Utilisation «off label» des médicaments psychotropes (1/2)

pharmaJournal 22 | 11.2009
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 Pharmazie und Medizin · Pharmacie et médecine
Informations de la CMPS sur la prescription «off label» par rapport au diagnostic, à la population et à la durée du
traitement
Utilisation «off label» des médicaments psychotropes (1/2)
Pierre Baumann, Pierre Voirol
Le pharmacien qui reçoit des ordonnances pour des médicaments psycho-
tropes se demande régulièrement s’il ne doit pas se renseigner auprès du
médecin traitant, dans la mesure où le médicament a selon toute apparence
été prescrit hors indications («off label»). En d’autres termes, le diagnostic,
les caractéristiques démographiques, la durée ou la dose ne correspondent
pas à l’utilisation officiellement autorisée. Cet article présente le dilemme
entre les textes d’information officiellement autorisés, les recommandations
des experts (guidelines) et la pratique médicale. Cette première partie traite
de l’utilisation «off label» par rapport au diagnostic/à l’indication, aux carac-
téristiques démographiques du patient et à la durée du traitement; la deu-
xième partie, à paraître dans le prochain numéro du pharmaJournal, traitera
de la prescription à des doses hors des limites autorisées.
autres psychoses. Or, entre-temps, la re-
cherche clinique a montré que certains
médicaments, voire certaines classes mé-
dicamenteuses, pouvaient aussi être pres-
crits pour d’autres pathologies que leur
indication première. Des fabricants de
divers pays ont alors successivement in-
troduit de nombreux médicaments psy-
chotropes pour de nouvelles indications:
depuis, la plupart des antidépresseurs
sont autorisés pour le traitement des
troubles anxieux [1–3], et divers antipsy-
chotiques ont montré leur haute utilité
dans le traitement des troubles bipolaires.
De même, certains antiépileptiques se
sont entre-temps vu reconnaître leur effi-
cacité dans le trouble bipolaire et ont été
enregistrés pour cette indication [4–9].
Malgré cette ouverture, il reste de
nombreuses situations où les médica-
ments sont utilisés «off label».
Définition de l’utilisation «off label»
En 2006, l’Association des pharmaciens
cantonaux suisses et Swissmedic ont dé-
fini l’utilisation «off label use» comme suit
(www.swissmedic.ch; Off-Label_Use_
Schlusspapier-F.pdf): On parle d’«off la-
bel use» lorsqu’un médicament autorisé
par une autorité compétente (en Suisse
ou à l’étranger) en vue de sa libre circula-
tion est utilisé de manière non conforme
aux dispositions des textes d’information
approuvés (information professionnelle,
Avec la psychothérapie et la sociothérapie,
la pharmacothérapie joue un rôle essen-
tiel dans le traitement des maladies psy-
chiques. Il y a encore une vingtaine
d’années, la répartition des médicaments
psychotropes selon leur emploi était sans
ambiguïté: les antidépresseurs étaient
clairement indiqués dans les maladies
dépressives, les antipsychotiques étaient
les médicaments de première intention
pour le traitement des schizophrénies et

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Tableau 1. Prescription «off label» de médicaments psychotropes:
Les «4 D»: diagnostic, démographie, dose et durée [11]
Catégorie
«off label»
Description Exemple
Diagnostic
(«disorder»)
Prescription d’un médicament pour lequel
il n’existe aucune autorisation de
prescription pour le trouble psychiatrique
à traiter
Topiramate dans les toxicomanies
Démographie Prescription d’un médicament pour lequel
il n’existe expressément aucune
autorisation de prescription pour un
groupe de population donné
Antipsychotiques chez les enfants
et les adolescents
Dose Prescription de doses en dehors de la
plage posologique admise dans
l’autorisation de prescription
Chez les non-répondeurs, prescripti-
on d’antidépresseurs à des doses
plus élevées qu’autorisées
Durée du
traitement
Prescription d’un médicament au-delà de
la durée admise dans l’autorisation de
prescription
Traitement au long cours de
troubles du sommeil par des
benzodiazépines
Résumé des caractéristiques du produit
(RCP)), tels que publiés p.ex. dans le
Compendium Suisse des Médicaments
[10]. Dans la plupart des cas, il s’agit
d’utilisations dans une indication diffé-
rente (ou modifiée), avec un autre dosage
(p. ex. dose administrée, laps de temps
entre deux prises, vitesse de perfusion
etc.), chez une autre population de pa-
tients (p. ex. âge et sexe) ou en suivant
d’autres instructions techniques et phar-
maceutiques (p. ex. prolongation de la
durée de conservation, utilisation d’un
autre solvant, mélanges différents, etc.).
