L Perspectives : le traitement des cancers bronchiques de 2011 à 2020

DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du poumon
Perspectives : le traitement
des cancers bronchiques
de 2011 à 2020
Perspectives in lung cancer treatment : 2011-2020
D. Planchard*
L
e traitement des cancers bronchiques non à
petites cellules (CBNPC) a considérablement
progressé ces 25 dernières années, et la chimiothérapie et les thérapies moléculaires ciblées ont
désormais un bénéfice limité mais réel. Le début du
xxie siècle a été marqué par le développement des
thérapies moléculaires ciblées, qui ont modifié la
prise en charge des patients. L’apport des nouvelles
molécules aux traitements classiques et les progrès
dans la connaissance de la biologie des CBNPC
nous conduisent à une amélioration croissante des
résultats thérapeutiques. Actuellement, la meilleure
démonstration en est la corrélation entre le statut
mutationnel du récepteur du facteur de croissance
épithélial (Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR])
et la réponse aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)
de l’EGFR (ITK de l’EGFR) et, plus récemment, la corrélation du réarrangement ALK (Anaplastic Lymphoma
Kinase) et de la réponse au crizotinib (1, 2). Cela nous
montre que l’identification d’une signature moléculaire de la tumeur peut guider notre choix thérapeutique actuel – et plus encore dans les années à venir.
Les données biologiques vont ainsi orienter de plus en
plus nos choix thérapeutiques en identifiant les cibles
les plus pertinentes pour chaque tumeur. L’objectif
des 10 prochaines années est donc la thérapie à la
carte pour chaque patient porteur d’un CBNPC.
Le cancer bronchique :
d’une pathologie d’organe
vers une pathologie biologique
* Département d’oncologie médicale,
Institut Gustave-Roussy, Villejuif.
Pendant de nombreuses années, la cancérogenèse
était caractérisée comme le développement d’une
400 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011
tumeur au sein d’un organe normal. Par la suite, les
cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) ont été
séparés des CBNPC, avec divers types histologiques :
les carcinomes épidermoïdes, les adénocarcinomes
et les carcinomes à grandes cellules. Ces dernières
années, de nombreux sous-types tumoraux ont été
individualisés, notamment au sein des adénocarcinomes (bronchiolo-alvéolaire, acinaire, papillaire,
etc.). Ces différents sous-types correspondent à des
signatures moléculaires différentes, témoins d’activation de voies de signalisation intracellulaires propres
à chaque type (EGFR, HER2, FGFR, KRAS, BRAF, PI3K/
AKT, etc.). Cette individualisation moléculaire est
récente et fait suite à celle de populations bénéficiant
des ITK de l’EGFR, la première étant celle des sujets
non fumeurs présentant un profil oncogénique particulier (3). La vision du cancer apparaît donc comme
celle d’une maladie du génome (4, 5). Des aberrations génomiques complexes visant de multiples
gènes, secondaires à des mutations, des anomalies
du nombre de copies ou des modifications épigénétiques aboutissent dans la plupart des tumeurs
à des modifications des voies de signalisation qui
déterminent le comportement de la cellule cancéreuse et du devenir des patients. Les technologies
modernes de génomique et d’épigénomique modifient
considérablement notre compréhension des cancers,
leur caractérisation et l’approche des traitements
adaptés à la biologie. L’analyse génétique permet
ainsi l’identification de facteurs prédictifs du bénéfice
thérapeutique pour l’obtention d’une réponse thérapeutique optimale et d’une moindre toxicité. Cette
approche à la carte nous entraîne de plus en plus
vers la possibilité d’individualiser le traitement selon
le profil moléculaire des patients (4). Plusieurs tests
moléculaires génomiques validés, réalisés à partir du
Résumé
Il existe dans le CBNPC une meilleure compréhension de la biologie moléculaire permettant un ciblage
thérapeutique intelligent des patients en fonction des altérations moléculaires.
Les principales altérations moléculaires connues à ce jour dans le CBNPC sont les mutations d’EGFR et de
KRAS, les translocations EML4-ALK, les amplifications de MET, HER2 et FGFR1 auxquelles correspondent
des thérapies ciblées potentielles.
