Mécanismes de la toxicité cardiaque induite par les rayonnements

Mécanismes de la toxicité cardiaque
induite
par les rayonnements
ionisants
Mechanisms of radiation-induced cardiac toxicity
A.-M. Quintela-Pousa
M.-C.
Vozenin Service
de radio-oncologie, département d'oncologie,
laboratoire
de radio-oncologie, CHUV, 46, rue du
Bugnon,
1011 Lausanne, Suisse
Disponible en ligne sur ScienceDirect le 3 novembre
2016
EFFETS CARDIO-TOXIQUES DE LA
RADIOTHÉRAPIE
Données
cliniques
Les études épidémiologiques récentes mon-
trent
l'importance des séquelles cardiovascu-
laires
de la radiothérapie [1–8]. Leur impact
sociétal
est pleinement reconnu et une atten-
tion
particulière est aujourd'hui accordée à la
qualité
de vie des patients survivants du can-
cer.
Ainsi, l'insuffisance cardiaque a été
documentée
comme un effet secondaire tar-
dif
apparaissant suite aux traitements de
radiothérapie.
Les progrès technologiques
de
la radiothérapie, liés à l'imagerie et
à
l'amélioration balistique, permettent de déli-
vrer
plus précisément la dose thérapeutique
et
de diminuer le taux de complications. En
effet,
l'imagerie permet d'améliorer la planifi-
cation
de la radiothérapie et de délivrer un
traitement
ciblé sur la tumeur en évitant les
organes
à risque (OAR) et ainsi minimiser les
effets
secondaires [9].
Simultanément,
les standards de traitement
du
cancer ont évolués et la radiothérapie est
aujourd'hui
combinée à la chimiothérapie et
aux
thérapies ciblées, ce qui majore l'efficacité
anti-tumorale
des traitements mais augmente
les
risques de toxicité cardiaque (voir chapitre
2).
D'autre part, l'établissement d'un lien de
causalité
entre l'exposition au rayonnement
ionisant
et le développement de toxicité car-
diaque
est compliqué par l'existence, chez de
nombreux
patients, de facteurs de comorbi-
dité.
C'est la raison pour laquelle le dévelop-
pement
de modèles expérimentaux bien
contrôlés,
développant les pathologies cardia-
ques
dans un temps plus court et selon une
cinétique
reproductible est nécessaire afin
d'étudier
les mécanismes pathogéniques.
Modèles expérimentaux
Alors que les processus d'athérosclérose ne
sont
généralement pas observés chez les ron-
geurs,
les dommages radio-induits comme
l'insuffisance
cardiaque congestive, l'infarctus
du
myocarde, l'angine de poitrine et les trou-
bles
valvulaires sont retrouvés dans les modè-
les
murins. Dans ces modèles, l'irradiation est
délivrée
à fortes doses et dose unique ce qui
les
distingue des protocoles thérapeutiques
chez
l'homme qui utilisent des fortes doses
(>
50 Gy) délivrées de manière fractionnée
(2
Gy quotidiennement).
Au
niveau cellulaire, les cardiomyocytes
endommagés
par l'irradiation sont progressi-
vement
éliminés par les macrophages et rem-
placés
par du tissu cicatriciel entouré par des
cellules
survivantes mais dysfonctionnelles et
des
dépôts amyloïdes et fibreux [10,11]. Des
lésions
des capillaires endothéliaux du myo-
carde
sont aussi rapportées chez le lapin [12]
et
une diminution de la densité capillaire est
visible
dans les cœurs de rats Wistar et Spra-
gue–Dawley,
après l'administration de doses
uniques
de 10 à 25 Gy [13]. Il semblerait que
l'altération
du réseau capillaire soit la cause
primaire
de la dégénérescence du myocarde
par
ischémie [5]. D'autre part, chez les ron-
geurs,
l'irradiation induit une hypertrophie car-
diaque
associée à une altération de la
physiologie
et de la contractilité cardiaque
induisant
l'insuffisance cardiaque, comme
c'est
aussi rapporté chez les patients après
radiothérapie
[3]. Aujourd'hui, les modèles
murins
d'étude impliquent des souris transgé-
niques
qui permettent de valider l'importance
de
certaines voies moléculaires et des modè-
les
porteurs de tumeurs qui permettent d'étu-
dier
les interactions entre tumeur et cœur. En
parallèle,
le développement de la technologie
Auteur correspondant :
M.-C.
