Physiopathologie cardiovasculaire Arch Mal Coeur Vaiss Prat 2016;2016:22–28 Mécanismes de la toxicité cardiaque induite par les rayonnements ionisants Mechanisms of radiation-induced cardiac toxicity A.-M. Quintela-Pousa M.-C. Vozenin Service de radio-oncologie, département d'oncologie, laboratoire de radio-oncologie, CHUV, 46, rue du Bugnon, 1011 Lausanne, Suisse Disponible en ligne sur ScienceDirect le 3 novembre 2016 EFFETS CARDIO-TOXIQUES DE LA RADIOTHÉRAPIE Données cliniques Les études épidémiologiques récentes montrent l'importance des séquelles cardiovasculaires de la radiothérapie [1–8]. Leur impact sociétal est pleinement reconnu et une attention particulière est aujourd'hui accordée à la qualité de vie des patients survivants du cancer. Ainsi, l'insuffisance cardiaque a été documentée comme un effet secondaire tardif apparaissant suite aux traitements de radiothérapie. Les progrès technologiques de la radiothérapie, liés à l'imagerie et à l'amélioration balistique, permettent de délivrer plus précisément la dose thérapeutique et de diminuer le taux de complications. En effet, l'imagerie permet d'améliorer la planification de la radiothérapie et de délivrer un traitement ciblé sur la tumeur en évitant les organes à risque (OAR) et ainsi minimiser les effets secondaires [9]. Simultanément, les standards de traitement du cancer ont évolués et la radiothérapie est aujourd'hui combinée à la chimiothérapie et aux thérapies ciblées, ce qui majore l'efficacité anti-tumorale des traitements mais augmente les risques de toxicité cardiaque (voir chapitre 2). D'autre part, l'établissement d'un lien de causalité entre l'exposition au rayonnement ionisant et le développement de toxicité cardiaque est compliqué par l'existence, chez de nombreux patients, de facteurs de comorbidité. C'est la raison pour laquelle le développement de modèles expérimentaux bien contrôlés, développant les pathologies cardiaques dans un temps plus court et selon une cinétique reproductible est nécessaire afin d'étudier les mécanismes pathogéniques. Modèles expérimentaux Alors que les processus d'athérosclérose ne sont généralement pas observés chez les rongeurs, les dommages radio-induits comme l'insuffisance cardiaque congestive, l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine et les troubles valvulaires sont retrouvés dans les modèles murins. Dans ces modèles, l'irradiation est délivrée à fortes doses et dose unique ce qui les distingue des protocoles thérapeutiques chez l'homme qui utilisent des fortes doses (> 50 Gy) délivrées de manière fractionnée (2 Gy quotidiennement). Au niveau cellulaire, les cardiomyocytes endommagés par l'irradiation sont progressivement éliminés par les macrophages et remplacés par du tissu cicatriciel entouré par des cellules survivantes mais dysfonctionnelles et des dépôts amyloïdes et fibreux [10,11]. Des lésions des capillaires endothéliaux du myocarde sont aussi rapportées chez le lapin [12] et une diminution de la densité capillaire est visible dans les cœurs de rats Wistar et Sprague–Dawley, après l'administration de doses uniques de 10 à 25 Gy [13]. Il semblerait que l'altération du réseau capillaire soit la cause primaire de la dégénérescence du myocarde par ischémie [5]. D'autre part, chez les rongeurs, l'irradiation induit une hypertrophie cardiaque associée à une altération de la physiologie et de la contractilité cardiaque induisant l'insuffisance cardiaque, comme c'est aussi rapporté chez les patients après radiothérapie [3]. Aujourd'hui, les modèles murins d'étude impliquent des souris transgéniques qui permettent de valider l'importance de certaines voies moléculaires et des modèles porteurs de tumeurs qui permettent d'étudier les interactions entre tumeur et cœur. En parallèle, le développement de la technologie Auteur correspondant : M.