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D ossier thématique Utilisation de l’érythropoïétine recombinante en transplantation d’organe ●L e traitement de l’anémie après transplantation hépatique Y. Calmus ●L ’anémie chez le patient transplanté rénal G. Choukroun, M. Jauréguy ●L ’érythropoïétine, ses dérivés érythropoïétiques et non érythropoïétiques : vers une cytoprotection ubiquitaire ? F. Martinez, J. Zuber, E.Thervet Le traitement de l’anémie après transplantation hépatique ● Y. Calmus* Coordinateurs : G. Choukroun, CHU Amiens et F. Martinez, hôpital Necker, Paris U tilisant comme définition de l’anémie un taux d’hémoglobine inférieur à 13 g/dl chez l’homme et à 12 g/dl chez la femme (American Society of Transplan­tation), il a été constaté que la fréquence de l’anémie après transplantation rénale était de l’ordre de 20 à 25 % à un an, dans l’observatoire espagnol MOST (1), comme dans la série de Toulouse (2). En revanche, la fréquence de l’anémie est un problème mal évalué après transplantation hépatique (TH). Les chiffres vont de 3 % à plus de 50 % (3-6), en fonction des définitions utilisées, souvent arbitraires, et des traitements immunosuppresseurs reçus. Il est intéressant de s’appuyer sur l’expérience en transplantation rénale pour tenter de définir les paramètres les plus fréquemment associés à la présence d’une anémie : il s’agit en particulier de la fonction rénale (taux de filtration glomérulaire), de l’albuminémie, des marqueurs d’inflammation et de l’utilisation de certains médicaments, en * Service de chirurgie, hôpital Cochin, 75014 Paris. 215 parti­culier du mycophénolate mofétil (MMF) ou de l’azathioprine (1, 2, 7), et à présent du sirolimus (8). La fonction rénale, l’existence d’une inflammation, l’état nutritionnel et l’utili­sation de médicaments myélosuppresseurs sont donc les paramètres les plus clairement associés à la présence d’une anémie dans ce contexte. Après TH, l’étiologie de l’anémie n’est reconnue que dans une minorité de cas, allant, dans la littérature, de 16 à 47 % (3, 4, 9). Dans la présente mise au point, les causes précoces d’anémie (15 à 30 premiers jours post-TH), qui sont essentiellement les saignements per- et postopératoires précoces, les infections, les syndromes inflammatoires, les carences et les déficits nutritionnels pré-greffe, ne seront pas abordées. Seules les causes d’anémie plus tardives, au-delà de J30, seront envisagées : d’abord les causes connues, qu’il convient de rechercher selon un schéma classique (tableau I), puis les anémies d’origine mal établie, qui posent d’importants problèmes thérapeutiques. Dans un troisième temps sera envisagé le cas particulier de l’anémie au cours du traitement de la récidive virale C. Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 4 - octobre-novembre-décembre 2006 D ossier thématique Tableau I. Causes connues d’anémie après transplantation hépatique. Fréquence après TH Date post-greffe Tests diagnostiques Traitement Hypersplénisme 100 % ? Prédominant en phase précoce. Constante ensuite ? Durée de vie des GR, séquestration splénique Embolisation Splénectomie Virus Parvovirus 19 CMV, EBV VHB, VHC 1-6 sem. (P19), 1-12 sem. (CMV), constant (EBV) PCR, sérologies, antigénémie Antiviraux IVIg Déficit martial, déficits vitaminiques 10 % chez l’adulte élevée en cas de perte sanguine Surtout en phase précoce Puis : en cas d’ulcères+++ Fer, ferritine, dosage folates, vitamines B12 Fer, vitamines Insuffisance rénale 7-10 % à 7 ans, 18 % à 13 ans pour les formes graves Augmentant avec le temps Clairance, PBR... EPO Médicament Fréquent : azathioprine, MMF, ganciclovir , interféron (myélotoxicité), ribavirine (hémolyse) Rare : anticalcineurines (insuffisance rénale, anémie hémolytique) Sirolimus, cotrimoxazole, allopurinol Corticoïdes, AINS Constante Réduction, arrêt Réduction, conversion, arrêt SLP 2-4 % Tardive