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P O I N T
Sclérodermie systémique
Seconde partie :
prise en charge et perspectives thérapeutiques
Scleroderma, therapies, immunotherapy
● J.
P o i n t s
f o r t s
■ La sclérodermie est une maladie dont le pronostic
peut être redoutable. Elle justifie une prise en charge
multidisciplinaire combinant surtout des traitements
symptomatiques et, en cas d’atteinte viscérale, un
traitement immunomodulateur.
■ Les traitements symptomatiques sont indispensables pour contrôler les manifestations vasculaires
(acrosyndrome, HTA), les douleurs articulaires et
musculaires ou les manifestations digestives. De
nombreuses molécules ont été évaluées et certaines
ont démontré leur efficacité.
■ En cas de complication viscérale, seuls quelques
rares traitements sont efficaces :
✓ les IEC ont révolutionné le pronostic des atteintes
rénales, limitant le risque sévère de crise rénale ;
✓ un inhibiteur de l’endothélium qui vient d’être
commercialisé a démontré sa capacité à contrôler
l’HTA pulmonaire ;
✓ le cyclophosphamide (Endoxan®) a probablement un
intérêt dans les complications pulmonaires interstitielles, et peut-être dans les complications myocardiques. La démonstration de cette efficacité et les
modalités thérapeutiques (dose classique ou forte
dose aux autogreffes) sont en cours d’évaluation.
■ Dans l’état actuel des choses, il n’y a pas de thérapeutique (D-pénicillamine, interférons anti-TGFß ou
anti-CTGF…) ou de procédure (photophérèse) ayant
démontré une efficacité pour bloquer la progression
parfois dramatique de la fibrose cutanée. Dans les
formes les plus sévères, l’utilisation de cyclophosphamide à forte dose est encore en cours d’évaluation.
Mots-clés : Sclérodermie – Traitement – Biothérapie.
Keywords: Scleroderma – Therapies – Immunotherapy.
* Service de rhumatologie, CHU de Strasbourg.
La Lettre du Rhumatologue - n° 300 - mars 2004
Sibilia*
S
chématiquement, les traitements de la sclérodermie systémique se divisent en deux groupes :
– les traitements de “fond”, qui sont susceptibles de modifier
l’évolutivité de la maladie en agissant comme un immunomodulateur ou directement comme un inhibiteur de la fibrose,
– les traitements “symptomatiques” des complications viscérales
et vasculaires.
LES TRAITEMENTS DE “FOND” (tableau I)
Les immunomodulateurs et immunosuppresseurs
Ces traitements sont essentiellement des immunomodulateurs qui
ont pour objectif de réduire l’hyperactivité fibroblastique et endothéliale. Ils agissent en bloquant la réaction immunitaire qui entretient – et peut-être déclenche – la maladie.
✓ La corticothérapie par voie générale
La corticothérapie n’est justifiée dans la sclérodermie que dans
deux situations :
– les formes débutantes aiguës œdémateuses,
– certaines manifestations ostéoarticulaires ou musculaires, voire
cardiaques, pulmonaires ou inflammatoires.
Les manifestations ostéoarticulaires et musculaires chroniques
peuvent bénéficier de petites doses de prednisone (5 à 10 mg/j).
Quoi qu’il en soit, la corticothérapie doit être, si possible, de
courte durée et à des doses maximales de 0,5 mg/kg/j de prednisone. Des doses plus élevées sont considérées comme un facteur
de risque de crise rénale. Des études sont justifiées pour évaluer
l’intérêt de la corticothérapie dans des formes inflammatoires
débutantes, voire pour le traitement de certaines manifestations
viscérales.
✓ Le méthotrexate (Méthotrexate®)
Deux études contrôlées en double aveugle versus placebo ont
démontré que le méthotrexate pourrait apporter un bénéfice par
rapport au placebo. Dans la première étude, ce médicament (15 à
25 mg/semaine) semblait apporter un bénéfice cutané et pulmonaire assez modéré. Pope et al. (1) ont évalué de façon randomi21
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Tableau I. Les traitements de “fond” de la sclérodermie systémique.