De nombreuses anomalies moléculaires supplémentaires sont régulièrement mises au jour avec de nombreuses
nouvelles molécules en cours d’essais thérapeutiques.
Le tissu tumoral reste à ce jour la clé de l’analyse moléculaire et du ciblage thérapeutique avec le développement d’analyses sur de la cytologie et des cellules tumorales circulantes.
tissu tumoral, font maintenant partie de la prise de
décision thérapeutique pour de nombreux cancers,
dont celui du poumon (2, 6). Cependant, le champ
des nouvelles thérapies à la carte comporte beaucoup
de défis, avec un niveau d’échec thérapeutique qui
reste important, des difficultés d’identification des
cibles, de validation de biomarqueurs, et des mécanismes de résistances inconnus. L’achèvement du
séquençage du génome humain, associé aux développements technologiques majeurs, a ouvert la voie
à une analyse complète des déterminants génétiques
des cancers bronchiques. Dans le cadre de la cancérologie, les questions à résoudre sont complexes, car il
faut prendre en compte non seulement les variations
génétiques propres à chaque individu, mais aussi les
altérations acquises du génome tumoral ainsi que
la génomique fonctionnelle ; celle-ci vise en effet
à déterminer la fonction et l’expression des gènes
en caractérisant le transcriptome et le protéome,
donnant accès à des notions de perturbation des
réseaux génétiques, indispensables à la compréhension des conséquences fonctionnelles des anomalies chromosomiques (5). Les techniques modernes
passent par l’étude de l’expression haut débit du
génome, transcriptome, protéome… qui nécessite
l’utilisation de l’informatique et de la bio-informatique pour accélérer la phase d’analyse complexe de
multiples données. De plus, il va être facile d’obtenir
la séquence complète d’un génome humain, et ce à
des coûts abordables. Le défi à venir est donc d’inté-
Inconnu (33 %)
grer le développement des technologies “omiques”
(génomique, protéomique, métabolique, etc.) haut
débit qui étudient les tumeurs au niveau de l’ADN, de
l’ARN, de la protéine et du métabolite. La découverte
de la coordination de ces événements constituera
un moment crucial dans le processus du développement des thérapies ciblées, qui vise à trouver le
“talon d’Achille” de la dépendance oncogénique de
chacune des tumeurs et ainsi à pouvoir induire une
“mortalité synthétique”.
Évolution vers de nouvelles
cibles et classification du CBNPC
L’identification d’une voie d’addiction oncogénique
au niveau tumoral permet ainsi de reclasser les
CBNPC non plus en fonction d’une classification
histologique mais en fonction d’une classification
moléculaire. Cela a pour implication de proposer
une thérapie adaptée à une anomalie moléculaire,
en fonction du profil mutationnel de la tumeur (différentes validations sont en cours). Si l’on considère
les principales altérations moléculaires connues dans
le CBNPC (mutations d’EGFR [10 %], translocation
EML4-ALK [4 %], amplification de Met [3 %], amplification de HER2 [1 à 2 %], amplification de FGFR
[3 %], mutations de KRAS [20 à 30 %]) auxquelles
correspondent des thérapies ciblées potentielles,
l’on s’aperçoit qu’il est actuellement possible de
Mutation de PI3K c
Mutation de HER2 d
Summary
There is a better understanding
of biology disease in NSCLC
allowing personalized therapy.
This offer the potential of identifying patients with those
tumour types considered most
likely to benefit from “molecularly targeted therapies”.
The most frequent molecular
alterations in NSCLC are the
EGFR, and KRAS mutations,
the EML4-ALK translocation,
the MET, HER2, and FGFR1
amplifications with potential
targeted therapies. Numerous
additional abnormalities are
regularly updated with new
drugs tested in clinical trials.
The tumoral tissue remains
the key of molecular analysis.
Keywords
Non-small-cell lung cancer
Target therapy
EGFR
ALK
ERCC1
Sensible aux inhibiteurs EGFR.