LDH, bêta-2 microglobulines, immunoélectrophorèse, PCR EBV... Réduction du traitement IS Traitement du SLP GVHD 1% Précoce (2-6 sem.) Recherche de chimérisme Traitement IS Hémolyse, MAT ? Surtout précoce Puis toxicité médicamenteuse ? LDH, haptoglobine, schizocytes, bilirubine, test de Coombs IVIg Échanges plasmatiques Changement d’IS Aplasie <1% 5 à 30 % des TH pour HF d’origine inconnue Précoce (2-6 sem.) Ponction médullaire Traitement IS Mesure de fonction rénale, recherche de saignement HF : hépatite fulminante ; SLP : syndrome lymphoprolifératif ; LDH : lacticodéshydrogénases ; IS : immunosuppression ; IVIg : immunoglobulines polyvalentes ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; PBR : ponction-biopsie rénale ; GR : globules rouges ; MAT : microangiopathie thrombotique. Les causes connues L’hémolyse Une microangiopathie thrombotique (MAT) est observée dans 3 à 14 % des transplantations rénales sous anticalcineurines (10). Son diagnostic repose sur des tests classi- ques (tableau I). Comme dans les autres causes de MAT, un déficit en métalloprotéase ADAMTS13 a été mis en évidence dans ce contexte (11). La responsabilité des anticalcineurines dans ce déficit n’est pas clairement établie : ils pourraient exercer un effet inhibiteur direct sur la métallo- 216 protéase, ou induire l’apparition d’autoanticorps dirigés contre elle. La réduction de la dose d’anti­calcineurines (10) ou la conversion complète à une immunosuppression sans anticalcineurines, notamment à base d’inhibiteurs de mTOR (12), est la réponse thérapeutique habituellement Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 4 - octobre-novembre-décembre 2006 D ossier thématique proposée en cas de MAT. Une prudence toute parti­culière doit être apportée lorsque l’anticalcineurine est simplement réduite, dans la mesure où l’association inhibiteur de mTOR et anticalcineurines peut majorer la MAT (13). Les échanges plasmatiques et l’administration d’immunoglobulines polyvalentes sont habituellement proposés dans les formes graves de MAT. Les causes virales L’infection par le Parvovirus 19 est une cause classique d’anémie après transplantation. Utilisant une technique de PCR qualitative, l’infection par le Parvovirus 19 a été mise en évidence jusque dans 38 % des cas en cas d’anémie inférieure à 10 g/dl après transplantation rénale (14). Dans un autre travail, la présence d’une PCR positive à deux examens consécutifs a été constatée chez 12 % des transplantés rénaux, associée à une anémie (15). Les traitements anti­viraux disponibles sont peu ou pas efficaces sur le Parvovirus. L’administration d’immunoglobulines polyvalentes a un effet bénéfique (16, 17). Une réduction du traitement immunosuppresseur est une réponse logique, lorsqu’elle est possible. L’érythropoïétine (EPO) peut être utile dans les formes résistantes aux traitements précédents (17). L’infection par le cytomégalovirus peut induire une anémie, mais qui est rarement au premier plan ; la leucopénie et la thrombopénie sont souvent prédominantes. Le traitement par le ganciclovir est efficace dans la quasi-totalité des cas. L’infection par le virus Epstein-Barr peut induire une anémie, elle aussi rarement au premier plan. Aucun antiviral disponible n’est efficace sur ce virus. Le traitement repose sur la réduction du traitement immunosuppresseur et sur l’utilisation des traitements appropriés en cas de syndrome lymphoprolifératif associé. Les infections par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C ne semblent pas jouer de rôle important dans l’anémie post-TH. Les causes médicamenteuses L’utilisation de MMF ou d’azathioprine est clairement associée à un risque accru d’anémie. Dans le travail prospectif randomisé de Wiesner et al., qui comparait l’intérêt respectif du MMF et de l’azathioprine associés à la ciclosporine et aux corticoïdes (5), une anémie