• Les corticoïdes
• Les immunosuppresseurs
– cyclophosphamide “dose classique”
– cyclophosphamide “forte dose” avec autogreffe de cellules
souches
– chlorambucil
– 5 fluoro-uracile
– azathioprine
– immunoglobulines antilymphocytaires
• Les immunomodulateurs
– méthotrexate
– ciclosporine
– tacrolimus
– mycophénolate mofétil
– anti-TNFα
– immunoglobulines intraveineuses polyvalentes
• Les immunomodulateurs à action antifibrosante
– D-pénicillamine
– bucillamine
– interféron α, ß, γ
• Les autres antifibrosants
– bosentan
– fibrinolytiques intraveineux
– relaxine humaine recombinante
– halofuginone
– kétotifène
– calcitriol
– colchicine
– extraits d’avocat et de soja
– vitamine E
• Les plasmaphérèses
• La photochimiothérapie extracorporelle
Certains traitements ont une efficacité sur les lésions cutanées, mais
aucun n’a pour l’instant formellement démontré son efficacité sur
les complications viscérales de la sclérodermie.
sée contre placebo l’effet du méthotrexate (10 à 17,5 mg/semaine)
chez 71 patients atteints de sclérodermie systémique évoluant
depuis moins de 3 ans. Après 6 mois, seul un effet cutané favorable minime a été observé. Ce médicament mérite d’autres évaluations qui permettraient de préciser son intérêt dans différentes
formes de sclérodermie. Dans l’état actuel des choses, il paraît
surtout utile dans le traitement des complications articulaires et
musculaires inflammatoires, mais son utilisation est discutée en
cas d’atteinte pulmonaire en raison du risque de pneumopathie
d’hypersensibilité.
✓ Le cyclophosphamide (Endoxan®) à dose “classique”
Plusieurs études rétrospectives avaient suggéré l’efficacité du
cyclophosphamide, en particulier dans les atteintes pulmonaires.
22
Des auteurs avaient démontré, par l’analyse rétrospective de
107 sclérodermies systémiques, que le taux de survie à 16 mois
était de 89 % dans le groupe cyclophosphamide, versus 71 % en
l’absence de ce traitement. L’amélioration du taux de survie était
corrélée à l’amélioration de la capacité vitale et de la DLCO. En
fait, l’analyse de ces différentes études rétrospectives est délicate,
car elles sont difficiles à comparer, mais on observe globalement
une amélioration des anomalies pulmonaires mesurées. Récemment, les résultats d’une étude ouverte prospective ayant inclus
14 patients avec une atteinte pulmonaire interstitielle sévère et
traités par cyclophosphamide (15 mg/kg) et méthylprednisolone
(10 mg/kg) tous les mois pendant 6 mois ont été publiés (2). Cette
étude a permis d’observer une stabilité transitoire des lésions pulmonaires, qui s’aggravent après l’arrêt du traitement. En revanche,
le score cutané de Rodnan s’est amélioré d’au moins 35 % chez
la plupart des patients. D’autres modalités d’utilisation, notamment de fortes doses, sont en cours d’évaluation dans des études
prospectives randomisées.
Le cyclophosphamide pourrait aussi avoir un bénéfice dans
d’autres complications plus rares (atteinte cardiaque, atteinte neurologique), sans qu’il existe d’étude contrôlée pour le démontrer.
✓ Le cyclophosphamide (Endoxan®) à fortes doses avec autogreffe de cellules souches périphériques
L’objectif est l’immuno-ablation, c’est-à-dire de détruire le plus
drastiquement possible les lymphocytes T autoréactifs, en espérant que la reconstitution du répertoire se fera de façon plus “physiologique”. En fait, ce traitement est probablement efficace par
son effet immunosuppresseur, permettant de réduire les lésions
inflammatoires tissulaires. L’utilisation de fortes doses (150 à
200 mg/kg) de cyclophosphamide, éventuellement associées à
du sérum antilymphocytaire et à une irradiation lymphoïde, est
possible grâce à des techniques de reconstitution hématologique
(autogreffe de cellules souches périphériques) et à l’utilisation
de facteurs de croissance (G-CSF). Cette intensification thérapeutique a été évaluée dans une étude ouverte pilotée par le European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) et
la European League Against Rheumatism (EULAR). De janvier
1996 à août 2001, 66 sclérodermies systémiques évoluant en
moyenne depuis 2,4 ans (0,2-13) ont été conditionnées et 58 ont
bénéficié d’une intensification (cyclophosphamide), suivie d’une
autogreffe. Quarante et un de ces patients ont été analysés dans
le registre de l’EBMT. La durée moyenne de survie après la greffe
est de 12 mois (3-55). Une amélioration du score cutané de plus
de 25 % a été observée chez 20 des 29 patients évaluables. Chez
la majorité des patients, l’atteinte pulmonaire interstitielle et
l’hypertension pulmonaire sont stabilisées, mais ne s’améliorent
pas. Douze patients sont décédés, 6 de ces décès étant directement liés à la procédure thérapeutique. Au total, un an en
moyenne après le traitement, on peut considérer que, sur
l’ensemble des patients évaluables, 30 se sont améliorés, dont
11 se sont améliorés puis ont progressé et 4 se sont aggravés
en moyenne après 67 jours (49-253). Dans une autre étude,
19 patients atteints de sclérodermie sévère ont été enrôlés de janvier 1997 à août 2000. Le traitement associait du cyclophosphamide (120 mg/kg) à du sérum antilymphocytaire et à une irraLa Lettre du Rhumatologue - n° 300 - mars 2004
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diation lymphoïde totale. Après un suivi médian de 14,7 mois,
12 patients avaient un score cutané amélioré (en moyenne de
43 %). Trois patients sont décédés en raison de la procédure thérapeutique. Ces données suggèrent que cette procédure pourrait
être utile dans des sclérodermies sévères évolutives, menaçant
le pronostic vital. L’idéal serait d’envisager ce type de traitement
dans les formes débutantes avec l’objectif de ralentir ou de bloquer la maladie dans sa phase d’agressivité initiale. En France,
après une première étude proposée par le groupe interdisciplinaire français ISAMAIR, un protocole européen (ASTIS) est en
cours dans les sclérodermies sévères récentes (3).
