Cancer bronchique : quoi de neuf entre septembre DOSSIeR THÉmATIQue

dossier thématique
Rétrospective 2008
Cancer bronchique :
quoi de neuf entre septembre
2007 et septembre 2008 ?
Lung cancer: what’s new between September 2007
and September 2008?
Denis Moro-Sibilot*
Hommes
100
100
80
80
60
40
20
0
* PMAC UF oncologie thoracique,
CHU de Grenoble.
Femmes
Incidence registres du SEER
Incidence États-Unis
Mortalité États-Unis
Mortalité registres du SEER
1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
Année
Taux pour 100 000 personnes (%)
Des éléments épidémiologiques encourageants ont
été publiés dans la dernière édition du Journal of the
National Cancer Institute. En effet, une étude nordaméricaine croisant les données des registres du
cancer et celles du National Cancer Institute montre
une évolution de l’incidence des cancers et du tabagisme de 1975 à 2005 (1). L’incidence des cancers et
la mortalité qui leur est liée décroissent depuis 1975
à la fois chez les hommes et chez les femmes, et
cela de façon identique dans les principaux groupes
ethniques constituant les États-Unis. Cette décroissance est liée principalement à la diminution de
l’incidence et de la mortalité pour les 3 principaux
cancers masculins, qui sont les cancers pulmonaire,
prostatique et colorectal, et pour les 2 principaux
cancers féminins, qui sont le cancer du sein et le
cancer colorectal, et, enfin, à la stabilisation de la
mortalité par cancer bronchique chez les femmes
(figure 1). Les modifications des habitudes tabagiques expliquent en grande partie cette diminution
d’incidence et de mortalité spécifique : la disparité
entre hommes et femmes résulte de différences
notables dans les habitudes tabagiques, les femmes
s’étant mises à fumer en grand nombre au moment
où les hommes devenaient sensibles au message de
lutte contre le tabagisme (figure 2).
Les cancers bronchiques du non-fumeur sont l’objet
d’un regain d’intérêt (2), en partie du fait de la possibilité thérapeutique que constituent les inhibiteurs
de kinase de l’epidermal growth factor receptor
(EGFR). Ils représentent la septième cause de décès
par cancer dans le monde, devant les cancers du col
utérin, du pancréas et de la prostate. Ces cancers
sont histologiquement et biologiquement différents
des cancers du fumeur : contrairement à ceux-ci, les
cancers bronchiques du non-fumeur sont principalement des adénocarcinomes, avec une fréquence plus
de 3 fois supérieure à celle des carcinomes épidermoïdes. Il y a une nette prédominance des adénocarcinomes périphériques développés au niveau des
Taux pour 100 000 personnes (%)
Épidémiologie
des cancers bronchiques
60
40
20
0
Incidence registres du SEER
Incidence États-Unis
Mortalité États-Unis
Mortalité registres du SEER
1975 1980 1985 1990 1995 2000
Année
2005
Figure 1. Variations de l’incidence des cancers bronchiques aux États-Unis de 1975
à 2005 et dans 29 registres du cancer dépendant du programme SEER (Surveillance,
Epidemiology and End Results).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 27
Points forts
Mots-clés
Cancers bronchiques
Épidémiologie
Dépistage
Chimiothérapie
Thérapies ciblées
»» Déclin de l’incidence des cancers bronchiques et de la mortalité qui leur est liée
»» Identification de polymorphismes prédictifs de l’apparition de cancers bronchiques sur le chromosome 15
»» Amélioration de la survie et de la réponse par l’adjonction de cétuximab à la chimiothérapie de première ligne
des cancers bronchiques non à petites cellules
»» Supériorité des inhibiteurs de tyrosine kynase de l’EGFR sur la chimiothérapie de première ligne dans certaines
populations sélectionnées
Highlights
8
Filles
7
5
4
3
2
1
0
1940
1950
1960
Keywords
Lung cancer
Epidemiology
Screening
Chemotherapy
Targeted therapy
Garçons
6
Initiation (%)
»» Decline in lung cancer incidence and mortality
»» Identification of lung cancer
susceptibility polymorphisms
on chromosome 15
»» Improvement of response
and survival with the combination of chemotherapy and
cetuximab in the first-line
treatment of non-small-cell
lung cancer (NSCLC)
»» Better results of EGFR TKI
over first-line chemotherapy in
the first-line treatment of NSCLC
in selected populations
1970
Année
1980
1990
2000
Figure 2. Proportion d’adolescents (12-17 ans) commençant à fumer aux États-Unis, de 1940 à 2000.