a été constatée dans 43 % des cas dans le premier groupe et 53 % dans le second. Il existe une corrélation entre le dosage médicamenteux et l’apparition d’une anémie : le taux résiduel d’acide mycophénolique était plus élevé en cas d’anémie qu’en son absence (18). L’intérêt d’une mini-aire sous la courbe (ASC) pour réduire l’anémie n’a pas été établi dans ce contexte. Le sirolimus est capable d’induire une anémie dont le mécanisme est encore mal établi. Dans un travail récent, Thaunat et al. (8) ont montré que l’utilisation de sirolimus était associée à une réduction moyenne de l’hémoglobine de 2,8 g/dl et à la diminution du fer sérique, ainsi qu’à une augmentation de la ferritine et des autres paramètres d’inflammation (CRP, fibrinogène, interleukine‑6 et TNFα). Cette anémie était améliorée après interruption du sirolimus. Ce médicament pourrait donc induire une anémie par le biais d’un syndrome inflammatoire. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (1) et les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (19) ne semblent pas avoir d’effet significatif sur le chiffre d’hémoglobine. dans la période postopératoire précoce après TH. La carence martiale peut être plus fréquente chez l’adulte (de l’ordre de 10 %) [3], favorisée par les pertes digestives. La recherche d’une œsophagite ou d’une maladie ulcéreuse gastroduodénale doit être systématique dans ce contexte. Aplasie médullaire L’aplasie médullaire est exceptionnelle après TH. Elle a été observée en particulier en cas de TH pour hépatite fulminante de cause inconnue (non-A, non-B, non-C) [21]. La responsabilité d’un virus inconnu, dont l’infection est probablement facilitée par le traitement immunosuppresseur, a été mise en cause. L’aplasie médullaire apparaît alors dans les 10 jours suivant la TH. Le traitement fait habituellement appel aux immunosuppresseurs, en particulier aux globulines antithymocytaires (22). Une érythroblastopénie, liée à l’apparition d’anticorps, a été constatée chez des patients recevant un traitement par l’époétine alpha. Le traitement immunosuppresseur exerce habituellement un effet bénéfique sur cette pathologie (23). L’utilisation ultérieure d’érythropoïétine reste possible lorsque les anticorps antiEPO ont disparu. Le tacrolimus a été incriminé dans d’exceptionnels cas d’hypoplasie médullaire sans dysplasie (20), qui s’atténue après conversion à la ciclosporine. Syndrome lymphoprolifératif Une anémie hémolytique peut être révélatrice d’un syndrome lymphoprolifératif après transplantation (3). Le traitement repose sur celui du syndrome lymphoprolifératif. Carences en fer et en vitamines Après transplantation rénale, une carence martiale a été constatée dans 13 % des cas à 12 mois (2). Après TH, la carence martiale semble relativement rare : 4 cas seulement sur 59 enfants explorés (4). Par ailleurs, la carence en folates et en vitamine B12 semble exceptionnelle après TH (4). Cette absence de carence en fer et en vitamines est probablement liée à l’utilisation presque systématique de fer et de supplémentations vitaminiques Insuffisance rénale L’existence d’une insuffisance rénale grave est relativement fréquente après TH. Elle a été mise en évidence dans au moins 8 % des cas à 7‑ans et 18 % des cas à 13 ans (24, 25). Par ailleurs, une insuffisance rénale modérée est probablement très fréquente après TH, et très vraisemblablement largement sous-évaluée. Le rôle de cette insuffisance rénale modérée dans la survenue d’une anémie est mal évalué après TH. Le traitement repose sur l’EPO. 217 Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 4 - octobre-novembre-décembre 2006 D ossier thématique Maladie du greffon contre l’hôte Une maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) symptomatique apparaît dans environ 1 % des cas, deux à six semaines après TH (26). Dans les formes les plus apparentes (27), elles se manifestent sous forme d’une éruption cutanée, d’une diarrhée, d’une fièvre et d’une pancytopénie ou d’une anémie. Le diagnostic est établi sur la constatation d’un macrochimérisme lymphocytaire, reposant soit sur une technique de PCR, mettant en évidence chez le receveur le système HLA du donneur, soit sur la cytométrie en flux du sang périphérique, utilisant des anticorps dirigés contre des groupes HLA du donneur. Le diagnostic peut également être fait par la biopsie cutanée ou intestinale mettant en évidence les groupes HLA du donneur. Dans le travail de Taylor et al. (27), dans 33 cas potentiels associant les signes cliniques habituels de GVHD, celle-ci n’a été en fait démontrée que dans sept cas, où la PCR du donneur était positive et où les lymphocytes circulants provenant du donneur représentaient 7 à 50 % des lymphocytes circulants. Le pronostic de la GVHD est relativement péjoratif. Cette maladie peut être atténuée par la majoration du traitement immunosuppresseur. patients bénéficiant d’un traitement de la récidive virale C après TH (29), suggère fortement que l’hypersplénisme persiste de façon définitive après TH. Incompatibilité ABO L’incompatibilité ABO est rarement réalisée après TH. Dans ce cas, une anémie hémolytique liée à la présence d’isohémagglutinines anti-A ou anti-B peut être observée 7 à 10 jours après TH, et dure en moyenne un mois (3). Une autre cause probable d’anémie est le défaut de production d’EPO. Dans le travail de Misra et al., portant sur l’enfant, aucune cause d’anémie n’a été trouvée dans 84 % des cas (4). Parmi ces anémies d’étiologie inconnue, un tiers présentait une récupération spontanée, alors que l’anémie persistait dans les deux autres tiers. Les patients récupérant spontanément avaient un taux d’EPO et une réticulocytose plus élevés que les autres. Dans le même ordre d’idée, parmi les facteurs prédictifs d’anémie observés à 12 mois après transplantation rénale, le taux d’EPO à J0 était un élément indépendant (2). Hypersplénisme L’hypersplénisme est une complication fréquente de l’hypertension portale. Il a été clairement montré que les signes d’hypersplénisme s’atténuaient après TH. En particulier, Yanaga et al. (28) ont montré que la thrombopénie était en grande partie réversible, cette réversibilité apparaissant dès deux semaines après la TH. Cependant, l’existence d’un hypersplénisme résiduel est relativement mal établie. L’amélioration de l’anémie après embolisation splénique, chez des Anémies de cause inconnue Lorsque les causes connues d’anémie ne sont pas trouvées, ce qui paraît être le cas le plus fréquent après TH (4, 8), deux étiologies occultes semblent vraisemblables. La première est la présence d’une insuffisance rénale méconnue. La fréquence de l’insuffisance rénale sévère est bien établie après TH. En revanche, peu de travaux ont réellement évalué le taux de filtration glomérulaire à distance de la TH. Les causes d’insuffisance rénale post-TH ne sont pas seulement liées à l’utilisation des anticalcineurines. La néphropathie diabétique, la néphroangiosclérose hypertensive et la néphrose osmotique liée à l’utilisation antérieure de dérivés de l’amidon (30) sont elles aussi fréquemment retrouvées lorsqu’une biopsie rénale est pratiquée à distance de la TH. Une évaluation précise de la fonction rénale doit être effectuée en cas d’anémie inexpliquée post-TH. Bien qu’un travail isolé ait suggéré que la production d’EPO était normale après TH (6), il a été constaté dans une autre série (4) que la réponse EPO était inap- 218 propriée chez les patients ayant bénéficié d’une TH. Dans un travail récent, nous avons confirmé (31) que la production d’EPO était réduite chez les patients ayant bénéficié d’une TH, et que le mécanisme possible était un effet inhibiteur direct des anticalcineurines, en particulier de la ciclosporine, sur la production