✓ La ciclosporine (Neoral ®)
Quelques observations ont suggéré l’intérêt de cette molécule.
Morton et al. ont démontré, dans une étude ouverte chez
10 patients, que la ciclosporine pouvait améliorer l’état cutané,
mais sans bénéfice viscéral (4). L’apparition d’une insuffisance
rénale aiguë et de syndromes hémolytiques a été rapportée, limitant l’intérêt de cette molécule dans la sclérodermie.
✓ Le tacrolimus, ou FK506 (Prograf ®), et les autres immunomodulateurs (azathioprine, 5 fluoro-uracile, chlorambucil,
sulfasalazine) n’ont pas démontré de bénéfice significatif (4).
✓ Les anti-TNFα (etanercept, infliximab)
Ces molécules ont potentiellement une efficacité à la phase aiguë
de la sclérodermie, mais, en dehors de quelques observations isolées, il n’y a pas actuellement d’élément permettant d’évaluer leur
intérêt. L’impact thérapeutique sur l’inflammation et la fibrose
varie probablement en fonction de la phase de la maladie. Des
études complémentaires sont nécessaires pour évaluer le rôle du
TNFα dans les différentes phases de la sclérodermie.
Les immunoglobulines
✓ Les immunoglobulines antilymphocytaires
Les immunoglobulines antilymphocytaires avaient fait preuve
d’une certaine efficacité dans les essais préliminaires, mais celleci n’a pas été formellement démontrée. De plus, ce traitement est
responsable de complications sévères (infections, réactions d’hypersensibilité) rendant son utilisation au long cours extrêmement
difficile. Dans une étude récente, des immunoglobulines antilymphocytaires ont été combinées avec du mycophénolate mofétil avec une certaine efficacité.
✓ Les immunoglobulines intraveineuses (Ig IV)
Les Ig IV ont démontré un effet antifibrosant dans des modèles
expérimentaux de sclérodermie (souris Tight Skin [TSK]). L’effet se traduit par une inhibition du TGFß et de l’IL-4 et par une
réduction de l’expression de l’ARNm du collagène 1. Néanmoins,
les Ig IV, qui contiennent des anticorps anti-Fas, sont aussi
capables d’induire l’apoptose de fibroblastes cutanés. Dans une
étude ouverte, Amital et al. (5) ont démontré l’efficacité des Ig IV
chez 8 patients atteints d’affections fibrosantes diverses, dont
3 sclérodermies systémiques. L’efficacité a surtout été cutanée,
mais, chez l’un d’entre eux, une amélioration du transfert du CO
(DLCO) a été observée.
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Les plasmaphérèses
Cette thérapeutique invasive pourrait avoir une efficacité,
comme le suggèrent des études ouvertes ayant inclus des sclérodermies diffuses. Cette efficacité, en association avec du
cyclophosphamide et des corticoïdes, porte surtout sur
les lésions cutanées, mais potentiellement aussi sur les lésions
viscérales. En fait, cette procédure est très peu utilisée dans
la sclérodermie.
