comparables en termes
d’âge, de taux de PSA, de volume prostatique, de densité du PSA, de score IPSS et
de qualité de vie avant la PBP. Le taux de
détection du cancer est de 48,8 % dans le
groupe à 20 prélèvements et de 42 % dans
celui à 12 prélèvements, ce qui ne correspond pas à une différence significative
(p > 0,20). Le score de Gleason des cancers
diagnostiqués n’est pas différent. De même,
le nombre de prélèvements positifs (c’est-àdire mettant en évidence du tissu cancéreux)
et la longueur de tissu cancéreux visualisé
sur les prélèvements ne sont pas différents
dans les 2 bras de l’étude. Concernant la
tolérance, les patients du groupe à 20 prélèvements ont plus fréquemment rapporté
des douleurs ou un inconfort 5 jours après
9
R ev u e
la PBP (17,6 % versus 9,5 % [p = 0,043]). En
revanche, les taux de complications infectieuses et hémorragiques sont similaires. Les
auteurs concluent qu’il n’y a pas d’avantage
significatif à utiliser un protocole de PBP à
20 prélèvements par rapport au protocole à
12 prélèvements.
Commentaire. L’augmentation du nombre
de prélèvements est a priori le moyen le plus
simple d’échantillonner de façon plus précise le
tissus prostatique afin de ne pas méconnaître
un nodule cancéreux. La contrepartie de cette
augmentation est la réduction de la tolérance
de la PBP, qui peut dans certains cas justifier une
anesthésie générale du patient, et l’augmentation
des complications précoces (infection, hémor-
de
ragie, douleur) et tardives (fibrose rendant
plus difficile la dissection prostatique en cas
de prostatectomie). À cette problématique de
base s’ajoute celle du risque de surdiagnostic :
les cancers diagnostiqués lorsque le nombre de
prélèvements est supérieur ne sont-ils pas plus
fréquemment des cancers indolents ? Dans cette
étude, le score de Gleason et la longueur de tissu
cancéreux sur les prélèvements étaient comparables dans les 2 groupes.
situations. Cependant, ce guidage nécessite
une reconstruction mentale du volume
prostatique par l’opérateur afin de prélever
le tissu conformément au schéma prévu. M.
Han et al. ont récemment montré que la PBP
échoguidée “manuelle” ne respectait pas le
schéma biopsique (2). Ces auteurs ont comparé
la localisation dans l’espace des prélèvements
effectués par un urologue à ceux effectués par
un robot, et le résultat est sans appel (figure 2).
Une troisième problématique vient compliquer
la question et n’a pas été prise en compte
dans cette étude : la réalité du respect de la
cartographie. Effectivement, les biopsies ont
été pratiquées sous guidage échographique,
comme c’est le cas dans la quasi-totalité des
La nécessité de définir des critères de sécurité
pour la sélection des patients candidats à la
surveillance active impose de parler un langage
commun en termes de quantité de tissus
cancéreux. Le criblage prostatique peut certainement être davantage amélioré par un guidage
plus performant que par une augmentation du
nombre de prélèvements. Le qualitatif plutôt que
le quantitatif…
12 prélèvements
SV
SV
BASE
BC
LP
20 prélèvements
SV
BP
LC
AP
BC
BP
LC
LP
AP
AC
AC
presse
LOBE
Y. Neuzillet, Suresnes
SV
BP
LP
BC
BC
LC
LC
LC LC
LC LC
LP
LP
AP
APEX
AC
AC AP
BP
LP
LP
LP
BASE
LOBE
APEX
REIN
Figure 1. Cartographie des prélèvements biopsiques prostatiques selon le protocole à 12 ou 20 prélèvements.
A
B
Figure 2. Localisation des prélèvements (en vert) effectués dans la prostate (en rouge) par un urologue (A)
et par un robot (B).
10
1. Irani J, Blanchet P, Salomon L et al. Is an extended 20-core
prostate biopsy protocol more efficient than the standard
12-core? A randomized multicenter trial. J Urol 2013 (Epub
ahead of print).
2. Han M, Chang D, Kim C et al. Geometric evaluation of
systematic transrectal ultrasound guided prostate biopsy.
J Urol 2012;188(6):2404-9.