Vozenin,
service
de radio-oncologie,
département
d'oncologie,
laboratoire
de radio-oncologie,
CHUV,
46, rue du Bugnon, 1011
Lausanne,
Suisse.
Adresse
e-mail :
[e-mail]
Arch Mal Coeur Vaiss Prat 2016;2016:22–28
Physiopathologie cardiovasculaire
22
http://dx.doi.org/10.1016/j.amcp.2016.10.003
©
2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

de radiothérapie guidée par l'image et dédiée aux petits ani-
maux,
permet de réaliser des plans de traitements très simi-
laires
à ceux administrés chez les patients et d'étudier
précisément
l'effet de l'irradiation sur les différentes structures
cardiaques
(irradiation localisée et fractionnée). La reconstruc-
tion
des isodoses grâce aux logiciels dit treatment planning
system
(TPS) permet aussi d'étudier l'impact des gradients de
dose
ainsi que la contribution du poumon/de la tumeur situés
dans
le champ d'irradiation (Fig. 1).
Altérations physiopathologiques et moléculaires
L'insuffisance cardiaque est définie par l'incapacité du cœur
à
fournir suffisamment de sang pour répondre aux besoins du
corps.
Ce syndrome se caractérise par un remodelage et un
dysfonctionnement
de la fonction contractile du cœur associé
à
un métabolisme déprimé et finalement la mort cellulaire. La
mort
des cellules du myocarde était décrite comme secondaire
à
l'ischémie induite par les altérations micro- et macrovascu-
laires
[5,14]. Récemment, Seemann et al. ont montré une
diminution
à long terme de la densité microvasculaire du
ventricule
gauche associées à des dommages fonctionnels
impliquant
une diminution de la production de phosphatase
alcaline,
une expression accrue du facteur de von Willebrand,
une
fuite d'albumine et un dépôt amyloïde et fibrotique [15].
L'altération
du fonctionnement mitochondrial des cardiomyo-
cytes
a aussi été décrite avec un rôle causal du facteur de
transcription
Nrf2 qui régule l'expression de plusieurs enzymes
Figure 1. Vue treatment planning system (TPS) d'une irradiation de souris cœur entier : a : coupe axiale ; b : coupe sagittale sagittal ; c :
coupe
coronale ; d : reconstruction dosimétrique réalisée par le TPS au niveau des organes présents dans le champ d'irradiation ; ici,
l'ensemble
du cœur et 30 % du poumon sont irradiés à 90 % de la dose prescrite (19 Gy).
Mécanismes de la toxicité cardiaque induite
par
les rayonnements ionisants Physiopathologie
cardiovasculaire
23

du métabolisme antioxydant [16]. Enfin, l'accumulation des
cellules
immunes, tels que les macrophages coïncide avec
l'accumulation
transpariétale de matrice extracellulaire.
L'accumulation
de mastocytes qui affectent le réseau nerveux
sensoriel
du cœur, contribue aussi aux dommages contractiles
radio-induits
[17].
Définition de nouvelles cibles diagnostiques et
thérapeutiques
Les interventions thérapeutiques pour traiter les patients
atteints
de toxicité cardiaque radio-induite se limitent actuelle-
ment
aux interventions standards comme la transplantation
cardiaque
et autres procédures chirurgicales [18–20]. Les étu-
des
pré-cliniques suggèrent une efficacité cardio-protectrice
pour
certaines molécules, parmi lesquelles les antioxydants
semblent
être efficaces (Fig. 2). Ainsi, des agents cliniquement
approuvés
comme l'amifostine et la combinaison pentoxifylline/
a-tocopherol,
protègent respectivement les rats contre la
fibrose
cardiaque radio-induite [21–23] et réduisent la fibrose
cardiaque
en améliorant la fonction cardiaque [24,25]. D'autres
molécules
en développement comme le g-tocotrienol sont aussi
capables
de prévenir les altérations radio-induites de la mito-
chondrie
mais n'exerce pas d'action antifibrosante [26].