Le concept d’«off label use» d’un médica-
ment ne doit pas être confondu avec celui
d’«unlicensed use» (littéralement: utilisa-
tion non autorisée), qui sous-entend
qu’aucune autorisation officielle (de mise
sur le marché suisse) n’a été délivrée pour
le médicament en question.
Le Royal College of Psychiatrists s’est
penché sur la question de l’«off label use»
dans la pratique psychiatrique (www.rc-
psych.ac.uk/files/pdfversion/cr142.pdf;
janvier 2007). Dans un travail de revue, il
a défini quatre situations de prescription
«off label» que l’on peut résumer par les
«4 D»: diagnostic («disorder»), démogra-
phie, dose, durée (tableau 1).
La responsabilité dans la prescription
«off label»
Les situations sont nombreuses où un
médecin prescripteur, confronté à des cas
cliniquement difficiles, sinon désespérés,
ne peut que difficilement s’en tenir à une
application stricte du RCP et se base sur
des guidelines et autres recommandations
générales pour tenter une prescription
«off label». En vertu des recommandations
APC-Swissmedic sur l’«off label use»
(2006) citées plus haut, le médecin a le
devoir d’informer le patient que sa pres-
cription est «off label» et d’obtenir son
accord. Ce document définit aussi le de-
voir de diligence des pharmaciens: «Tout
d’abord, c’est au pharmacien qu’il revient
de valider les prescriptions médicales. En
cas de doute, ce dernier doit prendre
contact avec le médecin prescripteur ou,
dans certaines circonstances, refuser de
délivrer les médicaments prescrits.»
Valider une prescription est une tâche
difficile pour le pharmacien qui n’a a
priori que la prescription sous les yeux et
ne possède souvent que peu d’informa-
tions sur le patient.
Remboursement de prescriptions
«off label»
En Allemagne, selon une décision rendue
en 2002 qui a fait jurisprudence, une pres-
cription «off label» ne peut être facturée
aux caisses-maladie que si elle a pour but
de traiter une maladie grave qui engage le
pronostic vital ou compromet durablement
la qualité de vie. Aucun autre traitement ne
doit être disponible et les résultats d’études
doivent indiquer qu’un traitement par le
médicament «off label» a de bonnes
chances de succès [12]. La pratique clinique
montre que de nombreux patients psychia-
triques réunissent ces conditions, si bien
que la prescription de médicaments psy-
chotropes «off label» est en principe indi-
quée dans certaines situations. En Suisse, il
n’existe aucune obligation pour l’assurance
obligatoire des soins de rembourser des
médicaments prescrits «off label».
Le texte qui suit traite des prescrip-
tions «off label» en psychiatrie dans l’ordre
donné par les «4 D»: diagnostic, démogra-
phie et durée. Les doses «off label» feront
l’objet de l’article à paraître dans le pro-
chain numéro du pharmaJournal.
Diagnostic
On connaît trois situations classiques:
1. Un médicament enregistré pour
d’autres indications est prescrit dans une
maladie psychiatrique pour laquelle le
principe actif n’est pas officiellement au-
torisé. C’est souvent le cas lorsque le
mécanisme d’action du médicament ou
des études cliniques prometteuses per-
mettent de supposer qu’il devrait conve-
nir pour cette indication.
Exemple: le traitement des toxicomanies peut
être considéré comme l’un des plus grands défis
de la psychiatrie à l’heure actuelle. Cela explique
pourquoi toutes les stratégies de traitement pos-
sibles ont été explorées, y compris la prescription
de topiramate dans le sevrage des opiacés. Des
études relativement prometteuses [13] ont eu
pour effet d’encourager l’utilisation du topira-
mate dans cette indication, du moins en Suisse
romande. Ceci a conduit le fabricant à adresser
en 2008 une lettre aux médecins pour les mettre
en garde contre une prescription «off label» de
son produit pour le sevrage des opiacés.