C-MET : marqueur pronostique
et cible thérapeutique potentielle
dans les cancers du rein papillaires
mais aussi dans ceux
à cellules claires
C-MET est un proto-oncogène qui code un
récepteur à tyrosine kinase impliqué dans
la croissance et la différenciation cellulaire,
ainsi que dans la néovascularisation et la
réparation des tissus. Une dérégulation de
c-MET et de son ligand, l’HGF (Hepatocyte
Growth Factor), a été impliquée dans de
nombreuses tumeurs. Une activation
directe de c-MET à travers des mutations
du gène c-MET a été identifiée dans les
cancers papillaires à la fois héréditaires et
sporadiques. Son rôle dans les carcinomes
du rein à cellules claires est moins connu.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2013
Revue de presse
In vitro, la perte de l’expression de VHL (von
Hippel-Lindau) et l’hypoxie conduisent à une
up-regulation de c-MET dans les carcinomes
à cellules claires.
Cette étude fondamentale américaine (1) a
retrouvé une expression de c-MET, dans tous
les sous-groupes de patients atteints d’un
cancer du rein, plus importante que dans
des groupes dont le tissu rénal était normal.
L’expression la plus élevée a été retrouvée
dans les carcinomes papillaires et sarcomatoïdes ainsi que dans les tumeurs de plus
hauts grades et stades. Elle est significativement corrélée à une mauvaise survie spécifique (RR = 1,36 ; IC95 : 1,08-1,74 ; p = 0,009)
et apparaît comme un facteur prédictif indépendant de la survie.
Commentaire. De multiples thérapeutiques
ciblant c-MET/HGF sont en cours d’évaluation
clinique. Une activité très modeste a été rapportée
avec un anticorps anti-HGF, l’AMG 102 (2). Le
cabozantinib (XL184), qui est un inhibiteur à la
fois de c-MET et de VEGFR-2, a montré en revanche
des résultats très prometteurs dans une étude
de phase II randomisée, avec 26 % de réponses
objectives (RECIST) et, surtout, un certain degré
de régression obtenu chez 86 % des patients
par rapport à l’état basal (3). Une étude avec
le forétinib (GSK1363089, XL880) − un double
inhibiteur de c-MET et de VEGFR-2 − a montré
une activité chez les patients atteints d’un cancer
papillaire présentant soit des mutations, soit des
amplifications de c-MET (4). Il faut signaler que
le tivantinib (ARQ 197), un nouvel inhibiteur de
c-MET, est actuellement en cours de développement clinique (5).
P. Beuzeboc, Paris
1. Gibney GT, Aziz SA, Camp RL et al. c-Met is a prognostic
marker and potential therapeutic target in clear cell renal
cell carcinoma. Ann Oncol 2013;24(2):343-9.
2. Schöffski P, Garcia JA, Stadler WM et al. A phase II study
of the efficacy and safety of AMG 102 in patients with
meta static renal cell carcinoma. BJU Int 2011;108(5):
679-86.
3. Choueiri TK, Pal SK, McDermott DF et al. Activity of cabozantinib (XL184) in patients with metastatic, refractory renal
cell carcinoma. J Clin Oncol 2012;(Suppl. 5): abstr. 364.
4. Choueiri TK, Vaishampayan UN, Rosenberg JE et al.
A phase II and biomarker study (MET111644) of the dual
Met/VEGFR-2 inhibitor foretinib in patients with sporadic
and hereditary papillary renal cell carcinoma: final efficacy, safety, and PD results. J Clin Oncol 2012;(Suppl. 5):
abstr. 355.
5. Rosen LS, Senzer N, Mekhail T et al. A phase I doseescalation study of tivantinib (ARQ 197) in adult patients
with metastatic solid tumors. Clin Cancer Res 2011;17(24):
7754-64.
Étude de phase II évaluant
le forétinib, double inhibiteur
de MET et du VEGFR-2,
dans les cancers papillaires du rein
Les carcinomes papillaires représentent 10 à 15 % des carcinomes du
rein (types 1 et 2). Ils sont caractérisés par
des mutations activatrices du proto-oncogène de MET, codant le récepteur tyrosine
kinase de HGF. Le forétinib est un nouvel inhibiteur de c-MET, du VEGFR, de RON, d’AXL, et
de TIE-2R, en développement dans le cancer
du rein métastatique. Le critère principal de
cette étude était l’évaluation de la tolérance
dans les 2 cohortes de patients avec différentes doses et différents rythmes d’administration :
✓ premier groupe : 240 mg/j du premier au
cinquième jour d’un cycle de 14 jours ;
✓ deuxième groupe : 80 mg/j de manière
continue.