voies aériennes distales. Les facteurs étiologiques
restent encore largement à découvrir, le tabagisme
passif ayant probablement un rôle très modeste ; la
question des facteurs environnementaux, hormonaux, génétiques ou même viraux se pose. Sur le
plan biologique, les cancers du non-fumeur sont
associés dans leur majorité (58 % des cas) à une
mutation de l’EGFR ; à l’inverse, ils ne le sont que
dans 4 % des cas à une mutation de K-ras, ce qui est
assez logique puisque ces mutations sont théoriquement mutuellement exclusives. Si l’oncogène p53 est
muté dans environ 48 % des cancers bronchiques du
non-fumeur, son profil de mutation est radicalement
différent de celui observé chez les fumeurs.
Ces cancers ont la réputation d’avoir une prédominance féminine et de représenter une part importante des cancers pulmonaires de la femme en Asie.
Ce dernier point est remis en cause par une étude
épidémiologique récente (3). Dans ce travail, l’incidence du cancer bronchique et la mortalité qui
lui est liée ont été étudiées dans une population
de non-fumeurs regroupés à partir de 13 cohortes.
Les conclusions montrent que les taux de décès par
cancer bronchique sont plus importants chez les
hommes que chez les femmes. Contrairement à ce
qu’indiquent les données déjà publiées (2), l’inci­
28 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009
dence des cancers bronchiques au-delà de 40 ans
était similaire chez les hommes et les femmes. Les
Afro-Américains et les personnes d’origine asiatique
vivant en Corée et au Japon avaient une mortalité
plus importante que les personnes d’origine européenne. L’incidence du cancer bronchique chez les
femmes était plus importante en Asie de l’Est que
dans les autres régions du monde où l’incidence du
tabagisme chez les femmes est faible.
Marqueurs génétiques
de prédisposition
aux cancers bronchiques
Les études pangénomiques sont un formidable
outil de compréhension des maladies. Cette année,
plusieurs travaux ont porté sur des polymorphismes
génétiques pouvant conditionner l’apparition de
cancers bron­c hiques. Trois publications se sont
intéressées à des polymorphismes observés sur le
chromosome 15 (4-6) ; elles observent de façon
concordante une variation dans la même région
du bras long de ce chromosome (15q24/15q25.1)
associée à l’apparition d’un cancer bronchique. Il est
dossier thématique
intéressant de noter que, parmi les gènes de cette
région, il y a ceux qui codent pour une sous-unité des
récepteurs nicotinique et acétylcholine. Ces sousunités des récepteurs nicotinique et acétylcholine
(CHRNA5, CHRNA3 et CHRNB4) sont exprimées
dans les neurones et d’autres tissus, en particulier les
cellules épithéliales alvéolaires, les cellules pulmonaires neuro-endocrines et les cellules de cancers
bronchiques, et elles peuvent fixer les N’-nitrosonornicotines et d’autres carcinogènes pulmonaires
potentiels. Si ces trois études de grande taille se
reproduisent et démontrent une association forte
entre les polymorphismes de 15q24/­15q25.1 et les
cancers bronchiques, leurs conclusions sont toutefois différentes : l’association entre le polymorphisme et le cancer est-elle directe, ou se fait-elle
par l’intermédiaire du comportement tabagique ?