Résistant aux inhibiteurs EGFR.
c
Sensible aux inhibiteurs de PI3K.
d
Sensible aux inhibiteurs d’HER2.
e
Sensible aux inhibiteurs d’ALK.
b
Fusion de ALK e
Mutation de LKB1
Mutations de l’EGFR a
Cancer bronchique
non à petites cellules
Thérapies ciblées
EGFR
ALK
ERCC1
a
Amplification de Met b
Mutations de KRAS b
Mots-clés
ALK : Anaplasic Lymphoma Kinase ;
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ;
HER2 : Human Epidermal growth factor Receptor-2 ;
PI3K : phosphoinositide 3-kinase.
Figure 1. Anomalies moléculaires clés
dans le CBNPC, pouvant influencer la
prescription de thérapies ciblées (4).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 | 401
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Cancers du poumon
Perspectives : le traitement des cancers bronchiques de 2011 à 2020
cibler environ 30 % des CBNPC (figure 1, p. 401) [4].
­L’objectif des 10 prochaines années est donc clairement la découverte et la validation d’autres anomalies ou cibles thérapeutiques dans l’espoir de parvenir
à laisser l’ensemble des CBNPC. Le CBNPC ne sera
alors plus une pathologie d’organe mais une pathologie relevant d’anomalies biologiques et il s’agira
alors d’un ensemble de maladies rares. Aujourd’hui,
avec les progrès de la biologie et de la biochimie, il
est relativement facile de créer des molécules visant
une anomalie moléculaire déterminée. Ce qui, en
revanche, constitue une gageure est l’identification
des cibles moléculaires responsables des addictions
oncogéniques. Le véritable défi réside donc dans
nos capacités actuelles et futures à disposer des
outils biologiques nécessaires à l’identification de
ces cibles.
Étudier le nombre de copies de l’ADN
Les aberrations du nombre de copies de l’ADN induisent une modification de la quantité et, ainsi, une
modification de l’organisation du matériel génomique, ce qui peut conduire à une augmentation ou
à une diminution de l’activité transcriptionnelle de
gènes clés ou de l’ARN régulateur. Ces aberrations
du nombre de copies d’ADN peuvent être à l’origine
de la modification d’un seul gène ou affecter une
région chromosomique plus importante comportant
plusieurs gènes. Ces aberrations du nombre de copies
de l’ADN sont soit héréditaires, soit causées par des
anomalies somatiques telles que les délétions, duplications, inversions ou translocations. De nombreux
gains (1q31, 3q25-27, 5p13-14, 8q23-24, etc.) ou
pertes de chromosomes ou de fragments de chromosomes (3p21, 8p22, 9p21-22, 13q22, 17p12-13,
etc.) sont retrouvés dans les CBNPC (5). Les technologies à haut débit incluent différentes techniques
– comme l’hybridation génomique comparative, le
caryotype numérique, les microarrays d’oligonucléotides (Representational Oligonucleotide MicroArray
[ROMA]), les microarrays de polymorphismes nucléotidiques simples, les sondes moléculaires d’inversion
ou le séquençage de nouvelle génération – qui sont
maintenant capables de détecter rapidement et efficacement des modifications du nombre de copies à
travers un génome tumoral entier.
Jusqu’à récemment, les réarrangements chromo­
somiques, comme les translocations, ne faisaient pas
partie du tableau des anomalies chromosomiques
des CBNPC. Or, il est clair aujourd’hui qu’une translocation comme ALK-EML4 (étude par hybridation
402 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011
in situ en fluorescence ou fluorescence in situ hybridization [FISH]) est une voie oncogénique importante dans certains CBNPC (4 %) avec un ciblage
moléculaire possible (2).