-C. Vozenin, service de radio-oncologie, département d'oncologie, laboratoire de radio-oncologie, CHUV, 46, rue du Bugnon, 1011 Lausanne, Suisse. Adresse e-mail : [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.amcp.2016.10.003 © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 22 Mécanismes de la toxicité cardiaque induite par les rayonnements ionisants Physiopathologie cardiovasculaire Figure 1. Vue treatment planning system (TPS) d'une irradiation de souris cœur entier : a : coupe axiale ; b : coupe sagittale sagittal ; c : coupe coronale ; d : reconstruction dosimétrique réalisée par le TPS au niveau des organes présents dans le champ d'irradiation ; ici, l'ensemble du cœur et 30 % du poumon sont irradiés à 90 % de la dose prescrite (19 Gy). de radiothérapie guidée par l'image et dédiée aux petits animaux, permet de réaliser des plans de traitements très similaires à ceux administrés chez les patients et d'étudier précisément l'effet de l'irradiation sur les différentes structures cardiaques (irradiation localisée et fractionnée). La reconstruction des isodoses grâce aux logiciels dit treatment planning system (TPS) permet aussi d'étudier l'impact des gradients de dose ainsi que la contribution du poumon/de la tumeur situés dans le champ d'irradiation (Fig. 1). Altérations physiopathologiques et moléculaires L'insuffisance cardiaque est définie par l'incapacité du cœur à fournir suffisamment de sang pour répondre aux besoins du corps. Ce syndrome se caractérise par un remodelage et un dysfonctionnement de la fonction contractile du cœur associé à un métabolisme déprimé et finalement la mort cellulaire. La mort des cellules du myocarde était décrite comme secondaire à l'ischémie induite par les altérations micro- et macrovasculaires [5,14]. Récemment, Seemann et al. ont montré une diminution à long terme de la densité microvasculaire du ventricule gauche associées à des dommages fonctionnels impliquant une diminution de la production de phosphatase alcaline, une expression accrue du facteur de von Willebrand, une fuite d'albumine et un dépôt amyloïde et fibrotique [15]. L'altération du fonctionnement mitochondrial des cardiomyocytes a aussi été décrite avec un rôle causal du facteur de transcription Nrf2 qui régule l'expression de plusieurs enzymes 23 Physiopathologie cardiovasculaire A-M Quintela-Pousa, M-C Vozenin du métabolisme antioxydant [16]. Enfin, l'accumulation des cellules immunes, tels que les macrophages coïncide avec l'accumulation transpariétale de matrice extracellulaire. L'accumulation de mastocytes qui affectent le réseau nerveux sensoriel du cœur, contribue aussi aux dommages contractiles radio-induits [17]. lisses vasculaires [34–37]. Elles contrôlent également les fonctions immunitaires [38] et les inhibiteurs pharmacologiques de Rho tels que statines ou de ROCK tel que le Y27632 sont capables de moduler la balance TH2/TH1 interférant ainsi avec l'inflammation chronique [38,39] et les processus fibrogéniques radio-induits [40–42]. D'autres études ont mis en évidence l'importance de l'activation de la voie de l'enzyme de conversion associée une efficacité du captopril (Fig. 2), un inhibiteur de l'enzyme de conversion, qui diminue les dommages pulmonaires radioinduits lorsque cœur et poumon sont dans le champ d'irradiation, mais reste sans effet lorsque le cœur n'est pas irradié [43,44]. Définition de nouvelles cibles diagnostiques et thérapeutiques Les interventions thérapeutiques pour traiter les patients atteints de toxicité cardiaque radio-induite se limitent actuellement aux interventions standards comme la transplantation cardiaque et autres procédures chirurgicales [18–20]. Les études pré-cliniques suggèrent une efficacité cardio-protectrice pour certaines molécules, parmi lesquelles les antioxydants semblent être efficaces (Fig. 2). Ainsi, des agents cliniquement approuvés comme l'amifostine et la combinaison pentoxifylline/ a-tocopherol, protègent respectivement les rats contre la fibrose cardiaque radio-induite [21–23] et réduisent la fibrose cardiaque en améliorant la fonction cardiaque [24,25]. D'autres molécules en développement comme le g-tocotrienol sont aussi capables de prévenir les altérations radio-induites de la mitochondrie mais