D Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus

dossier thématique
Cancers du col de l’utérus
Thérapies ciblées dans
les cancers du col de l’utérus
métastatiques ou en récidive
Targeted therapies in advanced carcinoma of the uterine
cervix
M.J. Rodrigues*, J. Michels**, S. Lheureux***, P. Cottu*
D
epuis l’introduction des doublets comprenant du cisplatine, la survie globale (SG)
des patientes atteintes d’un cancer du col
utérin métastatique semble stagner autour de 9 à
10 mois (1). En situation de récidive, les patientes
auront préalablement subi une chirurgie et/ou
une irradiation pelviennes. L’irradiation pelvienne
est associée à une réduction d’environ 20 % de la
fonction médullaire, limitant d’autant les possibilités d’augmentation de la dose-densité ou de
la dose-intensité des cytotoxiques. Les thérapies ciblées, par leur profil de toxicité alternatif,
semblent donc destinées à trouver leur place dans
cette situation. Plusieurs voies sont étudiées à
l’heure actuelle en situation métastatique ou localement avancée ; nous nous focaliserons sur 2
d’entre elles (HER et angiogenèse) avant de faire
un tour d’horizon des autres voies. Nous n’aborderons pas le sujet des associations radiothérapie
et thérapie ciblée.
Ciblage de la famille HER
* Service d’oncologie médicale, institut Curie, Paris.
** Service d’oncologie médicale,
institut Gustave-Roussy, Villejuif.
*** Service d’oncologie médicale,
centre François-Baclesse, Caen.
La famille HER compte 4 membres : EGFR (Epidermal
Growth Factor Receptor), HER2 (Human Epidermal
growth factor Receptor 2), HER3 et HER4. Ces
protéines correspondent à des récepteurs transmembranaires de la surface cellulaire devant se
dimériser (homo- ou hétérodimères) afin d’entraîner
la transduction d’un signal de survie, de prolifération
cellulaire, d’invasion et d’angio­genèse (2).
EGFR
La protéine EGFR est surexprimée dans 85 % des
cancers épidermoïdes du col (3). Cela pourrait
s’expliquer par le mécanisme d’oncogenèse viroinduit dans ces tumeurs. En effet, l’oncoprotéine E5
inhibe la dégradation d’EGFR, et E6 augmenterait
l’expression d’EGFR (4). La surexpression d’EGFR
est associée à une survie réduite (5). Deux voies
sont possibles pour inhiber l’action d’EGFR : les
anticorps et les inhibiteurs de tyrosine kinases
(ITK).
◆◆ Anticorps anti-EGFR
In vitro, il a été montré sur des lignées de cancers
du col que le blocage du récepteur EGF avait un
effet synergique avec les cytotoxiques (6). Le
cétuximab est déjà utilisé efficacement dans les
cancers colo­rectaux (7) et des voies aérodigestives
supérieures (8). Cette molécule inhibe la croissance
cellulaire in vitro des lignées de cancers du col EGFR
positifs (9).
Un essai américain de phase II est en cours (GOG0227E) évaluant le cétuximab en monothérapie.
Une phase II du même groupe américain (GOG0076DD [10]) a associé cétuximab et cisplatine
en première ligne thérapeutique. L’efficacité était
décevante, avec un taux de réponses de 11,6 % seulement. La médiane de survie sans progression (SSP)
était de 4 mois, celle de SG était de 9 mois. L’essai
français de phase II du GINECO (Groupe d’investigateurs national des études des cancers ovariens et
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Points forts
»» Les chimiothérapies conventionnelles sont peu efficaces dans les cancers du col utérin.
»» Plusieurs modalités de ciblage thérapeutique sont en cours d’étude.
»» Le ciblage de l’angiogenèse donne actuellement les résultats les plus prometteurs.
Mots-clés
Cancer du col utérin
Thérapies ciblées
Revue
du sein), ERBUS (11), associait le cétuximab à une
combinaison cisplatine + topotécan. Cet essai fut
clos prématurément en raison de l’importance des
toxicités hématologiques malgré le recours aux soins
de support. Cinq patientes (28 %) sont décédées en
cours d’essai, de neutropénie fébrile, d’hémorragie
sur thrombopénie, d’embolie pulmonaire, de détresse
respiratoire aiguë et de progression tumorale. La
médiane de SSP était de 6 mois, celle de SG était
de 7 mois.