On est frappé par la fréquence croissante
des prescriptions d’antipsychotiques aty-
piques dans des indications autres que
classiques et dans des groupes de popula-
tion chez lesquels de tels médicaments ne
sont pas autorisés ou sont soumis à des
limitations [16,17]. On les prescrit volon-
tiers pour traiter les troubles affectifs et la
démence chez les adultes, et pour le
TDAH (trouble du déficit de l’attention/
hyperactivité, ADHD = attention deficit
hyperactivity disorder) chez les adoles-
cents. Une revue systématique d’études
cliniques, portant sur l’utilisation d’anti-
psychotiques atypiques hors indications
usuelles, fait état d’une vingtaine de
champs d’application différents, dont
l’addiction au jeu, les troubles de la per-
sonnalité, les tics, le syndrome de Gilles
de la Tourette, la trichotillomanie, les
troubles de comportement et l’anorexie.
Ce sont toutes des pathologies qui posent

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un grand défi au médecin traitant et pour
lesquelles notre arsenal de traitement
pharmacologique est très limité [18].
L’exemple du trouble bipolaire complexe au ta-
bleau 2 illustre les différences entre les données
de l’information professionnelle et les renseigne-
ments figurant dans les recommandations du
CANMAT (Canadian Network for Mood et Anxiety
Treatments) relatives aux médicaments de pre-
mière intention pour le traitement des épisodes
aigus et le traitement d’entretien [4].
2. D’après les études cliniques, le médica-
ment est inefficace en monothérapie – et
n’est par conséquent pas autorisé – dans
cette indication. Or, d’autres études ont
montré qu’il peut être utilisé comme
«augmentor», c’est-à-dire comme traite-
ment d’appoint à un autre médicament
autorisé pour cette pathologie, mais in-
suffisamment efficace chez le patient
considéré. Exemple: en général, après un
traitement dans les règles de l’art d’une
dépression majeure par un antidépresseur
autorisé dans cette indication, un tiers
environ des patients présentent malheu-
reusement une réponse insuffisante. Le
lithium n’est pas autorisé, parce qu’ineffi-
cace, dans la dépression aiguë monopo-
laire. Mais il peut souvent améliorer les
symptômes dépressifs de façon spectacu-
laire en quelques jours s’il est pris en
médication d’appoint (comme «augmen-
tor»). Si le lithium a reçu entre-temps
l’indication de cet emploi comme «aug-
mentor», ce n’est pas le cas des hormones
thyroïdiennes, pour lesquelles il existe
des résultats analogues [14].
3. Le médicament «off label» est prescrit
en traitement d’appoint à un médicament
autorisé dans l’indication existante dans
le but de réduire ses effets indésirables.
Bien entendu, il serait préférable de choi-
sir tout de suite un médicament qui ne
requiert aucune co-médication pour com-
battre les effets indésirables, mais la pra-
tique montre que ce n’est pas toujours
possible.
Exemple: de nombreux antipsychotiques, ainsi
que certains antidépresseurs, ont pour effet se-
condaire une prise de poids. Or, la perte de poids
est un effet secondaire très fréquent et parfois
fort souhaitable du topiramate, raison pour la-
quelle cet antiépileptique est volontiers recom-
mandé, bien qu’«off label», pour traiter la prise
de poids indésirable associée à l’olanzapine [15].
Exemple: les dysfonctions sexuelles sont un effet
secondaire typique des antidépresseurs séroto-
ninergiques (ISRS) et peuvent être traitées avec
la mirtazapine. C’est pourquoi on prescrit volon-
tiers la mirtazapine en médication d’appoint à
des doses plus faibles qu’usuelles. Mais comme
la mirtazapine elle-même est enregistrée uni-
quement comme antidépresseur et non pour le
traitement des dysfonctions sexuelles chez les
patients dépressifs traités par des ISRS, il s’agit
rigoureusement d’une indication «off label».