Les immunomodulateurs à action antifibrosante
✓ La D-pénicillamine
La D-pénicillamine (Trolovol®) a été considérée comme le traitement de référence des sclérodermies diffuses, malgré l’absence d’étude contrôlée versus placebo. Dans les années 19801990, d’importantes séries non contrôlées ont suggéré une
amélioration de l’état cutané ainsi qu’une diminution des crises
rénales et de l’atteinte pulmonaire, mais avec, assez souvent,
d’importants effets indésirables attribués aux doses utilisées
(600 à 900 mg/j) (6). Récemment, Clements et al. ont démontré, dans une étude randomisée en double aveugle de 143 sclérodermies de moins de 18 mois d’évolution, que de fortes doses
de D-pénicillamine (750 à 1 000 mg/j) étaient équivalentes à de
faibles doses (125 mg 1 jour sur 2), mais moins bien tolérées
(7). Cette étude ne permet pas une évaluation pertinente de
l’efficacité, en l’absence de groupe placebo, mais elle est souvent considérée comme une démonstration de l’inefficacité de
la D-pénicillamine. Néanmoins, l’ensemble des études n’exclut
pas l’intérêt de cette molécule dans certaines formes cutanées
ou viscérales lentement progressives.
✓ Les interférons (α, ß ou γ)
L’interféron γ (Imukin®) : cette cytokine Th1 (IFNγ1-b), capable
de réduire l’expression du TGFß, a été utilisée avec succès dans
la fibrose pulmonaire idiopathique (8). Dans les années 1990,
6 études ouvertes ont suggéré l’efficacité de l’interféron γ, surtout sur les lésions cutanées sclérodermiques, mais parfois aussi
sur le syndrome de Raynaud et l’atteinte œsophagienne. Dans
une première étude contrôlée versus placebo, des auteurs ont
démontré un bénéfice cutané modéré, sans amélioration des
lésions viscérales. Cette efficacité n’a pas été confirmée dans une
autre étude contrôlée évaluant l’IFNγ en injection intralésionnelle dans des sclérodermies localisées.
L’interféron α (Roferon®, Introna®, Viraferon®) : cette cytokine a
été évaluée dans une étude randomisée à la dose de 4,5 MUI
3 fois par semaine versus placebo. Black et al. n’ont pas démontré d’amélioration des lésions cutanées ou viscérales après
12 mois de traitement (9).
L’interféron ß : cette cytokine, qui n’a pas été réellement évaluée,
va être étudiée prochainement dans un essai contrôlé.
✓ Les anticorps anti-TGFß et anti-CTGF
Le TGFß et le CTGF sont deux cytokines majeures impliquées dans l’activation des fibroblastes. Des études préliminaires sont en cours afin d’évaluer l’intérêt des anticorps
monoclonaux capables de bloquer le TGFß et éventuellement
le CTGF (10).
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✓ La bucillamine
C’est un dérivé de la D-pénicillamine qui semble aussi avoir une
efficacité prometteuse dans les atteintes pulmonaires interstitielles. Des études complémentaires sont nécessaires.
✓ Le collagène (type 1) par voie orale
Expérimentalement, le collagène 1 administré par voie orale est
capable d’induire une tolérance dans des modèles expérimentaux
de fibrose. Cette approche, bien tolérée, est en cours d’évaluation dans un essai contrôlé chez l’homme.
Les antifibrosants
✓ La relaxine humaine recombinante
Cette hormone, présente en grandes quantités chez la femme
enceinte, peut avoir un effet bénéfique au cours de la sclérodermie, car, in vitro, elle est capable de réduire la synthèse fibroblastique du collagène 1. Des résultats préliminaires semblent
démontrer un bénéfice dans les formes systémiques, en particulier sur la qualité de vie, mais sans effet significatif sur les
lésions cliniques (11). Des études complémentaires sont en
cours.
✓ L’halofuginone
Cet alcaloïde est un agent antifibrosant qui a démontré son
intérêt dans la sténose post-angioplastie et postopératoire
(abdominale et tendineuse), les cirrhoses hépatiques, la réaction du greffon contre l’hôte et d’autres affections fibrosantes.
Chez l’animal, il est utilisé couramment en pratique vétérinaire pour le traitement de la cryptosporidiose du veau. Expérimentalement, cette molécule a de multiples actions bénéfiques, car elle peut inhiber la synthèse du collagène de type 1
et diminuer la prolifération musculaire lisse des vaisseaux ainsi
que l’hyperplasie intimale. L’halofuginone agit comme un
inhibiteur du TGFß en bloquant la phosphorylation de molécules intracellulaires (Smad3) induites par l’activation des
récepteurs du TGFß (12).
✓ Les traitements fibrinolytiques intraveineux
(urokinase)
Ils ont obtenu des résultats encourageants dans une étude contrôlée contre placebo, mais cela n’a pas été confirmé par des travaux
complémentaires.
✓ Le bosentan (Tracleer®)
Cet inhibiteur non spécifique des récepteurs de l’endothéline (ET1) est efficace dans l’HTAp. Cette molécule a aussi potentiellement des vertus antifibrosantes, pour l’instant non démontrées
dans la sclérodermie.