D'autres
études sur la régulation des voies de signalisation
cellulaires
après radiothérapie ont permis d'identifier des nou-
velles
cibles thérapeutiques (Fig. 2). Ainsi l'implication de la
voie
RhoA/B/ROCK dans la fibrose radio-induite a été démon-
trée
[27–30]. Les protéines RhoA/B sont impliquées dans la
physiopathologie
du remodelage cardiaque induite par le
stress
après un infarctus du myocarde [31,32]. Elles contrôlent
les
fonctions vasculaires [33], le maintient de la barrière endo-
théliale,
l'inflammation et la migration trans-endothéliale des
leucocytes,
l'activation plaquettaire, la thrombose, le stress
oxydatif,
ainsi que de l'homéostasie des cellules musculaires
lisses
vasculaires [34–37]. Elles contrôlent également les
fonctions
immunitaires [38] et les inhibiteurs pharmacologi-
ques
de Rho tels que statines ou de ROCK tel que le Y-
27632
sont capables de moduler la balance TH2/TH1 inter-
férant
ainsi avec l'inflammation chronique [38,39] et les pro-
cessus
fibrogéniques radio-induits [40–42].
D'autres
études ont mis en évidence l'importance de l'activa-
tion
de la voie de l'enzyme de conversion associée une effi-
cacité
du captopril (Fig. 2), un inhibiteur de l'enzyme de
conversion,
qui diminue les dommages pulmonaires radio-
induits
lorsque cœur et poumon sont dans le champ d'irradia-
tion,
mais reste sans effet lorsque le cœur n'est pas irradié
[43,44].
EFFETS CARDIO-TOXIQUES DES TRAITEMENTS
ANTICANCÉREUX
COMBINÉS
Données
cliniques
L'évolution des standards de traitement du cancer par théra-
peutiques
combinées implique plus que jamais une prise en
charge
des phénomènes de toxicité cardiaque. Les essais
cliniques
évaluant l'efficacité de l'anthracycline versus la
combinaison
de RT + anthracycline chez les patientes attein-
tes
de cancer du sein montrent une toxicité cardiaque aiguë
fréquente,
mais dont les effets à long terme sur la fonction
cardiaque
semblent mineurs. Toutefois, certaines données
indiquent
que les patients âgés, traités par anthracyclines,
pourraient
présenter une augmentation du taux absolu du
10
% de la dysfonction cardiaque après 10 ans (SEER) et
les
données épidémiologiques récentes montrent que les
patients
de plus de 65 ans traités par les anthracyclines ont
53
% de probabilité de développer des cardiomyopathies
sévères
dans les 6 mois suivant le début du traitement [45].
Figure 2. Voies de signalisation cellulaires identifiées comme cibles pour traiter les complications cardiaques radio-induites.
A-M Quintela-Pousa, M-C Vozenin
Physiopathologie cardiovasculaire
24

De l'autre côté de la pyramide des âges, chez les patients
pédiatriques,
la combinaison des anthracyclines avec la radio-
thérapie
causent des maladies cardiaques tardives bien décri-
tes
[3].
Les
autres drogues de chimiothérapie [45–47] dont les taxa-
nes
ainsi que les thérapies ciblées comme l'herceptine sont
aussi
décrites comme cardio-toxiques lorsqu'elles sont asso-
ciées
à la radiothérapie [48] ; pourtant aucune étude pré-
clinique
n'a précédé l'utilisation de nouveaux médicaments,
comme
le TDM1, le pertuzumab et les inhibiteurs PARP1 en
combinaison
avec la radiothérapie. De même, aucune donnée
biologique
n'est à ce jour disponible, à notre connaissance,
dans
le domaine des bi- ou tri-thérapies et les revues récentes
de
la littérature soulignent la nécessité de réaliser une carac-
térisation
pré-clinique des effets cardio-toxiques des traite-
ments
combinés [3,49–51].
Modèles expérimentaux
L'article de l'équipe d'Eric Morel dans ce numéro du journal
décrit
et discute des modèles expérimentaux qui ont été déve-
loppés
pour étudier les effets cardio-toxiques de la chimiothé-
rapie
et qui aboutissent à la définition de nouvelles cibles
thérapeutiques.