Démographie
Beaucoup de médicaments psychotropes
ne sont pas enregistrés pour tous les
groupes de la population, faute d’études
cliniques prouvant leur efficacité et leur
tolérance ou par manque d’intérêt de la
part des fabricants. Les antidépresseurs,
les stabilisateurs de l’humeur et les anti-
psychotiques sont généralement proscrits
chez la femme enceinte, ce qui pose de
véritables cas de conscience au médecin
traitant dans la mesure où l’interruption
d’un traitement médicamenteux efficace
d’une dépression, d’un trouble bipolaire
ou d’une schizophrénie augmente le
risque de rechute. Quelle situation est
plus dommageable: le risque souvent
faible de tératogénicité de nombreux mé-
dicaments psychotropes, ou la souffrance
psychique de la future mère, qui peut
aussi avoir des effets sur le fœtus? Il
n’existe pratiquement aucune étude
scientifique sérieuse sur cette question!
Le médecin doit donc procéder à une
réévaluation de la situation clinique et du
traitement médicamenteux en cours et
remplacera, le cas échéant, la médication
actuelle par une autre, moins risquée.
Les enfants et les adolescents consti-
tuent un groupe particulier. Chez ces pa-
tients, seuls quelques médicaments sont
autorisés pour le traitement des troubles
psychiatriques relativement fréquents tels
que les psychoses précoces, la schizo-
phrénie et la dépression. Là aussi, il in-
combe au médecin de peser le bénéfice-
risque.
Certains médicaments sont autorisés
dans des groupes particuliers de patients,
Tableau 2. Traitement de troubles bipolaires: médicaments de première
intention selon les recommandations CANMAT («first line treatment») [4]
Trouble bipolaire Médicaments ou associations [4] Indication selon le
Compendium Suisse
des Médicaments 2009
Manie aiguë Lithium, divalproate*, olanzapine, rispéridone,
quétiapine, quétiapine retard, aripiprazole,
ziprasidone
Lithium ou divalproate + rispéridone
Lithium ou divalproate + quétiapine
Lithium ou divalproate + olanzapine
Lithium ou divalproate + aripiprazole
Lithium, carbamazépine,
valproate, aripiprazole,
olanzapine, quétiapine,
rispéridone
Dépression
bipolaire aiguë I
Lithium, lamotrigine, quétiapine,
quétiapine retard
Lithium ou divalproate + ISRS
Olanzapine + ISRS
Lithium + divalproate
Lithium ou divalproate + bupropion
Lithium, quétiapine,
antidépresseurs (a)
Traitement
d’entretien d’un
trouble bipolaire I
Lithium, lamotrigine (efficacité limitée dans la
prévention d’une phase maniaque), divalproate,
olanzapine, quétiapine
Lithium ou divalproate + quétiapine, rispéridone
(forme dépôt), ajout de rispéridone (forme
dépôt), aripiprazole (principalement pour la
prévention d’une phase maniaque), ajout de
ziprasidone
Lithium, carbamazépine,
aripiprazole
Dépression
bipolaire aiguë II
Quétiapine –
Traitement
d’entretien d’un
trouble bipolaire II
Lithium, lamotrigine –
(a) Le Compendium ne mentionne pas d’indication spécifique d’antidépresseurs pour une dépression survenant dans le
cadre d’un trouble bipolaire.
* Le divalproate est le dimère du valproate.

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mais pour l’antidépresseur réboxétine, p.
ex., la dose maximum autorisée chez des
patients de plus de 65 ans est plus faible
que chez les patients plus jeunes.
Durée du traitement
Jusqu’à la fin des années 70, il était encore
recommandé de réduire la posologie de
l’antidépresseur d’environ 50% («dose
d’entretien») après seulement quelques
semaines ou quelques mois de traitement
efficace d’une dépression aiguë. On sait
depuis lors qu’un traitement efficace doit
être poursuivi pendant au moins six à
douze mois avec la même dose qui a per-
mis d’atteindre le succès thérapeutique
[14]. D’autre part, l’expérience montre
qu’après une dépression récurrente, c’est-
à-dire une dépression caractérisée par
des rechutes plus ou moins régulières, la
médication doit être poursuivie pendant
au moins trois à cinq ans sans diminution
de la dose.