Les patients étaient atteints d’un cancer du
rein papillaire localement avancé, bilatéral,
multifocal ou métastatique, sporadique ou
héréditaire connu, et n’avaient pas reçu plus
de 1 traitement systémique au préalable. Un
bilan radiologique était réalisé toutes les
8 semaines, et les critères RECIST 1.0 étaient
utilisés pour évaluer l’efficacité.
Le taux de réponse objective est de 13,5 %
(IC95 : 6,7-23,5), le taux de SD est de 88 % (IC95 :
78-94), 69 % (IC95 : 57-79) à 3 mois et 42 %
(IC95 : 31-54) à 6 mois. La durée de réponse
objective moyenne est de 18,5 mois, celle
de la SD, de 9,7 mois. La concentration plasmatique en forétinib ne semble pas être un
critère prédictif de réponse. La survie sans
progression (SSP) moyenne est de 9,3 mois
(IC95 : 6,9-12,9) ; elle est légèrement plus
longue dans le groupe avec administration intermittente que dans le groupe avec
administration continue (11,6 mois versus
9,1 mois). La toxicité est celle des ITK, avec
une hypertension artérielle plus fréquente
dans le schéma continu et des troubles
gastro-intestinaux plus fréquents avec le
schéma intermittent. Un événement indésirable notable a été rapporté : 11 % d’embolies
pulmonaires, dont aucune n’a été fatale. La
présence d’une mutation germinale de MET
était prédictive d’une réponse. Cinq patients
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2013
sur 10 (50 %) avaient une RP. Les 5 autres
avaient une SD, dont 4 avec une diminution
de taille entre 10 et 20 %. A contrario, seuls
9 % des sujets (5 patients sur 57) sans mutation germinale de MET ont eu une réponse
thérapeutique.
Commentaire. Bien que le critère principal n’ait
pas été atteint (taux de réponse de 13,5 % par
rapport à l’hypothèse statistique de 25 %), le
forétinib semble être une molécule intéressante
dans le cancer du rein et notamment dans les
tumeurs de type papillaire. Les embolies pulmonaires rapportées (11 %) dans cette étude, 4,6 %
cumulées sur les 368 patients traités avec cette
molécule, nécessitent d’être prudents chez les
sujets à haut risque thromboembolique.
S. Oudard, Paris
• Choueiri TK, Vaishampayan UN, Rosenberg JE et al.
A phase II and biomarker study (MET111644) of the dual
Met/VEGFR-2 inhibitor foretinib in patients with sporadic
and hereditary papillary renal cell carcinoma: final efficacy,
safety, and PD results. J Clin Oncol 2012;(Suppl. 5): abstr. 355.
Sur quoi se fonde l’utilisation
des anticorps anti-PD-L1
dans le traitement des cancers
de stade avancé ?
Un des mécanismes d’échappement
des tumeurs solides à la réponse antitumorale de l’organisme est l’expression,
par la tumeur et son microenvironnement, de
ligands PD-L1, spécifiques du récepteur PD-1
(Programmed-cell Death protein 1). PD-1 est
exprimé à la surface des lymphocytes T et
inhibe la réponse immunologique antitumorale. L’interaction du récepteur et de son
ligand inhibe la production de cytokines et
limite l’activité cytolytique des lymphocytes T
CD8+. Le blocage par l’anticorps monoclonal
anti-PD-L1 de la voie PD-1-PD-L1 ouvre des
perspectives thérapeutiques, objectivées par
un essai de phase I multicentrique.
Sur 160 patients éligibles ayant une réponse
antitumorale évaluable selon les critères
RECIST, en progression après plusieurs lignes
de traitement pour une maladie avancée ou
métastatique, les taux de réponse objective, définie par une réponse partielle ou
11
R ev u e
complète à l’imagerie, étaient les suivants :
9 mélanomes sur 52, 5 cancers bronchiques
non à petites cellules sur 49, 1 cancer ovarien
sur 17 et 2 cancers du rein sur 17. Dans cette
population, une stabilisation de la maladie
à 24 semaines a été observée chez 41 % des
patients dans le groupe cancer du rein, 27 %
dans le groupe mélanome et 12 % dans le
groupe cancer ovarien. Le traitement a été
administré à 207 patients. L’escalade de dose
suivait la séquence 0,3, 1, 3 puis 10 mg/kg.