T.E. ­T horgeirsson (4) associe le polymorphisme
15q24/­1 5q25.1 au nombre de cigarettes fumées
par jour et au degré quantifié de dépendance tabagique. Cet auteur suggère que l’association avec les
cancers bronchiques se fait au travers de la dépendance tabagique et propose un modèle de corrélation gène-environnement dans la pathogénie du
cancer bronchique. Les deux autres études (5, 6)
ont examiné les polymorphismes 15q24/­15q25.1
chez des patients atteints de cancer bronchique
et chez des témoins contrôles. Elles arrivent à une
conclusion opposée, établissant l’association du
polymorphisme 15q24/­15q25.1 avec le cancer bronchique mais non avec la dépendance tabagique. Il
est tout à fait possible qu’une partie de la différence
entre les conclusions de ces trois études soit liée
à l’enregistrement des données épidémiologiques
concernant le tabagisme d’une part et, d’autre
part, à des différences dans les groupes fumeurs et
contrôle. La majorité des équipes regroupe sous le
terme “fumeur” les fumeurs actuels et les anciens
fumeurs alors que les “jamais fumeurs” sont ceux
qui consomment moins de 100 cigarettes dans
leur vie.
L’association entre le polymorphisme 15q24/15q25.1
et le cancer chez les non-fumeurs est aussi
observée (5). Un article publié récemment soutient
que le polymorphisme 15q24/15q25.1 agirait aussi
bien sur la dépendance au tabac que sur le cancer
du poumon, et ce de manière directe (7). Ces études
méritent confirmation, avec des cohortes mieux
définies sur le plan des facteurs de risque épidémiologiques. Elles doivent en outre associer ces polymorphismes à d’autres qui restent à découvrir, et corréler
ces données aux différents types histologiques ainsi
qu’aux données déjà connues sur ces cancers.
D’autres travaux sur le chromosome 5 mettent
en évidence des polymorphismes au niveau de la
région 5p15.33. Cette étude portant sur 3 259 cas
et 4 159 contrôles, répliquée sur 2 899 cas et
5 573 contrôles, met en évidence 2 variants,
rs402710 et rs2736100. Ces polymorphismes sont
aussi associés à un risque plus élevé de cancer
bronchique. La région 5p15.33 contient à la fois
les gènes TERT, qui code pour une sous-unité de la
télomérase, et CLPTM1L (ou CRR9), dont la fonction
est moins claire mais qui serait un gène de résistance au cisplatine dans certaines lignées cellulaires
cancéreuses. Le mode d’action de ce gène pourrait
être d’induire l’apoptose des cellules pulmonaires
exposées aux carcinogènes du tabac. L’un des deux
polymorphismes, rs402710, était associé au risque
de cancer du poumon aussi bien chez les fumeurs,
passés ou présents, que chez les non-fumeurs.
Ces données sont-elles applicables à des situations
cliniques ? Certaines compagnies pourraient proposer
un conseil génétique fondé sur l’étude de ces polymorphismes, ce qui pourrait ensuite conduire soit à
des tests de diagnostic précoce, soit à des modifications du comportement tabagique. Les résultats des
tests peuvent cependant avoir pour effet de rassurer
le patient fumeur et de le conduire à continuer de
fumer. De plus, cela nuira au message de santé
publique visant à lutter contre le tabagisme dans
la population générale. Enfin, si certains sujets sont
génétiquement résistants à l’effet des carcinogènes
du tabac, il est très probable qu’ils ne soient pas
protégés contre les autres maux du tabagisme que
sont les atteintes cardio-vasculaires et les bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO).
Traitement des carcinomes
non à petites cellules
de stades IIIB/­IV
Nouvelles molécules et choix
thérapeutique fondé sur l’histologie
Le traitement des cancers bronchiques non à petites
cellules (CBNPC) de stades IIIB/IV devient de plus
en plus complexe. Nous disposons, en première
ligne, de plusieurs possibilités de chimiothérapie,
certaines étant associées à du bévacizumab, et, en
deuxième ligne, de 3 modalités différentes de traitement : docétaxel, pémétrexed et erlotinib. Cette
dernière molécule est aussi une excellente alternative en troisième ligne. Le bévacizumab est proposé
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 29
dossier thématique
Rétrospective 2008
Cancer bronchique
en première ligne thérapeutique, l’AMM ayant été
obtenue à la fin de 2007. Les critères de choix de
ce traitement reposent sur la toxicité du bévacizumab, qu’il s’agit de limiter, et particulièrement sur
le risque hémorragique. Cette première AMM prend
en compte pour la première fois dans les CBNPC le
type histologique, et, du fait d’un risque hémorragique trop important, il n’est pas recommandé de
traiter par bévacizumab les patients porteurs d’une
tumeur ayant un composant épidermoïde majoritaire. L’étude présentée à Séoul par G.V. ­Scagliotti
et publiée cette année dans le Journal of Clinical
Oncology (8) justifie que l’on fonde de façon plus
systématique le choix du traitement sur l’histologie.