n'exerce pas d'action antifibrosante [26]. D'autres études sur la régulation des voies de signalisation cellulaires après radiothérapie ont permis d'identifier des nouvelles cibles thérapeutiques (Fig. 2). Ainsi l'implication de la voie RhoA/B/ROCK dans la fibrose radio-induite a été démontrée [27–30]. Les protéines RhoA/B sont impliquées dans la physiopathologie du remodelage cardiaque induite par le stress après un infarctus du myocarde [31,32]. Elles contrôlent les fonctions vasculaires [33], le maintient de la barrière endothéliale, l'inflammation et la migration trans-endothéliale des leucocytes, l'activation plaquettaire, la thrombose, le stress oxydatif, ainsi que de l'homéostasie des cellules musculaires EFFETS CARDIO-TOXIQUES DES TRAITEMENTS ANTICANCÉREUX COMBINÉS Données cliniques L'évolution des standards de traitement du cancer par thérapeutiques combinées implique plus que jamais une prise en charge des phénomènes de toxicité cardiaque. Les essais cliniques évaluant l'efficacité de l'anthracycline versus la combinaison de RT + anthracycline chez les patientes atteintes de cancer du sein montrent une toxicité cardiaque aiguë fréquente, mais dont les effets à long terme sur la fonction cardiaque semblent mineurs. Toutefois, certaines données indiquent que les patients âgés, traités par anthracyclines, pourraient présenter une augmentation du taux absolu du 10 % de la dysfonction cardiaque après 10 ans (SEER) et les données épidémiologiques récentes montrent que les patients de plus de 65 ans traités par les anthracyclines ont 53 % de probabilité de développer des cardiomyopathies sévères dans les 6 mois suivant le début du traitement [45]. Figure 2. Voies de signalisation cellulaires identifiées comme cibles pour traiter les complications cardiaques radio-induites. 24 Mécanismes de la toxicité cardiaque induite par les rayonnements ionisants Physiopathologie cardiovasculaire De l'autre côté de la pyramide des âges, chez les patients pédiatriques, la combinaison des anthracyclines avec la radiothérapie causent des maladies cardiaques tardives bien décrites [3]. Les autres drogues de chimiothérapie [45–47] dont les taxanes ainsi que les thérapies ciblées comme l'herceptine sont aussi décrites comme cardio-toxiques lorsqu'elles sont associées à la radiothérapie [48] ; pourtant aucune étude préclinique n'a précédé l'utilisation de nouveaux médicaments, comme le TDM1, le pertuzumab et les inhibiteurs PARP1 en combinaison avec la radiothérapie. De même, aucune donnée biologique n'est à ce jour disponible, à notre connaissance, dans le domaine des bi- ou tri-thérapies et les revues récentes de la littérature soulignent la nécessité de réaliser une caractérisation pré-clinique des effets cardio-toxiques des traitements combinés [3,49–51]. déficientes pour EPAC-1 et RhoB et avons aussi récemment développé un modèle tumoral dans lequel un carcinome mammaire murin est greffé par voie intra-canadaire dans la glande mammaire à l'apex du cœur afin d'étudier les interactions entre tumeur et cœur dans la réponse aux traitements (Fig. 3). Modèles expérimentaux L'article de l'équipe d'Eric Morel dans ce numéro du journal décrit et discute des modèles expérimentaux qui ont été développés pour étudier les effets cardio-toxiques de la chimiothérapie et qui aboutissent à la définition de nouvelles cibles thérapeutiques. Récemment et en collaboration avec les cliniciens oncologues, nous avons décidé de développer deux modèles de traitement combinés impliquant radiothérapie, chimiothérapie et thérapie ciblée reproduisant le plus fidèlement possible les traitements administrés aux patients. Nous travaillons avec des souris wt C57BI6, transgéniques Altérations physiopathologiques et moléculaires Classiquement les dommages au cœur induits par la chimiothérapie ont été classés en dommages ultrastructuraux irréversibles avec altération directe des cardiomyocytes, ce sont les altérations cardiaques de type I comme ceux induits par les anthracyclines. Alors que les altérations de type 2, comme