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Les cancers gynécologiques
! J.P. Spano*
LE CANCER DE L’OVAIRE
Quel taxane sera utilisé à l’avenir ?
Depuis la moitié des années 1990, certaines combinaisons à
base de sels de platine et de taxanes sont devenues des traitements standard dans la prise en charge des cancers de l’ovaire
de stade avancé (stades IIB à IV). La dernière décennie du
XXe siècle s’est focalisée sur la détermination du sel de platine
ayant le meilleur index thérapeutique et sur des durées et des
doses de paclitaxel les plus efficaces. La prochaine décennie
de ce nouveau siècle, quant à elle, sera indubitablement marquée par l’arrivée de nouvelles drogues et devra déterminer
surtout quel taxane présente le meilleur index thérapeutique en
première ligne de traitement du cancer de l’ovaire.
Le rôle du docétaxel dans le cancer de l’ovaire a été largement
analysé ces dernières années par des études tant précliniques
que cliniques. Au niveau préclinique, certaines études semblent suggérer une supériorité du docétaxel sur le paclitaxel, à
la fois en termes d’efficacité et d’index thérapeutique (1).
Kaye et al. (2, 3) ont montré que le docétaxel permettait
d’obtenir un taux de réponse de 28 % chez des patientes ayant
un cancer de l’ovaire réfractaire aux sels de platine. Ce résultat
a été confirmé par une étude japonaise (4) portant sur
90 patientes traitées par docétaxel à 70 mg/m 2 toutes les
trois semaines pour une tolérance correcte.
À partir de ces données, des études de phase II associant le
docétaxel soit à du cisplatine soit à du carboplatine ont été
conduites. Elles ont mis en évidence la faisabilité de telles
associations et leur intérêt potentiel en termes d’efficacité.
On retiendra l’étude de Vasey (5), associant docétaxel et cisplatine en première ligne chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé. Il s’agit d’une étude de 100 patientes
réparties en deux cohortes, l’une de 49 patientes recevant du
docétaxel à 75 mg/m2 et du cisplatine à 75 mg/m2, et l’autre de
51 patientes associant du cisplatine à 75 mg/m2 et du docétaxel
à 85 mg/m2. Les résultats en termes de réponse sont donnés
dans le tableau I.
* Service d’oncologie médicale, hôpital Avicenne, 125, route de Stalingrad,
93000 Bobigny.
240
Tableau I.
Réponse
RC
RP
Stabilité
Progression
NE
Patients (N)
15
12
8
4
8
%
38
31
21
10
RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; NE : non évaluable.
La dose retenue en termes de tolérance est de 75 mg/m2 pour le
docétaxel.
Ainsi, afin de limiter la toxicité neurologique, le GOG a
conduit une étude de phase II, publiée récemment, associant
carboplatine (AUC5) et docétaxel (60 mg/m2) toutes les trois
semaines (6). Cette étude démontre que cette combinaison de
chimiothérapie peut être hautement active chez les patientes
atteintes d’un cancer de l’ovaire à un stade avancé, pour une
toxicité principalement hématologique et d’hypersensibilité,
sans pour autant qu’il soit nécessaire d’arrêter le traitement.
En tenant compte de ces données récentes, des études de
phase III ont été mises en place, dont les résultats fort encourageants ont été présentés lors du dernier congrès de l’ASCO.
Au nom du Scottish Gynaecologic Cancer Trials Group
(SGCTG), Vasey et al. (7) ont présenté l’étude du SCOTROC
comparant carboplatine (AUC5)/paclitaxel (175 mg/m2) à carboplatine (AUC5)/docétaxel (75 mg/m2) administrés toutes les
trois semaines pour une durée totale de six cycles chez
1 077 patientes traitées en première ligne pour un cancer de
l’ovaire de stades Ic à IV. Les caractéristiques des patientes
provenant de 83 centres (dix pays) sont données dans le
tableau II.
Tableau II. SCOTROC : caractéristiques des patientes.