Dans cette étude de phase III, 1 725 patients ont
été randomisés en 2 groupes de traitement : pémétrexed-cisplatine (862 patients) et gemcitabinecisplatine (863 patients). Une efficacité similaire en
termes de réponse et de survie chez l’ensemble des
patients a été mise en évidence. En revanche, dans le
groupe des patients porteurs d’un adénocarcinome
ou d’un cancer à grandes cellules, on observe un
bénéfice significatif en termes de survie globale
(SG). La réduction du risque de décès est de 0,84
dans le groupe adénocarcinome (847 patients)
et de 0,68 dans le groupe des cancers à grandes
cellules.
Cette étude a justifié l’AMM du pémétrexed en
première ligne de traitement en association avec
le cisplatine dans les adénocarcinomes et les cancers
à grandes cellules. Cette AMM de première ligne a
été suivie d’une modification de l’AMM du pémétrexed en monothérapie de deuxième ligne, que les
conditions de prescription limitent aux mêmes types
histologiques que pour la première ligne.
Ces données d’études cliniques conduisent à la
distinction d’un groupe histologique “non épidermoïde”. Cette séparation a déjà été observée dans le
passé : ainsi, A. ­Ardizzoni (9), dans une méta-analyse
des études comparant cisplatine et carboplatine,
retrouve une plus grande efficacité du cisplatine
dans le sous-groupe “non épidermoïde” et chez les
patients recevant un cytotoxique de troisième génération. Les adénocarcinomes sont actuellement le
type histologique qui bénéficie le plus des progrès
thérapeutiques, le bévacizumab et le pémétrexed
enrichissant l’arsenal thérapeutique de première
ligne. En deuxième ligne, cette histologie est aussi
un facteur prédictif de réponse pour les inhibiteurs
de tyrosine kinase (TKI) de l’EGFR (10). La situation
des carcinomes à grandes cellules est plus complexe :
bien que les études (8) démontrent un effet thérapeutique favorable pour ce type histologique, il faut
30 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009
souligner la très grande hétérogénéité de ce groupe,
qui est en partie un type histologique “fourre-tout”
où l’on regroupe par défaut les cancers qui ne sont ni
des cancers épidermoïdes, ni des adénocarcinomes.
Si d’authentiques cancers à grandes cellules existent sûrement, la diversité de ce groupe impose
d’interpréter avec prudence les résultats un peu
globalisants des essais cliniques.
Les carcinomes épidermoïdes sont actuellement et
probablement temporairement le parent pauvre des
CBNPC, exclus des options thérapeutiques précédentes soit du fait d’un risque de toxicité, soit du
fait de résultats non améliorés par les nouveaux
traitements. On doit noter cependant que, dans
l’étude BR21 comparant erlotinib et placebo, l’amplitude du bénéfice de l’utilisation de l’erlotinib est
comparable à ce que l’on observe dans les autres
sous-types histologiques (11), ce qui justifie complètement l’utilisation de l’erlotinib dans cette population. L’arrivée de nouvelles thérapeutiques ciblées,
telles que le cétuximab ou les médicaments ciblant
l’IGF-1R, va probablement modifier la situation dans
ce groupe histologique.
Au-delà de ces résultats, il apparaît clairement que,
dans l’avenir, le choix thérapeutique va passer d’un
concept très large de “carcinome non à petites
cellules” à un choix prenant en compte l’histologie
et sûrement des caractéristiques moléculaires telles
que, par exemple, pour l’erlotinib, le statut de K-ras
et celui de l’EGFR (12). Cela souligne la nécessité de
modifier nos habitudes diagnostiques en privilégiant
autant que faire se peut les prélèvements tissulaires
biopsiques permettant la réalisation d’analyses
immunohistochimiques ou moléculaires les plus
complètes possibles.
Durée de traitement
et maintenance
La durée de traitement en matière de chimiothérapie a été l’objet de plusieurs études, qui ont toutes
conduit à la réduction de nombre de cycles de traitement. Dans les recommandations publiées (13), le
nombre de cycles retenu est compris entre 4 et 6.