Le taux d’événements indésirables (toutes
doses confondues) spécifiquement liés à la
nature immunologique de l’anticorps était
de 39 %, dont 10 % de grade 3-4.
Commentaire. Les cancers gastriques et les
cancers du sein, bien que traités et inclus dans
l’analyse de sûreté, n’ont pas fait l’objet d’une
analyse d’efficacité, car la réponse tumorale
n’était pas objectivable selon les critères RECIST.
Aucune réponse objective n’a été montrée
pour les groupes cancer du pancréas et cancer
colorectal. L’essai entérine la voie PD-1/PD-L1
comme cible potentielle antitumorale et valide
les modèles expérimentaux d’échappement
tumoral, déjà connus par les antagonistes
anti-CTLA 4 (ipilimumab). Il reste à définir les
doses thérapeutiques et les profils des patients
bon répondeurs et à caractériser le spectre
tumoral de sensibilité.
G. Marret, Paris
• Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al. Safety and activity
of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer.
N Engl J Med 2012;366(26):2455-65.
de
presse
des cancers du testicule. Pour la période
allant de 1988 à 2001, les survies à 5 ans
des patients atteints de séminomes ou de
tumeurs germinales non séminomateuses
(TGNS) étaient respectivement de 98 et 93 %.
Les données étaient identiques aux Pays-Bas
pour la même période. En revanche, le pronostic des sujets de plus de 50 ans était
moins favorable. Ces données, obtenues à
partir de 12 registres européens de l’EUNICE
Survival Working Group (n = 15 559) et du
SEER (n = 14 435) aux États-Unis et concernant des patients souffrant d’un séminome
ou d’une tumeur non séminomateuse,
montrent − entre 1993 et 1997 et entre 2003
et 2007 − une amélioration des résultats chez
les patients plus âgés.
Tableau. Survie relative à 5 ans des patients atteints de
cancer du testicule en fonction de l’âge dans les registres
EUNICE et SEER (d’après Verhoeven RH et al. Ann Oncol
2013;24[2]:508-13).
Âge
EUNICE
n
SEER 9
PE
SE
n
PE
SE
15-19 143
96,2
1,6
177
94,0
1,9
20-24 518
96,0
0,9
493
96,3
0,9
25-29 789
96,0
0,7
683
97,2
0,7
30-34 853
95,8
0,7
718
96,4
0,8
35-39 796
97,5
0,6
605
97,0
0,8
40-44 576
97,1
0,8
513
98,1
0,8
45-49 343
93,1
1,6
341
95,7
1,4
50-54 209
96,1
1,7
198
97,4
1,5
55-64 195
93,2
2,4
143
89,8
2,9
65-84 120
72,3
5,4
62
82,6
7,0
Total 4 542 95,7
0,4
3 933 96,6
0,4
PE : point estimé ; SE : erreur standard.
TESTIS
Amélioration de la survie
dans le cancer du testicule
aux États-Unis et en Europe
chez les sujets plus âgés
La majorité des patients atteints d’un
cancer du testicule sont âgés de 15 à
44 ans, 18 % ont plus de 45 ans et seuls
7 % ont plus de 55 ans lors du diagnostic.
Chez les sujets de plus de 40 ans, les séminomes purs représentent la vaste majorité
12
Commentaire. Pour les années 2005 à 2007, la
survie à 5 ans des patients atteints de séminomes
était d’au moins 98 % pour les patients âgés de
moins de 50 ans, celle des patients avec TGNS
étant inférieure de 3 à 8 %. En dépit d’une
amélioration relative de 13 à 18 %, la survie des
patients de plus de 50 ans atteints de TGNS reste
toujours inférieure à celle des patients du même
âge atteints de séminomes, comme le montre
le tableau.
P. Beuzeboc, Paris
• Verhoeven RH, Gondos A, Janssen-Heijnen ML et al.; EUNICE
Survival Working Group. Testicular cancer in Europe and the
USA: survival still rising among older patients. Ann Oncol
2013;24(2):508-13.