Récemment et en collaboration avec les cli-
niciens
oncologues, nous avons décidé de développer deux
modèles
de traitement combinés impliquant radiothérapie,
chimiothérapie
et thérapie ciblée reproduisant le plus fidèle-
ment
possible les traitements administrés aux patients. Nous
travaillons
avec des souris wt C57BI6, transgéniques
déficientes
pour EPAC-1 et RhoB et avons aussi récemment
développé
un modèle tumoral dans lequel un carcinome mam-
maire
murin est greffé par voie intra-canadaire dans la glande
mammaire
à l'apex du cœur afin d'étudier les interactions entre
tumeur
et cœur dans la réponse aux traitements (Fig. 3).
Altérations physiopathologiques et moléculaires
Classiquement les dommages au cœur induits par la chimio-
thérapie
ont été classés en dommages ultrastructuraux irré-
versibles
avec altération directe des cardiomyocytes, ce sont
les
altérations cardiaques de type I comme ceux induits par les
anthracyclines.
Alors que les altérations de type 2, comme
celles
induites par le trastuzumab (herceptine) sont réversi-
bles.
Le concept initial de l'association des thérapeutiques
anti-cancéreuses
était basé sur le fait que les cinétiques de
toxicité
de la radiothérapie et de la chimiothérapie ne se
chevaucheraient
pas, mais il n'existe pas, à notre connais-
sance,
de données biologiques précises validant ce concept.
Lorsque
nous réalisons des traitements combinés, nos résul-
tats
préliminaires obtenus par échocardiographie montrent
que
la double combinaison d'une forte dose de radiothérapie
(19
Gy) combinée avec du taxane (3 0,4 mg/mL sur trois
jours
consécutifs) n'affecte pas les paramètres fonctionnels
cardiaques
ni les fonctions systoliques et diastoliques, 7 et 20
semaines
après traitement. En revanche, la triple combinaison
RT
19 Gy + taxane (3 0,04 mg/mL sur trois jours consécu-
tifs)
+ herceptine (3 4 mg/kg tous les trois jours) altère tran-
sitoirement
la fonction cardiaque avec une bradycardie
Figure 3. Vue treatment planning system (TPS) lors d'une irradiation tumorale chez une souris porteuse de tumeur mammaire intra-
canalaire.
A. a : coupe axiale ; b : sagittale et c coronale ; d : reconstruction dosimétrique réalisée par le TPS au niveau des structures
présentes
dans le champ d'irradiation, ici le cœur entier et la totalité de la tumeur plus 35 % du poumon sont irradiés à 94 % de la dose
(19
Gy). B, C et D. Vues microscopique (à 10 et 40) d'une coloration H&E de glande mammaire après 72 h après injection des cellules
tumorales
EO771 greffées par voie intra-canalaire.
Mécanismes de la toxicité cardiaque induite
par
les rayonnements ionisants Physiopathologie
cardiovasculaire
25

sinusale à 7 semaines suivie d'un retour aux paramètres
normaux
à 20 semaines. L'électrocardiographie révèle aussi
un
bloc atrioventriculaire décrit pour ce type de chimiothérapie
(Fig.
4). Ces modèles devraient nous permettre dans les pro-
chains
mois de définir de nouvelles cibles diagnostiques,
pronostiques
et thérapeutiques, et pourraient être utilisés pour
l'évaluation
des nouvelles combinaisons thérapeutiques avant
leur
transfert en clinique.
EFFETS CARDIO-TOXIQUES DES FAIBLES
DOSES
Données
épidémiologiques
En radioprotection, les faibles doses sont définies comme les
valeurs
inférieures à 100 mGy (ou 100 mSv) pour lesquelles
aucun
effet toxique n'a été démontré. Néanmoins les doses
entre
0,1 et 2 Gy sont aussi considérées comme faibles (par
comparaison
avec les doses de radiothérapie) et l'étude de
leurs
effets biologiques sont particulièrement importants car ce
sont
les doses couramment utilisées en radiologie et imagerie
de
diagnostique (Tableau I).
En
ce qui concerne la réponse du cœur aux faibles doses
(<
2 Gy), l'existence d'un risque cardiovasculaire après
exposition
à de faibles doses d'irradiation a été mis en évi-
dence
par l'analyse de mortalité observée chez les survivants
de
la bombe atomique d'Hiroshima et Nagasaki [52,53].