Un essai français (CETUXICOL) du groupe FeDeGYn
(groupe de gynécologie de la Fédération des centres
de lutte contre le cancer) a été clos aux inclusions
récemment sans événement intercurrent. Il évaluait
le cétuximab en association avec le cisplatine seul
en première ligne. Un autre anticorps anti-EGFR a
été testé en phase II en monothérapie dans cette
situation : le matuzumab. Dans la présentation des
résultats en 2005 au congrès de l’ASCO®, le matuzumab n’avait qu’une faible activité. En effet, sur
44 patientes, seules 2 présentaient une réponse
partielle et 9 étaient stabilisées.
◆◆ Inhibiteurs de tyrosine kinase
Nous avons à notre disposition des molécules inhibitrices de l’activité tyrosine kinase d’EGFR. L’erlotinib
et le géfitinib sont déjà utilisés efficacement dans les
cancers bronchopulmonaires (12, 13). Le lapatinib,
molécule inhibitrice d’EGFR et HER2, est utilisée en
seconde ligne dans les cancers du sein (14), mais
plutôt pour son activité anti-HER2 qu’anti-EGFR.
Quelques données in vitro montrent une sensibilité
des lignées de cancers du col utérin à l’erlotinib.
Cette activité semble corrélée au niveau d’expression d’EGFR (15). Le GOG (Gynecologic Oncology
Group), groupe américain, a testé l’activité de cette
molécule en monothérapie dans une phase II, GOG0227D (16), sur 25 patientes. Aucune réponse objective et 1 seule stabilisation (4 %) étaient constatées
sur 6 mois. Une phase II française, 1839IL/0075 (17),
a évalué le géfitinib en mono­t hérapie dans une
cohorte de 30 patientes à la dose de 500 mg/j en
seconde ou troisième ligne ; elle n’a pas démontré
clairement l’activité de cette molécule. En effet,
20 % des patientes voyaient leur maladie se stabiliser
pour une durée médiane de 4 mois, mais le temps
médian global avant progression était de 1 mois et
la SG de 3,5 mois. Le ciblage d’EGFR semble donc
montrer quelques signes d’activité (principalement
avec les anticorps), mais limités.
HER2
Seules 3 à 9 % des tumeurs du col sont HER2 positives (principalement les adénocarcinomes). La
valeur pronostique d’HER2 dans ces tumeurs est
débattue (18, 19). Pour ces raisons, le ciblage pur
d’HER2, avec le trastuzumab par exemple, n’a pas
encore été développé. Le lapatinib, inhibiteur mixte
d’EGFR et d’HER2, a été évalué comparativement
à une autre molécule du même laboratoire : le
pazopanib.
Highlights
»» Conventional cytotoxic
chemotherapy is poorly efficient is cervical carcinoma.
»» Targeted therapies are under
study.
»» Angiogenesis targeting is
currently the most promising
option.
Keywords
Cervical cancer
Targeted therapies
Review
Ciblage de l’angiogenèse
L’angiogenèse joue un rôle important dans le développement tumoral. Plusieurs études montrent que
la vascularisation tumorale est un marqueur pronostique péjoratif dans les cancers du col (20). Le taux
de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) pourrait également être un marqueur péjoratif (21, 22).
À l’instar du ciblage de HER, 2 voies sont possibles
pour inhiber l’angiogenèse tumorale : les anticorps
et les ITK.
Anticorps
Une phase II (GOG-0227C) a évalué un anticorps
anti-VEGF, le bévacizumab, en monothérapie à
15 mg/kg/3 sem. sur 46 patientes (23). En termes
d’efficacité, le bévacizumab permettait un taux de
réponse de 11 % et un taux de SSP à 6 mois de 24 %.
Les toxicités n’étaient pas négligeables, avec 1 décès
d’origine infectieuse, 1 embolie pulmonaire, 1 choc
hémorragique et 2 fistules (1 digestive et 1 urinaire).
Une étude rétrospective sur 6 patientes prétraitées
associant 5-FU (5 fluoro-uracile) ou capécitabine
et bévacizumab (24) a permis d’obtenir 1 réponse
complète, 1 réponse partielle et un temps médian
jusqu’à progression de 4 mois. Ces résultats, décevants en raison de l’activité propre que l’on pourrait
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dossier thématique
Cancers du col de l’utérus
Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus métastatiques
ou en récidive
attendre du 5-FU, ne permettent pas de recommander l’association du bévacizumab à un cytotoxique en dehors des essais cliniques.
Un essai de phase III est en cours actuellement aux
États-Unis (GOG-240). Il compare, dans un schéma
factoriel 2 × 2, une chimiothérapie standard comprenant un platine avec ou sans bévacizumab à une
chimiothérapie sans platine avec ou sans bévacizumab. Cette étude est importante et nous donnera
de nouveaux éléments de réflexion. Un autre essai
est en cours et évalue l’ajout de bévacizumab à
l’association cisplatine + topotécan en première
ligne thérapeutique.