Atteintes péritonéales
FIGO Ic/II
FIGO III/IV
Résidu tumoral
0/micro
2 cm
> 2 cm
Paclitaxel/carboplatine
n = 538
9%
20 %
80 %
Docétaxel/carboplatine
n = 539
8%
19 %
81 %
33 %
30 %
37 %
33 %
30 %
37 %
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
Les caractéristiques histologiques conformes à celles habituellement rencontrées dans les études sont données dans le
tableau III.
Les différentes causes de sortie d’essai ont également été
répertoriées (tableau IV), et on note trois décès toxiques, un
dans le bras paclitaxel/carboplatine (PC) et deux dans le bras
docétaxel/carboplatine (DC). En termes de toxicité, les différences significatives ont été respectivement, dans les bras PC
et DC (chez 927 patientes évaluables) : neutropénie de
grade 4 = 55/80, neutropénie fébrile ou compliquée = 3/9, neuropathie de grade 2/3 = 28/10. La combinaison DC semble
donner plus de myélotoxicité, sans pour autant compromettre
la dose-intensité ou la survie du patient et en préservant un
taux de réponses objectives comparable.
En effet, l’étude de la réponse clinique et radiologique, qui a
porté sur 485 patientes évaluables, est donnée dans le
tableau V. Il n’y a pas de différence significative en termes de
dose-intensité (98 % versus 98 %) ou de cycles administrés
(79 % versus 84 %) respectivement entre les combinaisons PC
et DC. L’étude de la réponse biologique par le dosage du
CA125, qui a porté sur 645 patientes évaluables, est rapportée
dans le tableau VI.
L’étude de la survie sans récidive à un an ne montre pas non
plus de différence significative entre les deux bras (environ
65 %).
La qualité de vie a été évaluée selon le questionnaire de
l’EORTC QLQ-C30 (version 3.0) tenant compte de l’état de
santé général de la patiente, d’échelles fonctionnelles et de
symptômes. Neuf cent quarante-cinq patientes ont été évaluées
au premier jour de chaque cycle, à six mois, et tous les quatre
mois pendant deux ans. Il en ressort une plainte significativement plus marquée en termes de neurotoxicité pour le bras PC
par rapport au bras DC (p < 0,001), les patientes ayant qualifié
leur symptômes neurologiques soit par “un peu” soit par
“beaucoup”.
En conclusion de cet essai, l’association paclitaxel/carboplatine semble induire, de façon significative, plus de neuropathies, si l’on tient compte des sorties d’essai prématurées, et
semble prolonger la symptomatologie. L’association docétaxel/carboplatine entraîne davantage de neutropénies, cependant facilement contrôlables, et sans qu’il y ait d’augmentation
du nombre d’arrêts thérapeutiques. Bien qu’il ne s’agisse que
de résultats préliminaires, ces deux combinaisons affichent
finalement une même efficacité en termes de réponses cliniques, y compris en survie sans récidive à un an. Ces résultats
méritent d’être confirmés par une analyse à plus long terme ou
par d’autres essais randomisés comprenant un aussi grand
nombre de patientes.
Au total, l’association paclitaxel-carboplatine reste pour l’instant le traitement standard, de première ligne, chez les
patientes atteintes de cancer de l’ovaire à un stade avancé. Une
étude franco-allemande portant sur 1 281 patientes et randomisant paclitaxel-carboplatine à paclitaxel-carboplatine-épirubicine, a été présentée à l’ASCO 2001 (8) : l’apport de l’épirubicine ne modifie pas la survie sans progression chez les
patientes présentant un résidu tumoral de plus de 1 cm en postopératoire, même après une chirurgie de debulking.
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
Tableau III. SCOTROC : caractéristiques histologiques des patientes.
Histologie
Séreux
Mucineux
Cellules claires
Endométrioïde
Anaplasique
Adénocarcinome
Autres
Peu différencié
Paclitaxel/carboplatine
44 %
2%
4%
10 %
0%
15 %
23 %
54 %
Docétaxel/carboplatine
44 %
4%
5%
12 %
1%
15 %
18 %
54 %
Tableau IV. SCOTROC : sorties d’essai.