✓ Les autres traitements antifibrosants
La colchicine, la vitamine E, le calcitriol (1-25 dihydroxyvitamine D3, Rocaltrol®), le facteur XIII, le kétotifène (Zaditen®), les
extraits d’avocat et de soja (Piasclédine®) n’ont pas démontré une
efficacité suffisante. La plupart d’entre eux ont été évalués dans
des études ouvertes ou des études contrôlées méthodologiquement critiquables (13).
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La photochimiothérapie extracorporelle
Ce traitement s’effectue en irradiant les lymphocytes du patient
avec des ultraviolets (UVA) grâce à un circuit extracorporel qui
permet de les isoler. Le patient peut être préalablement sensibilisé en ingérant du méthoxypsoralène (14). Les UVA sont
capables de réduire l’activité des cellules de Langerhans, des mastocytes et des lymphocytes T cutanés. Cet effet immunomodulateur est associé à un effet antifibrosant, qui s’explique par l’activation de différentes métalloprotéinases (MMP1, MMP3, MMP9)
et par la répression de la synthèse du procollagène, en interagissant avec le signal cellulaire induit par le TGFß. Cette technique,
utilisée dans les lymphomes T cutanés, pourrait être efficace sur
les lésions cutanées sclérodermiques, mais peut-être aussi sur certaines atteintes viscérales, sans que cela soit formellement démontré. En fait, des travaux récents démontrent que cette photothérapie UVA est surtout efficace dans les sclérodermies localisées,
et plus rarement dans les formes systémiques.
LES TRAITEMENTS “SYMPTOMATIQUES”
(tableau II)
Ces traitements comprennent essentiellement des mesures préventives, mais aussi la prise en charge de toutes les complications
vasculaires et viscérales de la sclérodermie.
Les traitements locaux
Des exercices d’assouplissement des extrémités, des orthèses et
des mesures ergothérapiques peuvent être extrêmement utiles pour
améliorer le confort des patients. Une approche multidisciplinaire,
intégrant notamment l’information du malade et une aide psychothérapique, est importante pour soutenir les patients. Globalement,
un confort de vie est nécessaire pour le bon contrôle de la maladie.
Des mesures générales, en particulier préventives, sont aussi très
utiles pour éviter l’aggravation de la sclérodermie :
– la recherche et l’éviction de facteurs potentiellement toxiques
(résines, trichloréthylène, solvants organiques, benzène) doivent
être envisagées, même si cette situation est relativement rare ;
– il est indispensable d’arrêter le tabac, qui a des effets vasoconstricteurs et carcinogènes, ce qui est extrêmement délétère
chez les patients sclérodermiques ;
– des mesures d’hygiène et de protection des extrémités fragilisées contre le froid et les microtraumatismes sont indispensables.
Les vasodilatateurs
✓ Les inhibiteurs calciques
Les inhibiteurs calciques sont habituellement utilisés pour le traitement du syndrome de Raynaud sclérodermique (nifédipine
[Adalate®], diltiazem [Tildiem®], nicardipine [Loxen®] et amlodipine [Amlor®]). Des études ouvertes et contrôlées ont confirmé
l’efficacité de ces médicaments (15). Seule la nifédipine a une
AMM dans le traitement symptomatique du syndrome de Raynaud à la dose de 30 mg/j. En fait, le diltiazem, qui a aussi prouvé
son efficacité, respecte mieux le péristaltisme œsophagien, ce qui
est très important dans la sclérodermie.
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Tableau II. Les traitements “symptomatiques” et les mesures préventives dans la sclérodermie systémique.
L’ensemble de ces mesures, qui doivent s’intégrer dans une prise en
charge globale, sont utiles dans la sclérodermie. Néanmoins, toutes
ces mesures n’ont pas démontré formellement leur efficacité.