Dans
cette population, la mortalité par infarctus du myocarde
est
significativement augmentée chez des individus irradiés
plus
de 40 ans auparavant à des doses relativement faibles de
l'ordre
de 1 à 2 Gy reçues au niveau du corps entier. Cette
observation
était inattendue car le cœur était jusque là classé
dans
les organes radio-résistants de part la physiologie des
cardiomyocytes
et leur statut non proliférant. Quoi qu'il en soit,
d'autres
études, réalisées sur des patientes de radiothérapie
irradiées
pour un cancer du sein avec des doses reçues au
cœur
entier de l'ordre de 1 à 2 Gy, ont confirmées ces résultats
et
incité la CEE à financer des programmes de recherche
dédiés
à l'étude de la toxicité cardiaque induite par les faibles
doses
(Cardiorisk, Procardio).
Modèles expérimentaux
La recherche axée sur l'effet des faibles doses de rayonne-
ment
sur le cœur a été réalisée en utilisant des modèles wt et
expérimentaux
particuliers, présentant des facteurs de comor-
bidités,
comme par exemple la lignée transgénique pro-
athérogénique
déficiente en ApoE [54,55] qui montre un profil
radio-sensible
préoccupant pour les populations âgées.
Altérations physiopathologiques et moléculaires
En effet, l'étude sur les souris transgéniques ApoE KO montre
qu'une
dose de 200 mGy administrée au cœur entier induit
une
mortalité prématurée des souris ApoE KO par rapport aux
wt
associée à un profil pro-inflammatoire et profibrotique mis
en
évidence par l'induction de macrophage M1 et la sécrétion
d'IL6
ainsi que l'expression de TGF-b1 et PAI-1. Néanmoins,
dans
les deux lignées, une dysfonction du ventricule gauche
est
mesurée par échocardiographie sans aucune altération
athérogenique
au niveau artériel. Le profil d'expression de
marqueurs
inflammatoires et thrombogéniques a été réalisé
dans
le cœur et le plasma d'animaux ApoE KO irradiés
à
0,025, 0,05, 0,1, 0,5 or 2 Gy avec un faible (1 mGy/min)
ou
fort débit de dose (150 mGy/min). Les faibles doses (0,025–
0,5
Gy) induisent peu d'effet sur les molécules inflammatoires
qui
sont fortement induites par l'exposition à 2 Gy.
Conclusion sur l'effet des faibles doses et
perspectives
L'étude des faibles doses sur le système cardiovasculaire
montre
que les faibles doses de rayonnement ionisant n'indui-
sent
pas le développement de lésions athérosclérotiques chez
la
souris et que le profil inflammatoire est faible. Des altérations
structurales
et fonctionnelles sont observées chez des souris
wt
sans répercussion clinique ; en revanche, la présence de
facteur
de comorbidité comme la déficience en ApoE, amplifie
l'effet
toxique des faibles doses.
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
La cardio-toxicité des fortes doses de rayonnement ionisant
est
décrite depuis de nombreuses années, ces fortes doses
sont
utilisées en radiothérapie et actuellement combinées
avec
la chimiothérapie et les thérapies ciblées pour une effi-
cacité
anti-tumorale accrue. Le corolaire est malheureusement
Figure 4. Étude échocardiographique montrant l'action de la RT et
de
la RT sur la fraction d'éjection cardiaque. La ligne pointillée
représente
la valeur normale moyenne de la fraction d'éjection et le
graphique
à barres indique la mesure de la fraction d'éjection pour
les
différents groupes des traitements à 7 et 20 semaines après le
traitement.
Tableau I. Dose moyenne mesurée lors de traitement
d'imagerie.
La radioactivité naturelle est de 3 mSv par
an.
D'après Lecoultre. Radiat Prot Dosimetry 2015.
Technique d'imagerie Dose (mSv)
Radiographie 0,32
Mammographie 0,36
Tomodensitometrie
(CT) 8,5
Radiologie
dentaire (conventionnelle et CBCT) 0,02/0,20
Fluoroscopie
8
Angiographie 8–14
Angioplastie
20
A-M Quintela-Pousa, M-C Vozenin
Physiopathologie cardiovasculaire
26