6 cycles complets
Progression
Décès (non toxique)
Autre (non toxique)
Toxicité
Neurotoxicité
Hématologique
Hypersensibilité
Hépatique
Décès
Autre
Paclitaxel/carboplatine Docétaxel/carboplatine
79 %
84 %
5%
5%
1%
0%
4%
3%
12 %
8%
32
4
9
6
4
13
7
8
1
1
11
9
Tableau V. SCOTROC : réponse clinique.
Réponse évaluable
RC
RP
RO
Stabilité
Progression
Non évaluable
PC*
n = 289
29 %
33 %
62 %
24 %
9%
5%
DC*
n = 297
29 %
36 %
65 %
24 %
6%
5%
* PC = paclitaxel/carboplatine ; DC = docétaxel/carboplatine.
Différence en RO (DC – PC) = 3 % (p = 0,50 ; IC 95 % : 5 à 11 %).
Tableau VI. SCOTROC : réponse biologique selon le CA125.
Évaluables
Réponse
Pas de réponse
PC*
n = 355
76 %
24 %
DC*
n = 354
75 %
25 %
* PC = paclitaxel/carboplatine ; DC = docétaxel/carboplatine.
Différence en termes de taux de réponse (PC-DC) = 1 % (p = 0,84 ; IC 95 % :
7 à 6 %).
En bref, pour le cancer de l’ovaire…
L’utilisation des contraceptifs estroprogestatifs est un facteur
protecteur du cancer de l’ovaire. Cependant, ces derniers protègent-ils toutes les femmes ? Une étude réalisée en Israël
entre 1994 et 1999 chez des patientes atteintes d’un cancer de
l’ovaire et publiée cette année, a rapporté que les femmes présentant des mutations sur BRCA1 (mutations 185 et 538) et
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BRCA2 (mutations 617), par rapport à des femmes présentant
ces mêmes mutations mais sans cancer de l’ovaire, ne semblent pas être protégées par la prise d’estroprogestatifs oraux.
En effet, chaque naissance ajoutée et chaque année supplémentaire d’utilisation des contraceptifs oraux diminue le risque de
cancer de l’ovaire de façon globale, mais la prise d’un contraceptif oral ne semble réduire le risque que chez les femmes
non porteuses des mutations (9). Ces résultats sont en totale
contradiction avec ceux publiés par Narod et al. (10) il y a
trois ans.
Points
forts
Un autre point
fort de cette
année 2001 est
la publication
des recommandations
POUR LE CANCER
de l’ESMO,
DE L ’ OVAIRE
dans Annals of
Oncology (12).
Pour le cancer
de l’ovaire, les principales approches
thérapeutiques sont décrites
ci-dessous :
Stades précoces
– FIGO Ia/b, bien différenciée, sans carcinome à cellules claires : chirurgie seule.
– FIGO Ia/b, moyennement différenciée,
avec adhérence, carcinome à cellules
claires, ou FIGO Ic : chirurgie plus staging
plus chimiothérapie adjuvante.
– FIGO II : chirurgie plus staging plus chimiothérapie.
Options : carboplatine AUC5 ou 6 toutes
les 3 semaines, 6 cycles, ou carboplatine
(ou cisplatine) plus paclitaxel toutes les
3 semaines, 6 cycles.
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FIGO IV : une chirurgie cytoréductrice
optimale semble indiquée pour améliorer la
survie, bien qu’aucune étude randomisée
n’ait encore réellement abordé cette question.
Les patientes jeunes, en bon état général,
avec comme seule atteinte extra-abdominale un épanchement pleural, avec un faible
volume métastatique, sans autre maladie
grave, doivent bénéficier d’une chirurgie.
Si la chirurgie initiale n’est pas envisageable d’emblée, après confirmation histologique par biopsie, une chimiothérapie
pourra être entreprise selon les mêmes
modalités que pour le stade FIGO III.