• Les mesures préventives :
– éviter les facteurs aggravants toxiques, médicamenteux et
le tabac
– protéger les extrémités
– améliorer le confort de vie et la prise en charge sociale et psychothérapique
• Les vasodilatateurs :
– les inhibiteurs calciques
– les antagonistes du récepteur de l’angiotensine
– la prostacycline et ses dérivés
– les inhibiteurs des phosphodiestérases IV et V
– les inhibiteurs des récepteurs de l’endothéline
– les α-bloquants
– les inhibiteurs de la sérotonine
– les antioxydants
– les autres vasculotropes
• Les techniques vasodilatatrices physiques et chirurgicales
(sympathectomie)
• Les traitements de l’HTAp :
– les inhibiteurs des récepteurs de l’endothéline
– la prostacycline et ses dérivés (intraveineux, aérosols)
– les inhibiteurs des phosphodiestérases V
• Les traitements de l’HTA et de la crise rénale : les inhibiteurs
de l’enzyme de conversion
• Les antiagrégants et anticoagulants
• Les traitements des manifestations digestives :
– mesure préventive du reflux œsophagien
– prokinétiques
– analogues de la somatostatine
– antibiothérapie (en cas de pullulation bactérienne)
– renutrition
• Les traitements de la calcinose sous-cutanée :
– colchicine
– AINS
– inhibiteur calcique (diltiazem)
• Les traitements des manifestations articulaires et musculaires :
– AINS
– corticoïdes
– méthotrexate
• Les traitements des lésions cutanées sclérodermiques :
– rétinoïdes
– calcitriol
– PUVAthérapie
– extraits d’avocat et de soja
– IFNγ intralésionnel
• La transplantation d’organes (rein, poumons)
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✓ Les antagonistes spécifiques du récepteur de l’angiotensine
Des études préliminaires avec le losartan (Cozaar®), un antagoniste spécifique du récepteur de l’angiotensine, ont démontré un
effet supérieur à celui de la nifédipine dans le syndrome de Raynaud sclérodermique, mais son utilisation en pratique est assez
décevante (16).
✓ La prostacycline et ses dérivés
La prostacycline et ses dérivés sont de puissants vasodilatateurs
qui ont aussi des propriétés antiagrégantes plaquettaires.
• L’iloprost (Ilomédine®) par voie intraveineuse diminue la fréquence des crises et accélère la guérison des ulcérations distales
(17). Dans les ulcérations ischémiques digitales sévères, l’iloprost a une AMM, avec un protocole comportant 5 perfusions
quotidiennes (chacune d’une durée de 6 heures) à la dose maximale tolérée (0,5 à 2 ng/kg/mn), éventuellement renouvelé tous
les mois. Ce traitement est contre-indiqué en cas d’hémorragie
ou d’insuffisance cardiaque coronaire et de grossesse. Ce médicament a également été utilisé avec succès en aérosol dans l’hypertension artérielle de la sclérodermie (HTAp). Il aurait aussi un
effet sur la fibrose, car il est capable de réduire la production de
CTGF par les fibroblastes sclérodermiques. Il est intéressant de
signaler que l’iloprost a été utilisé en combinaison avec la ciclosporine (2,5 mg/kg/j), ce qui semble améliorer la tolérance rénale,
même sur une durée prolongée (12 mois).
• Un analogue synthétique de la prostacycline, l’époprosténol
(Flolan®), a été utilisé en intraveineuse continue sur 24 heures
dans l’HTAp de la sclérodermie, avec accessoirement un effet
bénéfique sur les lésions distales (18).
• Des prostacyclines synthétiques, administrées par voie orale
(beraprost [Beradrak®] en ATU nominative et cisaprost [non disponible en France]), peuvent être utilisées avec un certain succès
sur les lésions nécrotiques distales, mais les résultats de deux
études contrôlées contre placebo sont contradictoires (19, 20). Le
beraprost pourrait aussi avoir un effet bénéfique sur l’HTAp de
la sclérodermie.
• Récemment, un autre analogue de la prostacycline, le tréprostinil (non disponible en France), a été administré avec efficacité
en sous-cutané chez des patients souffrant d’HTAp, dont certains
atteints de sclérodermies (21).
• La PGE1-α-cyclodextrine (non disponible en France) est aussi
capable d’améliorer des syndromes de Raynaud sévères. Elle agit
en favorisant la synthèse de NO (monoxyde d’azote) endothéliale, qui est un puissant vasodilatateur.
✓ Les inhibiteurs non sélectifs des récepteurs de l’endothéline
Le bosentan (Tracleer®) est un inhibiteur non spécifique des récepteurs ET1A et B de l’endothéline (ET). Ce médicament, utilisé
per os, a démontré son efficacité dans l’HTAP primitive et sclérodermique dans une étude randomisée contre placebo (22).
Récemment, ce médicament a démontré aussi qu’il était capable
d’éviter la survenue d’ulcérations digitales sclérodermiques (23).
Le bosentan pourrait également avoir un effet antifibrosant, car
il a été démontré que l’endothéline est un activateur des fibroblastes sclérodermiques.
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✓ Les inhibiteurs des phosphodiestérases 5
Les inhibiteurs des phosphodiestérases 5 comme le sildénafil
(Viagra®) sont efficaces, car ils sont capables d’augmenter la production de molécules vasodilatatrices comme la prostacycline et
le monoxyde d’azote (NO). Récemment, Ghofrani et al. ont
démontré que le sildénafil agit en synergie avec la prostacycline
(Iloprost®) pour réduire l’HTAp sclérodermique (24). Le sildénafil pourrait aussi avoir un effet vasodilatateur périphérique efficace dans les syndromes de Raynaud sévères.