celles induites par le trastuzumab (herceptine) sont réversibles. Le concept initial de l'association des thérapeutiques anti-cancéreuses était basé sur le fait que les cinétiques de toxicité de la radiothérapie et de la chimiothérapie ne se chevaucheraient pas, mais il n'existe pas, à notre connaissance, de données biologiques précises validant ce concept. Lorsque nous réalisons des traitements combinés, nos résultats préliminaires obtenus par échocardiographie montrent que la double combinaison d'une forte dose de radiothérapie (19 Gy) combinée avec du taxane (3 0,4 mg/mL sur trois jours consécutifs) n'affecte pas les paramètres fonctionnels cardiaques ni les fonctions systoliques et diastoliques, 7 et 20 semaines après traitement. En revanche, la triple combinaison RT 19 Gy + taxane (3 0,04 mg/mL sur trois jours consécutifs) + herceptine (3 4 mg/kg tous les trois jours) altère transitoirement la fonction cardiaque avec une bradycardie Figure 3. Vue treatment planning system (TPS) lors d'une irradiation tumorale chez une souris porteuse de tumeur mammaire intracanalaire. A. a : coupe axiale ; b : sagittale et c coronale ; d : reconstruction dosimétrique réalisée par le TPS au niveau des structures présentes dans le champ d'irradiation, ici le cœur entier et la totalité de la tumeur plus 35 % du poumon sont irradiés à 94 % de la dose (19 Gy). B, C et D. Vues microscopique (à 10 et 40) d'une coloration H&E de glande mammaire après 72 h après injection des cellules tumorales EO771 greffées par voie intra-canalaire. 25 A-M Quintela-Pousa, M-C Vozenin Physiopathologie cardiovasculaire Figure 4. Étude échocardiographique montrant l'action de la RT et de la RT sur la fraction d'éjection cardiaque. La ligne pointillée représente la valeur normale moyenne de la fraction d'éjection et le graphique à barres indique la mesure de la fraction d'éjection pour les différents groupes des traitements à 7 et 20 semaines après le traitement. sinusale à 7 semaines suivie d'un retour aux paramètres normaux à 20 semaines. L'électrocardiographie révèle aussi un bloc atrioventriculaire décrit pour ce type de chimiothérapie (Fig. 4). Ces modèles devraient nous permettre dans les prochains mois de définir de nouvelles cibles diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques, et pourraient être utilisés pour l'évaluation des nouvelles combinaisons thérapeutiques avant leur transfert en clinique. EFFETS CARDIO-TOXIQUES DES FAIBLES DOSES Données épidémiologiques En radioprotection, les faibles doses sont définies comme les valeurs inférieures à 100 mGy (ou 100 mSv) pour lesquelles aucun effet toxique n'a été démontré. Néanmoins les doses entre 0,1 et 2 Gy sont aussi considérées comme faibles (par comparaison avec les doses de radiothérapie) et l'étude de leurs effets biologiques sont particulièrement importants car ce sont les doses couramment utilisées en radiologie et imagerie de diagnostique (Tableau I). En ce qui concerne la réponse du cœur aux faibles doses (< 2 Gy), l'existence d'un risque cardiovasculaire après Tableau I. Dose moyenne mesurée lors de traitement d'imagerie. La radioactivité naturelle est de 3 mSv par an. D'après Lecoultre. Radiat Prot Dosimetry 2015. Technique d'imagerie Dose (mSv) Radiographie 0,32 Mammographie 0,36 Tomodensitometrie (CT) 8,5 Radiologie dentaire (conventionnelle et CBCT) 0,02/0,20 Fluoroscopie 8 Angiographie 8–14 Angioplastie 20 26 exposition à de faibles doses d'irradiation a été mis en évidence par l'analyse de mortalité observée chez les survivants de la bombe atomique d'Hiroshima et Nagasaki [52,53]. Dans cette population, la mortalité par infarctus du myocarde est significativement augmentée chez des individus irradiés plus de 40 ans auparavant à des doses relativement faibles de l'ordre de 1 à 2 Gy reçues au niveau du corps entier. Cette observation était inattendue car le cœur était jusque là classé dans les organes radio-résistants de part la physiologie des cardiomyocytes et leur statut non proliférant. Quoi qu'il en soit, d'autres