Plusieurs lignes de traitements étant désormais
possibles, et dans la mesure où ces thérapeutiques
sont responsables d’effets indésirables parfois
importants, il paraît nécessaire de définir le plus
précisément possible la durée de chaque ligne. La
situation reste encore incertaine pour les deuxièmes
lignes. L’erlotinib, pour sa part, est administré jusqu’à
progression ou toxicité inacceptable. En revanche, la
dossier thématique
situation a été assez bien clarifiée pour les premières
lignes, plusieurs études et une méta-analyse étant
disponibles (14, 15). La majorité des études plaide
pour une utilisation courte de la chimiothérapie,
et certaines publications considèrent qu’il est
prudent de se limiter à 4 cycles pour le traitement
de première ligne (16). Une étude coréenne publiée
cette année (17) confirme l’absence de bénéfice en
termes de SG à poursuivre la chimiothérapie au-delà
de 4 cycles ; cependant, elle montre un bénéfice en
termes de survie sans progression (SSP) pour les
patients qui poursuivent la chimiothérapie jusqu’à
6 cycles. Ce bénéfice semble bien modeste au regard
de la toxicité additionnelle de ces 2 cycles de chimiothérapie supplémentaires, d’autant plus que ceux-ci
semblent limiter la possibilité d’un traitement de
deuxième ligne (17). Cette limitation du nombre
de cycles de chimiothérapie de première ligne pose
naturellement la question d’un éventuel traitement
de maintenance. Le concept de traitement de maintenance, ­c’est-à-dire d’un traitement administré chez
les patients stables ou répondeurs immédiatement
après la première ligne, peut s’­appliquer à la fois à la
chimiothérapie et aux thérapeutiques ciblées.
Le concept et les modalités de la maintenance sont
discutés, certains considérant que les molécules
utilisées dans cette phase doivent être choisies parmi
celles utilisées pendant le traitement initial, d’autres
études choisissant un traitement de maintenance
différent de celui de la première ligne.
Plusieurs études actuellement en cours évaluent
ce concept de maintenance ; elles concernent la
chimiothérapie et les TKI de l’EGFR (étude SATURN,
comparant l’erlotinib à une simple surveillance,
étude IFCT-GFPC 0502, confrontant l’erlotinib à
la gemcitabine en monothérapie ou à une simple
surveillance). Dans une étude japonaise présentée
au congrès de l’ASCO (18), 598 patients atteints de
cancer de stades IIIB ou IV, de performance status
(PS) 0 ou 1 ont été traités soit par 3 cycles de chimiothérapie puis géfitinib, soit par chimiothérapie seule.
Il s’agissait majoritairement d’adénocarcinomes
(467 cas). Le traitement le plus fréquemment administré était l’association paclitaxel-carboplatine
(64 % et 65 % respectivement dans les 2 groupes).
Dans cette population sélectionnée de patients japonais, le traitement séquentiel par géfitinib améliore
la SSP, mais n’influe pas sur la SG. Les analyses de
sous-groupes sont surprenantes : il n’y a pas d’effet
sur la survie dans le groupe de patients non fumeurs
traités par géfitinib, alors que, contre toute attente,
on en observe un chez les fumeurs, en particulier chez
les porteurs d’adénocarcinomes. L’absence d’effet
viendrait probablement du fait que les patients
reçoivent du géfitinib au moment de la deuxième
ligne thérapeutique dans le groupe chimiothérapie
seule. Le géfitinib a un effet positif sur la SG pour
tous les patients porteurs d’adénocarcinomes, qu’ils
soient fumeurs ou non.
Une autre étude de phase II (FASTACT) [19], réalisée
aussi en Asie, compare un groupe de 78 patients
atteints de cancer de stades IIIB/­I V traités par
6 cycles de gemcitabine et cisplatine suivis d’erlotinib
en cas de progression à un groupe de 76 patients
traités par la même chimiothérapie associée à de
l’erlotinib prescrit de J15 à J28 de chaque cycle puis
en traitement de maintenance jusqu’à progression.