✓ Les antagonistes des alpha-adrénorécepteurs
(alphabloquants)
La prazosine (Alpress LP ®, Minipress®) est un antagoniste des
alpha-adrénorécepteurs capable d’améliorer les syndromes de
Raynaud de la sclérodermie, mais elle est assez mal tolérée.
✓ Les inhibiteurs de la sérotonine
La sérotonine est un vasoconstricteur capable d’induire expérimentalement un phénomène de Raynaud. La kétansérine (non disponible
en France) est un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques de
type 2 et, à un degré moindre, des récepteurs α1 adrénergique et
dopaminergique. Cette molécule a été évaluée dans une récente métaanalyse, qui n’a pas confirmé d’effet bénéfique. En revanche, la
fluoxétine (Prozac®) a démontré une efficacité dans le syndrome de
Raynaud primaire et secondaire dans une étude contrôlée randomisée, comparativement à la nifédipine (40 mg/j) (25).
✓ Les inhibiteurs des radicaux oxygène (probucol
[Lurselle®]) et les autres antioxydants (N-acétylcystéine)
Ils pourraient avoir un bénéfice vasculaire, mais leur utilité reste
à déterminer.
✓ Les autres molécules vasculotropes
La pentoxifylline (Torental®) et le cilostazol (non disponible en
France) pourraient avoir un effet bénéfique dans le syndrome de
Raynaud sévère, mais cela n’a pas été démontré dans des études
contrôlées. Différentes autres molécules comme le buflomédil
(Fonzylane®), la naftidrofuryl (Praxilène®), la dihydroergotoxine
(Hydergine®, Vasobral®), les extraits de Ginkgo biloba (Tanakan®,
Ginkor fort®) et les dérivés nitrés en crème (Lénitral® percutané)
n’ont pas été évaluées dans des études contrôlées, mais sont souvent utilisées.
Les antiagrégants plaquettaires et anticoagulants
• L’aspirine et le dipyridamole (Persantine®) sont utilisés assez
fréquemment, mais deux études contrôlées randomisées assez
anciennes n’avaient pas démontré de bénéfice dans le syndrome
de Raynaud, notamment sclérodermique (26). Une réévaluation
de l’intérêt des antiagrégants pourrait être envisagée.
• Les anticoagulants ont été peu évalués dans la sclérodermie,
mais Denton et al. ont récemment montré, dans une étude pilote
ouverte, qu’une héparine de bas poids moléculaire (en souscutané) pouvait améliorer les syndromes de Raynaud sévères (27).
• Les antivitamines K (AVK) ont un intérêt potentiel dans
l’HTAp. La survie des patients atteints d’HTAp est améliorée par
la coumadine et la warfarine, même dans les formes qui ne sont
26
pas post-emboliques. Dans certaines circonstances, les AVK peuvent corriger les anomalies hémodynamiques, en particulier dans
les formes induites par les anorexigènes. Cependant, il faut préciser que le bénéfice des AVK n’a pas été formellement démontré dans l’HTAp sclérodermique, mais leur prescription est justifiée en cas d’HTAp symptomatique. Leur justification en cas
d’HTAp modérée doit être évaluée.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
Les IEC ont radicalement modifié le pronostic de la “crise rénale”,
qui se caractérise par l’association d’une hypertension artérielle
et d’une insuffisance rénale rapidement progressives, associée à
une microangiopathie avec ou sans anémie hémolytique (28, 29).
Toute hypertension artérielle apparaissant au cours d’une sclérodermie doit être considérée comme une “crise rénale” et traitée
immédiatement par IEC. Cependant, il faut signaler que l’effet
préventif des IEC, en l’absence d’HTA, n’est pas validé, mais ils
doivent être utilisés même en cas d’HTA modérée, ce qui justifie une surveillance tensionnelle régulière. Le captopril (Lopril®)
est le plus employé, mais l’énalapril (Renitec®), le perindopril
(Coversyl®) et le fosinopril (Fozitec®) sont aussi efficaces.
Les techniques physiques et chirurgicales
• Des perfusions répétées de sérum physiologique et de dextran
de faible poids moléculaire permettent une expansion volémique
bénéfique pour la microcirculation. La compression intermittente
externe et certaines techniques physiothérapiques vasodilatatrices
(bains carbogazeux) ont peut-être un intérêt, mais sans que cela
soit formellement prouvé.