VESSIE
L’exposition au tabac au moment
de la cystectomie totale pourrait
avoir un effet dose-dépendant
sur la rechute, la survie spécifique
et la mortalité globale
Une étude rétrospective multicentrique (1)
s’est proposé d’étudier, sur 1 506 patients,
l’association entre le tabagisme (statut
de fumeur, exposition cumulée, temps
depuis un éventuel sevrage tabagique)
évalué au moment de la chirurgie et les
caractéristiques clinicopathologiques de
ces patients, qui avaient bénéficié d’une
cystectomie totale : stade, rechute, survie
spécifique, survie globale. Les temps
d’exposition et la dose ont été séparés en
4 catégories :
✓ moins de 20 cigarettes/j et moins de 20 ans ;
✓ moins de 20 cigarettes/j et plus de 20 ans ;
✓ plus de 20 cigarettes/j et moins de 20 ans ;
✓ plus de 20 cigarettes/j et plus de 20 ans.
Il n’y a pas de différence histologique entre
les différentes catégories de fumeurs. En
revanche, en analyse multivariée, le temps
d’exposition et la dose cumulée de tabac
sont directement associés au stade de la
maladie. De même, pour un suivi médian
de 34,3 mois, le statut de fumeur est associé
à un risque cumulé de rechute (p = 0,004),
avec un risque relatif de 1,47 (1,12-1,49) chez
les tabagiques non sevrés par rapport aux
non-fumeurs. Les patients sevrés depuis au
moins 10 ans ont une diminution du risque
de rechute (OR = 0,44 ; IC 95 : 0,31-0,62),
de la mortalité spécifique (OR = 0,42 ;
IC95 : 0,29-0,63) et de la mortalité globale
(OR = 0,69 ; IC95 : 0,52-0,91). Un effet doseréponse a été montré entre les différentes
catégories de fumeurs, d’une part, et la
rechute, la survie spécifique et la survie
globale, d’autre part (p ≤ 0,004).
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2013
Revue de presse
Commentaire. Si la durée d’exposition au tabac
avait déjà été associée au grade et au stade
des tumeurs urothéliales (2), cette étude est la
première à démontrer qu’il existe un effet-dose.
Ainsi, au stade d’une tumeur urothéliale relevant
d’un traitement curatif, il n’est jamais trop tard
pour encourager nos patients à arrêter le tabac
le plus tôt possible ou, à défaut, à diminuer
leur consommation. Un rationnel moléculaire
sous-tend ces données : l’exposition chronique
aux carcinogènes du tabac induit l’accumulation
d’anomalies génétiques et épigénétiques, rendant
la tumeur plus complexe, si bien qu’elle affaiblit
la réponse immunitaire antitumorale.
G. Roubaud, Bordeaux
1. Rink M, Zabor EC, Furberg H et al. Impact of smoking and
smoking cessation on outcomes in bladder cancer patients
treated with radical cystectomy. Eur Urol 2012 (Epub ahead
of print).
2. Thompson IM, Peek M, Rodriguez FR. The impact of
cigarette smoking on stage, grade and number of recurrences of transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol
1987;137(3):401-3.
ET AUSSI…
Cisplatine et thrombose veineuse
Plusieurs études ont suggéré que le cisplatine pouvait entraîner une augmentation du
risque thromboembolique. Mais ce risque
est mal défini (1, 2). S. Seng et al. (3) ont fait
une revue générale systématique, complétée
d’une méta-analyse, d’essais randomisés
comparant une chimiothérapie avec et sans
cisplatine, évaluant l’incidence et le risque
de thrombose veineuse avec le cisplatine.
Un total de 8 216 patients atteints de différentes tumeurs solides avancées et traités
dans 38 essais randomisés (35 à des phases
avancées, 3 en périopératoire) ont été inclus.
Dans 14 cas, le comparateur était un autre sel
de platine (12 fois le carboplatine et 2 fois
l’oxaliplatine) ; dans les autres cas, la chimiothérapie ne comportait pas de sel de platine.