Étudier la présence de mutations
de l’ADN
La présence de mutations au niveau de certains gènes
représente actuellement le critère le plus prédictif à
la fois du risque de développer certains cancers et
de réponse à certaines thérapies ciblées (1, 6). Cette
analyse est relativement simple par séquençage du
gène cible permettant de déterminer la présence
ou l’absence de la mutation d’un gène. Cette étude
génomique paraît d’interprétation plus aisée que celle
du transcriptome ou du protéome (7). L’enjeu des
années futures va donc être de déterminer si l’évaluation de diverses mutations est le reflet ou non
d’une meilleure compréhension de la biologie cellulaire et si elle constitue un meilleur facteur prédictif
pour l’adaptation thérapeutique que l’analyse de
la génomique fonctionnelle (6). Cela est probablement vrai lorsque la mutation isolée concerne un
oncogène majeur de l’oncogenèse dont l’expression
de la protéine “anormale” constitue un “driver” du
processus tumoral. L’exemple par excellence est celui
que fournissent les mutations du gène de l’EGFR, dont
l’inhibition seule par les ITK de l’EGFR suffit à bloquer
efficacement l’oncogenèse tumorale (1). Le deuxième
exemple est celui du gène ALK et de l’inhibition de la
protéine de fusion ALK-EML4 par le crizotinib (2). Cela
est sans doute aussi le cas pour d’autres anomalies
génomiques, le bénéfice de leur inhibition restant par
ailleurs à valider (mutations de KRAS, HER2, PI3K,
etc.). À l’inverse, d’autres mutations vont ne participer
qu’à la prolifération, à la croissance, à l’invasion, à
l’angiogenèse… tumorales, sans être de véritables
“drivers” de l’oncogenèse. Dans ce cas, l’analyse
génomique devra être plus complexe (séquençage à
haut débit) et devra s’intéresser à l’étude de plusieurs
milliers de gènes pour en dégager des profils (8).
Étudier le profil épigénétique
Les modifications épigénétiques liées à des anomalies de la méthylation sont des événements fréquents
dans les CBNPC (9). L’inactivation génique par
méthylation dans des régions promotrices est
fréquente dans les CBNPC (par exemple l’inactivation par méthylation des gènes CDKN2A, MGMT,
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Perspectives : le traitement des cancers bronchiques de 2011 à 2020
DAPK, TIMP-3, APC, RASSF1A, etc.). Il est alors
possible de cibler cette méthylation par des thérapies. À l’inverse, la déméthylation de régions promotrices de gènes normalement inhibés au cours du
développement serait la cause de la réexpression
de gènes embryonnaires, comme MAGE dans les
CBNPC.
Un certain nombre de techniques pour l’évaluation de l’état de méthylation des gènes du génome
(méthylome) sont en cours de développement.
Comme cela est le cas pour d’autres technologies,
les approches de séquençage de dernière génération devraient supplanter les technologies actuelles.
Restent des défis : la validation des observations et
le développement d’approches biologiques pour
déterminer la pertinence fonctionnelle des modifications du statut de méthylation de certains gènes.
Étudier le profil d’expression des gènes
La capacité à mesurer des milliers de transcrits
d’ARNm dans une simple analyse a abouti à une
augmentation rapide de notre compréhension de
la pathophysiologie tumorale, qui nous a permis
de nous orienter vers une classification moléculaire des tumeurs et l’établissement de profils
transcriptionnels pronostiques et prédictifs (10).
L’évaluation de profils transcriptionnels fournit la
possibilité d’isoler des groupes pronostiques différents parmi les patients opérés d’un CBNPC et de
déterminer le risque de récidive et l’intérêt d’un
traitement adjuvant (11). De la même manière, il
est a priori possible de déterminer des profils prédictifs de réponse aux molécules de chimiothérapie
et thérapies ciblées (12, 13). Il est aussi possible de
classer les tumeurs en fonction du profil transcriptomique (14). Un certain nombre de tests génomiques
sont en cours d’évaluation aux différents stades de
la maladie, notamment pour évaluer la capacité
de prédiction du bénéfice des thérapies ciblées en
fonction de l’activation des voies de signalisation.
Par ailleurs, l’étude de l’expression des microARN
(fragments d’ARN non codants [miARN]) paraît de
plus en plus importante. Les miARN interviennent
dans la régulation des gènes et leur implication dans
le cancer sont actuellement – et depuis quelques
années – l’objet d’une importante activité de
recherche (15). Il est vraisemblable que des stratégies thérapeutiques ciblées (via des oligonucléotides
interagissant avec leurs messagers cibles) sur un
ou quelques miARN puissent voir le jour dans les
prochaines années.