Quant au traitement de la schizo-
phrénie et d’autres psychoses, on sait
depuis longtemps que les «fenêtres théra-
peutiques», c’est-à-dire les interruptions
du traitement médicamenteux pendant
plusieurs semaines ou plusieurs mois,
augmentent considérablement la fré-
quence des rechutes. Il peut cependant
exister des médicaments qui, faute
d’études au long cours ou pour d’autres
motifs, n’ont pas été autorisés pour un
traitement préventif sur plusieurs années
et qui posent par conséquent un risque
s’ils sont prescrits «off label» à des pa-
tients chroniques.
Exemple: d’après l’information professionnelle,
la rispéridone peut être prescrite pour le traite-
ment de la schizophrénie sans limitation de du-
rée, mais selon la même source, le traitement par
la rispéridone devra être arrêté après trois mois
si le patient affiche un comportement agressif
grave ou en cas de symptômes psychotiques sé-
vères chez le patient dément, auxquels cas le
traitement ne pourra être repris qu’à la réappari-
tion des symptômes schizophréniques. Des ins-
tructions similaires existent pour le traitement
par la rispéridone du trouble bipolaire (phase
maniaque).
Les benzodiazépines occupent une place
particulière dans le traitement des
troubles anxieux et des troubles du som-
meil, notamment parce que leur efficacité
se perd après un certain temps suite au
développement d’une anaphylaxie, mais
aussi parce qu’elles risquent d’engendrer
une dépendance, raison pour laquelle leur
prescription est limitée dans le temps
dans plusieurs pays.
Le rôle des pharmaciens
Diagnostic
Comme nous l’avons dit au début, c’est
au pharmacien qu’il revient de valider les
prescriptions médicales. Son rôle est éga-
lement de contrôler l’intégralité de la
prescription (posologie, etc.). Le cas
échéant, le pharmacien doit prendre
contact avec le prescripteur ou, dans cer-
taines circonstances, refuser de délivrer
les médicaments prescrits.
Si l’on se réfère aux «4 D», il faut
considérer que le pharmacien n’a aucune
connaissance du diagnostic somatique et/
ou psychique posé par les médecins chez
le patient qui lui présente son ordon-
nance. Le pharmacien n’a donc aucune
possibilité directe de vérifier si le médica-
ment prescrit est effectivement indiqué
chez ce patient. Il y a par conséquent de
nombreuses situations où il serait réelle-
ment indiqué de pouvoir s’en référer au
médecin avant de valider une prescrip-
tion. Pour des raisons de temps et d’orga-
nisation, ceci n’est cependant pas tou-
jours simple.
Durée du traitement
Aujourd’hui, compte tenu du fait que la
probabilité de rechute représente un
risque important dans beaucoup de mala-
dies psychiatriques, on privilégie beau-
coup plus souvent un traitement au long
cours, et ce aux doses qui ont conduit à la
rémission du patient. Par contre, on est
mal renseigné sur le bénéfice d’une utili-
sation à long terme «off label». Là aussi,
le pharmacien a la possibilité de consulter
le médecin traitant avant de remettre le
médicament au patient, mais il est vrai
aussi que le pharmacien n’est pas tou-
jours au courant de la date à laquelle re-
monte la prescription «off label».
Démographie
Comme nous l’avons mentionné plus
haut, plusieurs médicaments psycho-
tropes ne sont pas autorisés pour toutes
les catégories d’âge ou ne doivent être
prescrits à une femme enceinte qu’après
une pesée scrupuleuse du bénéfice-risque.
En conséquence, le pharmacien doit là
aussi s’informer auprès du médecin trai-
tant en cas de doute. z
Cet article a été rédigé sur mandat de la CMPS par:
Prof. Pierre Baumann, Dr sces nat., chimiste dipl.,
pharmacologue clinicien SPC
Département de psychiatrie (DP-CHUV), Site de Cery,
Prilly-Lausanne
E-mail: [email protected]
Pierre Voirol, Dr pharm., pharmacien hospitalier FPH,
Pharmacie du CHUV, Lausanne
Nous remercions Mme Andrea Appenzeller, pharmacienne
(Rees, Rhénanie-du-Nord-Westphalie, Allemagne) de ses
questions stimulantes et de ses contributions à la discussion.
Adresse de correspondance
Commission des médicaments des pharmaciens suisses
(CMPS)
Case postale 5247
3001 Berne
Tél. [phone]
Fax [phone]
E-mail: [e-mail]
Littératur disponible sur demande ou sur le domaine
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