• Les sympathectomies thoraciques (chirurgicales ou endoscopiques)
ont été utilisées, mais elles doivent être évitées en raison du risque
opératoire et surtout des récidives. En revanche, des sympathectomies péri-artérielles digitales peuvent être utilisées avec un certain
succès, bien que celui-ci ne soit généralement par durable (30).
Les traitements des manifestations articulaires et musculaires
Ces atteintes sont particulièrement fréquentes.
• Les traitements symptomatiques (antalgiques, AINS) sont utiles,
mais souvent mal tolérés en raison des atteintes digestives sclérodermiques. Les coxibs ont une meilleure tolérance digestive,
mais ces molécules peuvent modifier, au moins en théorie, l’équilibre entre les facteurs vasodilatateurs (prostacycline) et les facteurs vasoconstricteurs (thromboxane A2). Cela explique peutêtre l’aggravation de certains phénomènes de Raynaud sous
coxibs, suggérant que leur utilisation doit être prudente dans la
sclérodermie.
• En cas de manifestation inflammatoire plus sévère, une corticothérapie à faible dose et un traitement de fond peuvent se justifier. Dans ce cas, il est justifié d’utiliser en priorité le méthotrexate et la D-pénicillamine. Les autres alternatives n’ont pas été
évaluées.
Les traitements de la calcinose sous-cutanée
• La calcinose sous-cutanée peut nécessiter l’utilisation de traitements anti-inflammatoires, mais l’efficacité des AINS et des
La Lettre du Rhumatologue - n° 300 - mars 2004
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corticoïdes n’est pas démontrée. Des auteurs ont proposé l’utilisation de la colchicine.
• D’autres travaux ont suggéré l’intérêt du diltiazem, mais son
utilisation s’avère décevante.
• Les exérèses chirurgicales sont déconseillées, car il s’agit de lésions
souvent profondes dont la cicatrisation est longue et aléatoire.
La transplantation
La transplantation d’organes peut être envisagée dans la sclérodermie, en particulier dans les atteintes rénales sévères ou, plus
rarement, dans les atteintes pulmonaires (31, 32).
Les traitements des manifestations digestives
• L’atteinte œsophagienne, très fréquente (50 à 80 % des cas),
justifie la prescription d’anti-acides et surtout d’inhibiteurs des
pompes à protons. Il est nécessaire de prescrire de fortes doses
en cas d’atteinte œsophagienne sévère. Toutes les mesures visant
à éviter le reflux sont utiles ; en particulier, il faut éviter la nifédipine. Des agents prokinétiques comme la dompéridone (Motilium®), le métoclopramide (Primpéran®) ou l’érythromycine pourraient être efficaces au début de la maladie, mais leur efficacité
n’est pas formellement démontrée. Le cisapride (Prepulsid®) n’est
plus commercialisé depuis juin 2000 en raison du risque de torsades de pointe. D’autres molécules sont à l’étude (33). Dans les
reflux sévères, le recours à la chirurgie anti-reflux est justifiée.
• L’atteinte gastrique (gastroparésie) pourrait être assez fréquente.
Des prokinétiques comme l’érythromycine (3 x 250 mg/j) pourraient être utiles.
• L’atteinte de l’intestin grêle se traduit par une malabsorption,
un syndrome de pseudo-obstruction ou, plus rarement, des hémorragies. En cas de dénutrition, une nutrition entérale ou parentérale peut être nécessaire. En cas de pullulation microbienne liée
à l’atonie digestive, une antibiothérapie (amoxicilline, tétracycline, métronidazole) peut être justifiée de façon intermittente
pour éviter la malabsorption. Les analogues de la somatostatine
(octréotide : Sandostatine®), parfois associés à l’érythromycine,
peuvent avoir une efficacité remarquable.
• D’autres lésions particulières, comme l’atteinte ano-rectale ou
l’atteinte gastrique liée à des ectasies vasculaires (estomac pastèque), nécessitent des traitements spécifiques.
CONCLUSION
La sclérodermie est une affection auto-immune assez rare, mais
son polymorphisme et la sévérité de ses complications en font une
maladie redoutable. Son traitement, parfois difficile, repose sur une
prise en charge multidisciplinaire combinant des traitements immunomodulateurs dans les formes diffuses, toujours associés à des
mesures prophylactiques et à des traitements symptomatiques des
complications vasculaires et viscérales, surtout digestives et rénales.
L’évaluation de traitements plus “agressifs” comme le cyclophosphamide à forte dose est en cours, mais l’espoir repose aussi
sur le développement de traitements antifibrosants et de “protec■
tion” vasculaire plus efficaces.
La Lettre du Rhumatologue - n° 300 - mars 2004
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