404 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011
Étudier l’expression protéique
Les techniques traditionnelles d’étude des protéines,
comme le Western-Blot ou l’Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA), ne permettent d’étudier
l’expression et la phosphorylation que d’un nombre
limité de protéines et ne donnent pas la possibilité
de dresser une cartographie complète des différentes
voies de transduction du signal intracellulaire. Des
systèmes d’arrays haut débit (Reverse Phase Proteins
Arrays [RPPA], etc.) permettent d’étudier un plus
grand nombre de protéines candidates avec peu de
matériel protéique nécessaire (10). Compte tenu
du fait que la plupart des marqueurs moléculaires
et des cibles thérapeutiques sont des protéines, la
détermination du profil protéique apparaît potentiellement comme l’une des meilleures évaluations de la fonctionnalité et de la pharmacologie
cellulaire, notamment comparativement au profil
transcriptionnel. Les systèmes d’évaluation à haut
débit peuvent mesurer simultanément l’activation,
la prolifération, l’apoptose, ou n’importe quel autre
processus cellulaire pour lequel des anticorps spécifiques existent. La validité clinique et les avantages
potentiels de tels systèmes sont en cours de validation, et leurs résultats sont prometteurs.
La clé du progrès : le matériel
tumoral (modèles cellulaires,
biopsies tumorales)
Il est important de pouvoir travailler à partir
d’échantillons tumoraux de patients. Cependant,
les modèles utilisant des lignées cellulaires sont
un outil précieux pour nous aider à avancer dans
l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Le
succès des thérapies antitumorales est dépendant de
la compréhension minutieuse des interactions à un
niveau moléculaire (sensibilité/résistance). En dehors
de la compréhension mécanistique, l’autre approche
sur le plan cellulaire est représentée par le screening de molécules au travers de lignées cellulaires,
représentatives de différents types d’aberrations
génomiques et protéiques (11). Il est possible d’imaginer que, dans les années à venir, nous disposerons
d’un système d’analyse des différentes molécules
sur lequel il suffira de déposer des cellules tumorales
issues de la tumeur primitive du patient afin d’en
déterminer la sensibilité tumorale in vitro.
Au-delà des modèles cellulaires, il nous faut savoir
explorer les données cliniques et biologiques des
DOSSIER THÉMATIQUE
patients bénéficiant de nouvelles thérapies dans
le cadre d’essais cliniques. Un certain nombre de
patients (généralement faible mais indéniable) inclus
dans les essais précoces (phases I/II) présentent un
bénéfice clinique avec une réponse tumorale qui
peut être majeure. L’analyse tumorale de ces patients
doit nous aider à comprendre les mécanismes sousjacents du bénéfice thérapeutique et à identifier des
biomarqueurs des thérapies. Les nouvelles technologies nous permettront sans doute de mieux caractériser ces tumeurs et de définir l’aberration moléculaire
qui sous-tend leur sensibilité thérapeutique. Ainsi, des
études sur un petit nombre de patients nous mènent
à la démonstration, par exemple, que la présence
de mutations de l’EGFR et celle d’une translocation
ALK-EML4 identifient des populations de patients
sensibles respectivement aux ITK de l’EGFR ou au
crizotinib. Ces résultats soulignent l’importance et
la nécessité primordiale qu’il y a à disposer de tissu
tumoral récent pour les analyses biologiques.
bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante à base de
sels de platine des CBNPC opérés et, à l’inverse, un
fort niveau d’expression d’ERCC1 en prédit l’absence
de bénéfice. Une confirmation de l’utilité d’ERCC1
dans des études prospectives est nécessaire afin
d’envisager son utilisation en routine clinique.