Le groupe traité par l’erlotinib et la chimiothérapie a une meilleure SSP (médiane de 31,3 contre
23,7 semaines ; p = 0,01) et un meilleur taux de
réponse (36,8 % contre 24,4 %).
La maintenance par bévacizumab a fait partie du
schéma de l’étude pivotale ECOG ayant conduit à
l’enregistrement du bévacizumab en première ligne
(20), et c’est surtout pour satisfaire aux modalités
de cette étude d’enregistrement, en l’absence
d’étude randomisée, que s’est imposé le maintien
du traitement antiangiogène jusqu’à progression
ou intolérance.
En ce qui concerne la chimiothérapie, la maintenance
ne peut être qu’une monothérapie, la toxicité devant
être limitée. La vinorelbine a été étudiée, sans que son
intérêt soit mis en évidence dans ce contexte (21) ;
la gemcitabine a montré un avantage en matière de
temps jusqu’à progression (TTP) sans montrer de
bénéfice en termes de SG (22). Deux études ont été
présentées, l’une au congrès de l’ASCO 2007, portant
sur l’utilisation du docétaxel soit en maintenance,
soit au moment de la rechute, l’autre à l’ASCO 2008,
portant sur son utilisation avec le pémétrexed. Dans
l’étude présentée par P. ­Fidias à l’ASCO 2007 (23), la
prescription de docétaxel immédiatement après un
traitement d’induction chez des patients répondeurs
ou stables après 4 cycles de gemcitabine et cisplatine
permettait d’obtenir une meilleure SSP que dans un
groupe de patients recevant la même chimiothérapie
d’induction, mais auxquels le docétaxel n’était prescrit qu’au moment de la progression ultérieure. Le
pémétrexed, quant à lui, a été comparé à un placebo
en monothérapie de maintenance administrée à des
patients contrôlés après 4 cycles de chimiothérapie
à base de platine (sans pémétrexed) dans une étude
ayant pour critère de jugement principal la SSP (24).
Le bénéfice en termes de SSP se révèle très significatif, avec un HR de 0,599 (0,49-0,73). En revanche,
l’effet sur la SG (données préliminaires) n’atteint pas
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with bevacizumab for non-smallcell lung cancer. N Engl J Med
2006;355(24):2542-50.
la significativité statistique, malgré une différence
de près de 3 mois de médiane de survie. L’analyse
conduite selon le type histologique montre que le
bénéfice ne s’observe que dans le sous-groupe des
carcinomes non épidermoïdes, avec un gain de survie
devenant significatif. Le point faible de cette étude
est la relativement faible proportion de patients
ayant reçu une deuxième ligne de traitement dans
le bras placebo (50 %), en particulier du pémétrexed
(11 %), qui peut rendre compte de la différence de
survie.
Nouveaux traitements ciblés
et traitements ciblés en première ligne
Dans le numéro spécial ASCO 2008 de La Lettre
du Cancérologue, les résultats de traitements
innovants ciblant l’IGF-1R ont déjà été rapportés.
L’insulin-like growth factor 1 (IGF-1) est un facteur
de croissance présentant 70 % d’homologie avec
l’insuline, principalement sécrété par le foie en
réponse à la sécrétion d’hormone de croissance
(GH). Un essai randomisé de phase Ib-II portant
sur l’association à la chimiothérapie de l’anticorps
monoclonal humanisé anti-IGF-1R en première ligne
de traitement des CBNPC métastatiques ou localement avancés (IIIB) a été présenté récemment (25).
Cent cinquante patients ont été inclus. Les taux de
réponse étaient de 32 % dans le bras chimiothérapie seule contre 46 % dans le bras anti-IGF-1R.
De plus, le taux de réponse observé pour les nonadénocarcinomes était de 52 % dans le bras antiIGF-1R, contre 33 % dans le bras chimiothérapie.
Il semble y avoir un effet dose, avec des taux de
réponse spectaculaires dans les cas de carcinomes
épidermoïdes (78 %). La tolérance de ce nouveau
médicament a été bonne, avec un effet indésirable
spécifique à type d’hyperglycémie. Cet effet est
probablement lié à l’inhibition de cette voie, en
redondance, pour le contrôle de la glycémie, avec
celle de l’insuline.