d’EPO. La conjonction d’une insuffisance rénale occulte et d’un défaut de production d’EPO induit par les anticalcineurines pourrait être une cause fréquente d’anémie post-TH. Dans les deux cas, la seule réponse thérapeutique possible est l’administration d’EPO. Le traitement de la récidive virale C après TH L’hépatite C est la principale étiologie de TH aux États-Unis, et la deuxième cause en Europe après la maladie alcoolique du foie. En France, 15 à 25 % des patients bénéficiant d’une TH sont porteurs du virus C au moment de la TH. Chez ces patients, la récidive virale est constante. La récidive virale C est souvent plus agressive que la maladie virale C observée chez les patients non transplantés : une cirrhose est constatée dans 20 % environ des cas à 5 ans après TH (32-34). De ce fait, les patients ayant subi une transplantation hépatique pour maladie virale C sont fréquemment amenés à bénéficier d’un traitement antiviral. L’utilisation d’interféron seul est peu efficace dans ce contexte, et comporte surtout un risque élevé de rejet grave. Aujourd’hui, la totalité des patients bénéficient d’un traitement associant l’interféron pégylé et la ribavirine (35-37). L’interféron possède un effet myélotoxique portant sur les trois lignées myéloïdes, mais surtout sur les lignées blanche et plaquettaire. La ribavirine possède un effet hémolytique. La demivie de la ribavirine est de six jours chez les patients à fonction rénale normale, mais cette demi-vie augmente considérablement en présence d’une insuffisance rénale (38). Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 4 - octobre-novembre-décembre 2006 D ossier thématique L’anémie est la cause la plus fréquente de réduction de dose ou d’interruption du traitement chez les patients bénéficiant d’un traitement de la récidive virale C après TH. L’utilisation d’autres médicaments myélotoxiques est déconseillée dans ce contexte. En cas d’insuffisance rénale, une réduction des doses de ribavirine ou un espacement des doses sont vivement conseillés lorsque la clairance est inférieure à 20 ml/mn (38, 39). Un dosage de ribavirine, non effectué en pratique courante, pourrait être plus largement utilisé. L’utilisation d’EPO permet de maintenir le traitement antiviral et de permettre l’éradication virale même dans les cas où l’anémie aurait habituellement conduit à l’interruption du traitement antiviral (40). Dans un travail prospectif multicentrique, nous avons montré que l’utilisation de l’EPO dans 38 % des cas chez des patients bénéficiant d’un traitement antiviral après TH permettait de maintenir le traitement antiviral dans la majorité des cas (93 %), et augmentait le taux d’éradication virale (réponse virologique prolongée dans 40 % des cas de cette série) [37]. L’utilisation d’EPO pourrait donc être la réponse adaptée à ce type de patients. Elle s’accompagne d’une amélioration de la qualité de vie chez les patients transplantés (41).■ R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s 1. Fernandez-Fresnedo G, Palomar R, Rodrigo E et al. Prevalence of anemia in renal transplant patients: results from MOST, an observational trial. Transplant Proc 2005;37:3821-2. 2. Turkowski-Duhem A, Kamar N, Cointault O et al. Predictive factors of anemia within the first year post­renal transplant. Transplantation 2005;80:903-9. 3. Maheshwari A, Mishra R, Thuluvath PJ. 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UNIVERSITÉS PARIS 5, PARIS 11 ET LYON 1 D.I.U. “Infection et Transplantation” 2006-2007 Yvon Calmus, Romain Guillemain, Olivier Lortholary, Emmanuel Morelon, François Parquin, Patricia Ribaud Préinscriptions : Pr Yvon Calmus, hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris - E-mail : [email protected] Réalisé avec la participation des laboratoires Roche 220 Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 4 - octobre-novembre-décembre 2006