C’est pourquoi une étude prospective française de
phase II/­III est actuellement en cours pour confirmer
ERCC1 comme biomarqueur prédictif du bénéfice
d’une chimiothérapie adjuvante à base de sel de
platine (étude TASTE [TAilored post-Surgical Therapy
in Early stage NSCLC], sous l’égide de l’Intergroupe
francophone de cancérologie thoracique [IFCT])
[figure 3]. D’autres études au stade métastatique
sont également menées. Le deuxième biomarqueur
actuellement très “médiatisé” (notamment dans
Systèmes de réparation de l’ADN
MMR
Ciblage des voies
de la réparation de l’ADN
Les cellules disposent d’au moins six voies différentes
de la réparation de l’ADN : réparation directe (Direct
Repair [DR]), réparation par excision de nucléotides
(Nucleotide Excision Repair [NER]), réparation par
excision de base (Base Excision Repair [BER]), réparation des mésappariements (Mismatch Repair [MMR]),
réparation homologue (Homologous Repair [HR]) et
réparation par recombinaison non homologue (NonHomologous End-Joining [NHEJ]) [figure 2]. Chacun
des mécanismes de la réparation est “spécialisé”
dans la prise en charge d’un ou de plusieurs types
de lésion de l’ADN. De manière générale, c’est la
forte capacité de la cellule à réparer les dommages
qui entraîne une baisse de l’instabilité génétique
dans la cellule cancéreuse (facteur pronostique favorable en l’absence de traitement). À l’inverse, une
altération des fonctions de réparation conduit à la
mort cellulaire face aux dommages de l’ADN (facteur
prédictif favorable de réponse au traitement). Les
biomarqueurs moléculaires de la réparation de l’ADN
semblent être l’une des voies de la sélection thérapeutique ainsi qu’une cible potentielle. L’Excision
Repair Cross-Complementation group 1 (ERCC1) [voie
de réparation du NER] semble actuellement être
l’un des biomarqueurs les plus prometteurs pour
prédire le bénéfice d’une chimiothérapie à base de
sel de platine (16). En effet, l’absence ou un faible
niveau d’expression de la protéine ERCC1 prédit le
BER
Erreurs
Lésions
réplication
des bases
ADN
(mésappariements)
Glycosylase
A-G, T-C
APE1
PARP
MSH2-MSH6
MLH1-PMS2
NER
HR
Adduits intrabrins
Adduits volumineux
ERCC1
TFIIH
RPA
XPF
XPA
XPG
XPC
NHEJ
Cassures
double-brin
DR
Adduits d’alkyles
bases d’ADN
ATM
DNA-PK
Rad51 Ku70, Ku80
BRCA1
MRN
BRCA2
XRCC4
AGT
BER : Base Excision Repair ; BRCA1 : BReast CAncer 1 ; DR : Direct Repair ; ERCC1 : Excision Repair Cross-Complementation
group 1 ; HR : Homologous Repair ; MMR : Mismatch Repair ou réparation des mésappariements ; NHEJ : Non-Homologous
End-Joining ; NER : N­ ucleotide Excision Repair ; PARP : Poly (ADP-Ribose) Polymerase.
Figure 2. Les différentes voies de réparation de l’ADN.
Bras contrôle
Cisplatine + pémétrexed
EGFR
muté
R
Bras expérimental
Erlotinib
ERCC1+
Observation
ERCC1–
Cisplatine + pémétrexed
EGFR
non muté
EGFR ; Epidermal Growth Factor Receptor ; ERCC1 : Excision Repair Cross-Complementation group 1 ; R : randomisation.
Figure 3. Étude de phase II (TASTE) de stratégie selon le statut EGFR et ERCC1 en adjuvant chez des patients opérés d’un CBNPC non épidermoïde de stades II et IIIA (non N2).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 | 405
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Cancers du poumon
Perspectives : le traitement des cancers bronchiques de 2011 à 2020
les cancers du sein triple-négatifs) est la protéine
poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP-1) [voie de
réparation du BER]. Des études effectuées dans le
cancer du sein et les cancers de l’ovaire montrent
que son inhibition peut conduire à une létalité
synthétique chez des patientes sélectionnées pour
présenter des anomalies de la réparation des lésions
double-brin par déficience en BRCA1 ou BRCA2 (voie
de réparation du HR) [14]. En effet, une forte sensibilité aux inhibiteurs de PARP a été observée dans des
cellules déficientes en BRCA1 ou BRCA2. Les cassures
simple-brin, non réparées du fait de l’inhibition de
PARP-1, se transforment en cassures double-brin
au cours de la réplication. Ces cassures conduisent
à un blocage au niveau de la fourche de réplication
des cellules déficientes en BRCA1 et BRCA2, qui ne
peuvent réparer les lésions, ce qui induit l’apoptose
cellulaire par létalité synthétique.