On sait l’intérêt de réaliser une association de radio-chimiothérapie concomitante (ARCC) avant la chirurgie pour les
patientes atteintes d’un cancer du col utérin non métastatique depuis les nombreux essais randomisés publiés en
1999. Une méta-analyse (13) a été publiée cette année, qui a
sélectionné 11 essais randomisés portant sur l’ARCC dans le
cancer du col utérin. On retrouve essentiellement parmi ses
résultats, l’intérêt de réaliser une ARCC, en termes de bénéfice sur la survie sans progression et sur la survie globale,
plus marqué pour les stades I et II, au prix toutefois d’une
toxicité aiguë sur le plan hématologique et d’une toxicité
digestive retardée.
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En revanche, une analyse rétrospective réalisée chez
232 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire de type BRCA1
ou BRCA2 muté comparées à 232 femmes sans cancer de
l’ovaire mais de génotype BRCA1 et BRCA2 muté a montré
que la ligature des trompes entraînait une diminution significative du risque de cancer de l’ovaire chez les femmes BRCA1
muté, mais pas chez les femmes BRCA2 muté (11).
Au total, la meilleure prophylaxie du cancer de l’ovaire chez
les femmes porteuses de mutations BRCA1 et 2 nous sera peutêtre dévoilée au cours de l’année 2002.
Stades avancé
FIGO III : chirurgie de debulking requise,
avec cytoréduction maximale, si possible
résidu de moins de 1 cm puis chimiothérapie.
Options : carboplatine (ou cisplatine) plus
paclitaxel toutes les 3 semaines, 6 cycles.
Pas de bénéfice pour la réalisation d’une
chirurgie de second look, en termes de survie. Elle ne sera alors entreprise que dans le
cas d’un essai thérapeutique.
LE CANCER DU COL UTÉRIN
242
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Évaluation tumorale
Le CA125 est parfaitement corrélé à la
réponse tumorale et à la survie sous chimiothérapie, et doit être dosé avant chaque
cycle.
Pour les patientes ayant une TDM anormale
initiale, le scanner abdomino-pelvien sera
réalisé après le 6e cycle. Si le scanner initial est normal, il n’y a pas d’indication à en
programmer d’autre, sauf si des signes de
progression biologique et/ou clinique sont
notés.
Aucune étude randomisée (comprenant un
taxane) n’a montré de bénéfice à poursuivre
la chimiothérapie au-delà de 6 cycles ; en
cas de réponse partielle après 6 cycles
(associée à une diminution persistante du
CA125), 3 nouveaux cycles pourront alors
être envisagés.
En termes de surveillance, le CA125 doit
être dosé systématiquement avant chaque
visite de contrôle, et un bilan scanographique ne doit être envisagé que devant des
signes cliniques et/ou biologiques de progression de la maladie.
Le SCC (Squamous Cell Carcinoma) a-t-il le même impact
dans la surveillance des patientes traitées pour un cancer du
col utérin que le CA125 chez les patientes traitées pour un cancer de l’ovaire ?
Actuellement, la surveillance des patientes traitées pour un
cancer du col utérin de stade Ib/IIa est clinique et radiologique.
Une étude prospective portant sur 225 patientes suivies pour
un cancer du col a analysé l’impact du dosage du SCC à
chaque consultation de surveillance. Trente-cinq patientes ont
présenté une rechute et, pour 74 % d’entre elles, la rechute a
été précédée d’une élévation du SCC. Cependant, les auteurs
finissent par démontrer que la détection plus précoce de la
récidive, objectivée par l’élévation du SCC, ne se traduit pas
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
par un gain en survie ; en revanche, une élévation du SCC au
moment de la rechute apparaît comme facteur de mauvais pronostic pour la survie (p < 0,01) par rapport à un chiffre normal
au moment de la récidive tumorale.
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É F É R E N C E S
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I B L I O G R A P H I Q U E S
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L’article Cancer : hypothèses et réalités (La Lettre du Cancérologue, volume X, n° 5, octobre 2001)
était du Dr Laurent Schwartz (GH Pitié-Salpêtrière).
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
243