Le cétuximab est un anticorps monoclonal ciblant
l’EGFR. En cancérologie thoracique, plusieurs
études ont montré la faisabilité et l’intérêt potentiel de l’association cétuximab et chimiothérapie
dans les CBNPC. Leurs résultats ont été confortés
par ceux de l’étude FLEX, présentés en session
au congrès de l’ASCO 2008 (26). Cette étude a
comparé, chez 1 129 patients de stades IIIB/IV,
exprimant HER1 en immunohistochimie, une chimiothérapie conventionnelle (cisplatine et vinorelbine)
associée au cétuximab à cette même chimiothérapie
34 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009
sans cétuximab. Elle montre un bénéfice en termes
de SG mais non en SSP. Le bénéfice en SG avec le
cétuximab était plus marqué dans les populations
caucasiennes, la médiane passant de 9,1 mois à
10,5 mois (p = 0,0025). Étonnamment, aucune différence de survie n’était relevée dans les populations
d’origine asiatique. Il est possible que les résultats
de l’étude aient été influencés par l’utilisation en
deuxième ligne des TKI de l’EGFR, surtout dans le
groupe contrôle, moins dans le groupe traité par
cétuximab. On note un excès surprenant de cas
de neutropénie et, comme attendu, des réactions
cutanées dans le groupe des patients traités par
cétuximab. On peut s’étonner de l’absence de différence en termes de SSP, mais cela est sûrement biaisé
par le mode d’administration des médicaments : les
patients traités par cétuximab hebdomadaire en
maintenance après l’association sont revus plus
souvent que ceux du groupe chimiothérapie seule,
ce qui permet de poser le diagnostic de progression
plus tôt et, de ce fait, induit un biais d’estimation
de la SSP.
La question de la sélection des patients les plus à
même de bénéficier de l’association cétuximab et
chimiothérapie est posée. Parmi les marqueurs biologiques à l’étude, l’immunohistochimie anti-HER1
n’est probablement pas suffisante, et on attend les
données concernant l’analyse de l’amplification de
l’EGFR par FISH, ou de la mutation de K-ras.
La place du cétuximab dans la stratégie de première
ligne des CBNPC est à définir, en tenant compte des
éventuels marqueurs biologiques prédictifs d’efficacité. Les résultats de l’étude FLEX sont déjà en
partie confortés par d’autres études et, en particulier,
par celle qui, évaluant une chimiothérapie à base
de carboplatine et de paclitaxel ou de docétaxel
associée ou non à du cétuximab, montre une amélioration significative de la réponse avec le cétuximab
(26 % contre 17 % ; p = 0,0066). Les résultats préliminaires de cette dernière étude ne montrent pas
encore d’amélioration de la survie (27). Enfin, une
méta-analyse est en cours, regroupant les études
avec le cétuximab.
L’utilisation des TKI de l’EGFR en première ligne a été
étudiée par plusieurs auteurs dans des populations
de patients sélectionnés sur des critères radiologiques ou biologiques prédictifs de réponse.
Une étude publiée dans le Journal of Clinical
Oncology s’est intéressée aux patients porteurs
de mutations de l’EGFR (28). Les mutations, en
particulier celles observées sur les exons 19 et 21,
sont associées à des taux importants de réponse
aux TKI de l’EGFR (29-31). L’étude multicentrique
dossier thématique
20
Évolution de la taille tumorale (%)
iTARGET a évalué de façon prospective l’administration en première ligne de géfitinib à des patients
souffrant de CBNPC avancé ou métastatique et
porteurs de mutations de l’EGFR. Les patients
porteurs de mutations retrouvées sur les exons 18
à 21 étaient traités par 250 mg/­j de géfitinib jusqu’à
progression ou toxicité inacceptable. Les mutations
ont été recherchées chez 98 patients, et retrouvées
chez 34 (35 %) d’entre eux. Les mutations de l’EGFR
étaient principalement des délétions de l’exon 19
(53 %) et la mutation L858R (26 %) ; cependant,
21 % des cas de mutation étaient moins communs
(insertions de l’exon 20, mutations T790M/L858R,
G719A et L861Q). Trente et un patients ont reçu
du géfitinib. Le taux de réponse était de 55 %, et
le temps médian jusqu’à progression de 9,2 mois.