Il existe actuellement de nombreux inhibiteurs de
PARP-1 (olaparib, veliparib, iniparib, PF-01367338,
MK-4827, CEP-9722, en cours d’études de phase I/III)
mais il n’existe pas d’inhibiteur, ni de modulateur
à l’heure actuelle de ERCC1 (la régulation d’ERCC1
reste peu comprise). Deux études spécifiques dans le
CBNPC à un stade avancé sont en cours avec l’iniparib.
Les industriels développent actuellement d’autres
inhibiteurs des protéines des voies de la réparation
comme Chk1, RAD51, ATM et ATR, ce qui montre
bien l’intérêt porté à cette classe thérapeutique.
Dans un futur proche, le ciblage de la réparation de
l’ADN va continuer à se développer et constituera
probablement une voie majeure des futurs traitements antitumoraux.
Exemples de ciblage
et de bénéfice thérapeutiques
dans le CBNPC
Mutations de l’EGFR
Les essais IPASS (Iressa® for Pan ASian Study) et
OPTIMAL (erlotinib en première ligne thérapeutique) confirment le bénéfice de l’inhibition de
l’EGFR chez les patients porteurs d’une mutation
de l’EGFR (17, 18).
Translocation de ALK-EML4
L’étude de phase I/II de E.L. Kwak et al. démontre
le bénéfice du crizotinib en monothérapie chez
406 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011
82 patients déjà polytraités, transloqués ALK (2).
Des études de phase III d’enregistrement sont en
cours et devraient rendre rapidement accessible
cette molécule en pratique clinique.
Altération d’HER2
La présence d’une mutation d’HER2, présente
dans environ 2 % des CBNPC, est accessible à un
traitement par trastuzumab, avec une efficacité
démontrée en association avec le paclitaxel (19).
Plus récemment, R.J. Kelly et al. ont rapporté le
cas d’un patient HER2 amplifié, dont l’adaptation
thérapeutique par une association vinorelbine +
inhibiteur HER1 et HER2 a permis de conduire à un
bénéfice clinique (20).
Amplification de Met
Met est amplifié, muté ou surexprimé dans un
grand nombre de tumeurs solides. Son activation
est impliquée dans la résistance aux ITK de l’EGFR
chez des patients ayant une mutation activatrice
de l’EGFR. L’anticorps MetMAb apporte un bénéfice clinique en association à l’erlotinib chez les
patients qui présentent une hyperexpression du
récepteur en immunohistochimie (21). Dans les
tumeurs non épidermoïdes, l’inhibiteur de Met
(ARQ 197-209) montre un bénéfice en association
à l’erlotinib. Par ailleurs, le bénéfice paraît plus
important chez les patients non mutés EGFR que
chez ceux mutés KRAS. Des études de phase III
sont en cours.
Amplification de FGFR1
Récemment, la fréquence d’une amplification
à un haut niveau des récepteurs des facteurs
de croissance fibroblastique (Fibroblast Growth
Factor Receptor [FGFR1]) a été identifiée dans des
CBNPC de type épidermoïde de sujets fumeurs.
Une étude rapporte que cette amplification sensibilise de façon importante les tumeurs à un inhibiteur du FGFR1 via l’induction d’une apoptose
cellulaire (22). Ainsi, l’amplification de FGFR1
représente une cible thérapeutique potentiellement importante dans le cancer du poumon
de type épidermoïde. Des études en cours vont
tenter de valider ce biomarqueur et cette cible
thérapeutique.
DOSSIER THÉMATIQUE
Mutation de KRAS
Environ 15 % des cancers bronchiques présentent une
mutation de KRAS et des traitements comme le sorafénib (inhibiteur du VEGFR, PDFGR, c-KIT, BRAF) ou
des inhibiteurs de mTOR, MEK paraissent potentiellement intéressants chez ces patients (23, 24). Une
étude avec le ridaforolimus (inhibiteur de mTOR) est
actuellement en cours chez les patients mutés KRAS.
Avenir des essais cliniques :
vers une meilleure
individualisation
Les essais cliniques précoces sont en pleine évolution
et leur importance ne va cesser d’augmenter avec le
ciblage des patients. Il sera de plus en plus difficile
d’étudier de grandes cohortes de patients (phase III)
présentant un profil moléculaire connu et dont une
moitié devrait être randomisée dans le bras sans la
nouvelle thérapie. Le développement de ces études
précoces peut reposer sur différentes stratégies.