Les types de tumeurs étaient principalement
représentés par les cancers bronchiques
non à petites cellules (n = 14), les cancers
gastro-œsophagiens (n = 8), les cancers à
petites cellules (n = 3) et, enfin, les cancers
pancréatiques (n = 3) et ORL (n = 3). Dans
20 essais, le cisplatine était délivré toutes les
3 semaines. Le taux de thrombose veineuse
était de 1,92 % pour les patients traités par
cisplatine (IC95 : 1,07-2,76) et de 0,79 % (IC95 :
0,45-1,13) chez les autres. Le risque relatif
était significativement majoré sous cisplatine (RR = 1,67 % ; IC95 : 1,25-2,23 ; p = 0,01) :
le sous-groupe ayant le risque le plus élevé
était celui présentant un équivalent de
dose hebdomadaire supérieur à 30 mg/m2
(RR = 2,71 ; IC95 : 1,17-6,30 ; p = 0,02).
Commentaire. Le taux de thrombose le plus
important (17 %) a été constaté avec les cancers
urothéliaux traités par MVAC (méthotrexate +
vinblastine + doxorubicine + cisplatine) [4]. Il
était de 4,8 % pour les cancers œsogastriques, de
2,1 % pour les cancers pancréatiques, et de 1,36 %
pour les carcinomes pulmonaires à petites cellules.
Ce risque très élevé avait été rapporté de longue
date dans les tumeurs urothéliales traitées par
cisplatine (5). Même dans les cancers du testicule,
le taux de complications thromboemboliques
n’est pas négligeable (6). Le mécanisme physiopathologique n’est pas clair : lésions toxiques
de l’endothélium ? Activation plaquettaire ?
Up-regulation de facteurs de coagulation ?
Modifications de la fonction rénale ? Il s’agit de
la plus importante étude sur le sujet, qu’il faudra
conserver dans ses archives comme publication
princeps. Elle pourrait aussi servir de base à des
études concernant des traitements anticoagulants
prophylactiques avec des chimiothérapies à base
de cisplatine.
P. Beuzeboc, Paris
1. Jafri M, Protheroe A. Cisplatin-associated thrombosis.
Anticancer Drugs 2008;19(9):927-9.
2. Moore RA, Adel N, Riedel E et al. High incidence of thromboembolic events in patients treated with cisplatin-based
chemotherapy: a large retrospective analysis. J Clin Oncol
2011;29(25):3466-73.
3. Seng S, Liu Z, Chiu SK et al. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer treated with cisplatin:
a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2012;
30(35):4416-26.
4. Dreicer R, Manola J, Roth BJ et al. Phase III trial of methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin versus carboplatin and paclitaxel in patients with advanced carcinoma
of the urothelium. Cancer 2004;100(8):1639-45.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IV - n° 1 - janvier-février-mars 2013
5. Czaykowski PM, Moore MJ, Tannock IF. High risk of vascular
events in patients with urothelial transitional cell carcinoma
treated with cisplatin based chemotherapy. J Urol 1998;160
(6 Pt 1):2021-4.
6. Weijl NI, Rutten MF, Zwinderman AH et al. Thromboembolic
events during chemotherapy for germ cell cancer: a
cohort study and review of the literature. J Clin Oncol
2000;18(10):2169-78.
Comment publier un article dans
le New England Journal of Medicine
avec une idée simple et pratique !
Il peut suffire d’un mot d’humeur…
En prenant l’exemple des nouveaux traitements récemment enregistrés dans le cancer
de la prostate métastatique, cet article insiste
sur la possible confusion des noms de ces
médicaments alors qu’ils viennent d’être
“lâchés” dans la vraie vie et voués à une large
utilisation.
Nom générique
Nom commercial
Acide zolédronique
Zometa®
Dénosumab
Xgeva®, Prolia®
Abiratérone
Zytiga®
Enzalutamide
Xtandi®
Cabazitaxel
Jevtana®
Pour chaque agent, il n’y a aucun rapport
entre le nom générique et des noms commerciaux complexes. Les industriels introduisent de façon “insatiable” des lettres “x”,
“v” et “z” et des sonorités qui indubitablement prêtent à confusion à la fois chez le
médecin prescripteur et chez le pharmacien
dispensateur. Les agences de régulation et
les industriels seraient bien avisés de considérer l’incorporation d’une partie du nom
générique pour la création et l’approbation
du nom commercial.
À bon entendeur salut, aurait pu conclure
l’auteur…
P. Beuzeboc, Paris
• Garnick MB. Possible confusion in names of new treatments
for prostate cancer. N Engl J Med 2013;368(2):194.
13