Le taux de réponse et l’évolution de la taille des
lésions sous traitement (figure 3) différaient en
fonction de la mutation. Sept patients porteurs
de la mutation L858R sur 9 (78 %) étaient répondeurs, contre 10 patients sur 17 (59 %) pour la
délétion 19. Aucune réponse n’a été observée, mais
seulement des stabilités de 2 à 10 mois, chez 4 des
5 patients porteurs de mutations atypiques. Cette
différence de réponse a déjà été relevée par d’autres
auteurs (32), qui ont aussi noté l’excellent taux de
réponse aux TKI lorsque des mutations de l’EGFR
sont présentes. Le traitement était globalement
bien toléré, seuls 13 % des patients présentant une
toxicité de grade 3 (dont une atteinte pulmonaire).
Deux patients porteurs des mutations classiques
ont résisté d’emblée ; ils étaient aussi porteurs
des marqueurs de résistance que sont la mutation
T790M et l’amplification de MET.
La première étude comparant une chimiothérapie
de première ligne par paclitaxel et carboplatine (33)
à une monothérapie par géfitinib 250 mg chez des
patients non fumeurs ou anciens petits fumeurs a
été présentée au congrès de l’ESMO 2008. Dans
cette population de 1 217 patients, le taux moyen de
mutations de l’EGFR était de 59,7 %. Les hommes
et les anciens petits fumeurs avaient un taux plus
faible de mutations, respectivement de 49 % et
46,9 %. La SSP était nettement améliorée dans le
groupe traité par géfitinib, avec 25 % de patients
sans progression à 12 mois alors que, dans le groupe
de patients traités par paclitaxel et carboplatine,
seuls 7 % des patients n’avaient pas progressé
(p < 0,0001). Quand on comparait dans cette
cohorte les patients avec mutation de l’EGFR à ceux
sans mutation, la différence en termes de SSP était
encore plus évidente. Le géfitinib était très supérieur
à la chimiothérapie dans le groupe muté, alors que
0
– 20
– 40
– 60
– 80
Délétion
L858R
Atypique
– 100
Figure 3. Évolution des mensurations tumorales des lésions prises pour cible après un
traitement de première ligne par géfitinib chez des patients porteurs de mutations de
l’EGFR (chaque barre de l’histogramme représente un patient, les couleurs représentent
le type de mutation).
l’inverse était observé dans le groupe non muté. Il
est intéressant de noter que, dans le groupe muté,
la différence de survie apparaît après le quatrième
mois, au moment où la chimiothérapie est arrêtée,
alors que le groupe traité par géfitinib continue le
traitement.
Les TKI de l’EGFR sont manifestement une option
intéressante en première ligne thérapeutique dans
des populations sélectionnées. L’absence de tabagisme pourrait être un moyen simple de sélectionner
en première approche les patients les plus à même
de bénéficier de ces traitements, et la recherche de
mutations sera sans doute un moyen de prévoir quels
seront les patients les plus sensibles au traitement
à l’intérieur d’une population présélectionnée. Dans
ce contexte, la mise à disposition de plateformes
technologiques permettant de rechercher de façon
reproductible ces mutations paraît être un objectif
de première importance.
Conclusion
Manifestement, l’algorithme décisionnel de prise en
charge des CBNPC de stades IIIB/­IV se complexifie,
avec la possibilité aujourd’hui de choisir les traitements en fonction de l’histologie, que ce soit pour
obtenir une efficacité supplémentaire ou pour éviter
une toxicité excessive, puis, dans l’avenir, avec des
questions intégrant des facteurs biologiques prédictifs de réponse génomiques (34) ou éventuellement
protéomiques, et une transition des traitements
administrés et choisis de façon non spécifique vers
une approche sur mesure. L’application en routine
prendra du temps, celui nécessaire à la définition de
ces stratégies, mais aussi à la réalisation de façon
reproductible et fiable des tests biologiques indispensables au choix thérapeutique. ■
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Retrouvez l’intégralité
des références
bibliographiques
sur www.edimark.fr
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009 | 35
dossier thématique
Rétrospective 2008
Cancer bronchique
Références bibliographiques (suite de la p.35)
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8 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009
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