➤➤ La première est de faire reposer l’inclusion des
patients sur une altération moléculaire spécifique.
Les patients sont donc pré-screenés en fonction
de cette altération, et seuls ceux qui la présentent
sont inclus dans l’essai. L’exemple même est celui
du crizotinib, chez les patients ayant une translocation ALK (2).
➤➤ La deuxième stratégie consiste à inclure des
patients avec peu de ciblage moléculaire (cela
permet l’inclusion d’un plus grand nombre de
patients) et d’effectuer leur portrait moléculaire
complet durant l’étude, dans l’objectif de cibler le
traitement lors de la progression.
➤➤ La troisième stratégie est la réalisation d’un
portrait moléculaire tumoral d’emblée complet
(Comparative Genomic Hybridization [CGH], transcriptome, méthylome, protéome, etc.), afin de
trouver une anomalie moléculaire spécifique qui
guidera l’inclusion des patients.
➤➤ La dernière stratégie est la sélection des patients
sur des critères cliniques prédictifs d’anomalie
génomique (histologie, tabagisme, ethnie, sexe,
etc.) comme dans l’étude IPASS (17). Des études
de sous-groupes sont effectuées dans un deuxième
temps pour valider la cible (nécessité de disposer de
tissu tumoral à l’inclusion des patients).
Les essais néo-adjuvants représentent également
une occasion émergente pour la validation rapide de
thérapies et de biomarqueurs. Il est en effet possible
de bénéficier d’une biopsie tumorale initiale et d’un
deuxième prélèvement tumoral lors de la chirurgie
après exposition à la molécule. L’on peut ainsi étudier
la réponse tumorale d’une part et effectuer une
batterie de biomarqueurs d’autre part, le patient
étant son propre témoin, ce qui facilite l’interprétation de l’analyse moléculaire. Le meilleur exemple
est celui que nous fournit l’étude menée avec le
pazopanib (inhibiteur oral de VEGFR, de PDGFR et
de c-KIT) chez des patients porteurs d’un CBNPC de
stade I-II, en situation néo-adjuvante (25). L’étude
transcriptionnelle montre que plusieurs facteurs
angiogéniques et facteurs de croissance (PDGFR-α,
PDGFR-ß, VEGFR-1, VEGFR-2 et du VEGF-C) sont
significativement modulés par la prise de pazopanib
à court terme.
Conclusion
Le cancer bronchique, comme beaucoup d’autres
cancers, est entré dans l’ère de la thérapie à la
carte. La meilleure compréhension de la biologie
moléculaire permet de mettre en place une classification selon la présence ou non d’anomalies clés
de l’oncogenèse constituant de véritables voies
d’addiction oncogénique. Le blocage de ces voies
conduit à un bénéfice clinique potentiel majeur.
Les implications thérapeutiques sont fortes et les
10 prochaines années devraient se révéler passionnantes en termes d’identification de nouvelles
cibles et de thérapies. En considérant les altérations moléculaires les plus fréquentes connues
à ce jour dans le CBNPC (mutations d’EGFR, de
KRAS ranslocation EML4-ALK, amplification de
Met, HER2, FGFR1) qui peuvent faire l’objet d’une
thérapie spécifique, il est déjà possible de cibler
environ 30 % des CBNPC. De nombreuses anomalies supplémentaires sont régulièrement mises à
jour du fait du développement des méthodes de
plus en plus performantes de l’analyse chromosomique ou de la génomique tumorale. Le ciblage
des voies de la réparation est un nouveau domaine
dont le bénéfice démontré avec les inhibiteurs de
PARP chez certains patients confirme l’intérêt. Le
tissu tumoral reste la clé de l’analyse moléculaire et
du ciblage thérapeutique, aussi il conviendra d’être
capable de développer des techniques permettant
de réaliser l’ensemble des analyses moléculaires
à partir de biopsies de petite taille, voire à partir
de quelques cellules tumorales (cytologie, cellules
tumorales circulantes, etc.).
■
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La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 | 407
DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du poumon
Perspectives : le traitement des cancers bronchiques de 2011 à 2020
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