études, réalisées sur des patientes de radiothérapie irradiées pour un cancer du sein avec des doses reçues au cœur entier de l'ordre de 1 à 2 Gy, ont confirmées ces résultats et incité la CEE à financer des programmes de recherche dédiés à l'étude de la toxicité cardiaque induite par les faibles doses (Cardiorisk, Procardio). Modèles expérimentaux La recherche axée sur l'effet des faibles doses de rayonnement sur le cœur a été réalisée en utilisant des modèles wt et expérimentaux particuliers, présentant des facteurs de comorbidités, comme par exemple la lignée transgénique proathérogénique déficiente en ApoE [54,55] qui montre un profil radio-sensible préoccupant pour les populations âgées. Altérations physiopathologiques et moléculaires En effet, l'étude sur les souris transgéniques ApoE KO montre qu'une dose de 200 mGy administrée au cœur entier induit une mortalité prématurée des souris ApoE KO par rapport aux wt associée à un profil pro-inflammatoire et profibrotique mis en évidence par l'induction de macrophage M1 et la sécrétion d'IL6 ainsi que l'expression de TGF-b1 et PAI-1. Néanmoins, dans les deux lignées, une dysfonction du ventricule gauche est mesurée par échocardiographie sans aucune altération athérogenique au niveau artériel. Le profil d'expression de marqueurs inflammatoires et thrombogéniques a été réalisé dans le cœur et le plasma d'animaux ApoE KO irradiés à 0,025, 0,05, 0,1, 0,5 or 2 Gy avec un faible (1 mGy/min) ou fort débit de dose (150 mGy/min). Les faibles doses (0,025– 0,5 Gy) induisent peu d'effet sur les molécules inflammatoires qui sont fortement induites par l'exposition à 2 Gy. Conclusion sur l'effet des faibles doses et perspectives L'étude des faibles doses sur le système cardiovasculaire montre que les faibles doses de rayonnement ionisant n'induisent pas le développement de lésions athérosclérotiques chez la souris et que le profil inflammatoire est faible. Des altérations structurales et fonctionnelles sont observées chez des souris wt sans répercussion clinique ; en revanche, la présence de facteur de comorbidité comme la déficience en ApoE, amplifie l'effet toxique des faibles doses. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES La cardio-toxicité des fortes doses de rayonnement ionisant est décrite depuis de nombreuses années, ces fortes doses sont utilisées en radiothérapie et actuellement combinées avec la chimiothérapie et les thérapies ciblées pour une efficacité anti-tumorale accrue. Le corolaire est malheureusement Mécanismes de la toxicité cardiaque induite par les rayonnements ionisants Physiopathologie cardiovasculaire le développement d'effets secondaires au niveau du cœur, qui affectent la qualité de vie des patients guéris du cancer et peuvent même engager leur pronostic vital. De plus, des études récentes montrent que les faibles doses de rayonnement ionisant, telles que celles administrées au cours des examens d'imagerie, peuvent affecter la fonction cardiaque et induire le développement de pathologies cardiovasculaires particulièrement chez les individus présentant des facteurs de comorbidité. Les mécanismes impliqués dans la réponse pathologique du cœur aux fortes/faibles doses de rayonnement ionisant combinées ou non avec la chimiothérapie/thérapies ciblées sont potentiellement différents et nécessitent une caractérisation précise afin d'aboutir à une prise en charge spécifique. Les nouveaux outils pré-cliniques dont nous disposons nous permettent de réaliser cette caractérisation et de modéliser plus fidèlement la réalité clinique afin de pouvoir identifier de nouvelles cibles diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques. [11] Gabriels K, Hoving S, Seemann I, et al. Local heart irradiation of ApoE(-/-) mice induces microvascular and endocardial damage and accelerates coronary atherosclerosis. Radiother Oncol 2012;105:358–64. [12] Fajardo LF, Stewart JR. Pathogenesis of radiation-induced myocardial fibrosis. Lab Invest 1973;29:244–57. [13] Lauk S. 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