Inhibiteurs de tyrosine kinase à activité
anti-angiogénique
◆◆ Pazopanib
Le pazopanib est un ITK à activité anti-angiogénique
développé initialement dans les cancers du rein.
Dans les cancers du col utérin, une phase II (25) a
évalué 3 traitements chez 230 patientes : 1 500 mg/j
de lapatinib ; 800 mg/j de pazopanib ; 1 000 mg/j
de lapatinib + 400 mg/j de pazopanib puis, après
amendement, 1 500 mg/j de lapatinib + 800 mg/j
de pazopanib. Le bras combinaison a été fermé
pour manque d’efficacité (les données n’ont pas
été publiées), mais aussi probablement en raison
de problèmes de tolérance. En effet, la combinaison
(n = 59) a été associée à 3 décès (2 hémorragies,
1 inexpliqué), soit une mortalité de 5 % durant
l’étude ; de plus, en termes de toxicités graves, on
a identifié 2 cas de perforation intestinale, ainsi
que des cas de gangrène, de choc septique, de choc
hémorragique, d’insuffisance rénale aiguë menant à
la dialyse, d’arrêt cardiaque et d’embolie pulmonaire.
La combinaison était donc associée à une faible efficacité et à une toxicité trop importante pour être
utilisée en phase III.
En ce qui concerne les bras monothérapie, l’efficacité
semblait équivalente entre le pazopanib et le lapatinib, avec une différence statistiquement significative
des médianes de SSP de 4,2 versus 4,0 mois en faveur
du pazopanib, sans que cela soit pertinent sur le plan
clinique. Les taux de réponses, bien que décevants,
étaient en faveur du pazopanib (9 versus 5 %). S’il y
avait une tendance à une plus grande efficacité du
pazopanib, il semblait également y avoir une toxicité
accrue. Le pazopanib était associé à 12 % d’effets indésirables de grade 4, le lapatinib à 9 %. Parmi les plus
graves, retenons le risque de fistules (9 %), d’occlusions intestinales, de thromboses et d’hémorragies
avec le pazopanib. Dans 3 à 5 % des cas, sa prise
était associée à des anomalies de grade 3 du bilan
hépatique. Avec le lapatinib, le risque de fistules est
plus faible (1 %), mais cette molécule semble associée
à plus d’asthénies et de diarrhées (13 % de grade 3).
◆◆ Autres inhibiteurs de tyrosine kinase à activité
anti-angiogénique
D’autres ITK à activité anti-angiogénique sont à
notre disposition. Certains ont été étudiés chez les
patientes atteintes de cancer du col de l’utérus. Le
sunitinib a ainsi été testé en phase II à la dose de
50 mg/j, 4 semaines sur 6 (26). La stabilité était
obtenue chez 16 patientes sur 19, avec un temps
médian jusqu’à progression de 3,5 mois. En revanche,
il y a un risque accru de fistules : 5 patientes (irradiées au préalable), soit 25 %, ont développé cette
complication. Dans un poster de l’ASCO® 2011, le
sorafénib a été testé en néo-adjuvant afin d’évaluer
son efficacité dans ces tumeurs à la dose de 400 ou
800 mg/j. Toutes les patientes ont vu leurs tumeurs
progresser en 1 semaine. D’autres molécules sont en
essai en monothérapie (brivanib) ou en association
avec des cytotoxiques (cédiranib avec carboplatinepaclitaxel).
◆◆ Association d’anti-angiogéniques
Une petite étude, présentée au congrès de
l’ASCO® cette année, a évalué en première ligne
80 mg/m2/­sem. de paclitaxel en association avec
2 mg/­kg/­sem. de bévacizumab avec ou sans 200 mg/j
de sorafénib. Le taux de réponses était de 60 %. Ce
taux était identique avec ou sans sorafénib et quel
que soit le type histologique (adénocarcinome ou
carcinome épidermoïde).
Ciblage des autres voies
À l’instar des voies EGFR et de l’angiogenèse, d’autres
voies ont été explorées.
PDGFR
Le PDGFRα (Alpha-type Platelet-Derived Growth
Factor Receptor) est exprimé par les tumeurs et semble
impliqué dans la carcinogenèse induite par le papillomavirus humain (HPV). L’imatinib, petite molécule
inhibitrice, entre autres, du PDGFR, a été testée chez
12 patientes présentant une surexpression de PDGFR
sans statut mutationnel (27). Aucune réponse n’a été
obtenue ; la SSP médiane était de 2 mois.
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dossier thématique
PI3K-Akt-mTOR
Autres voies
La protéine PI3K est surexprimée dans les lignées.
De plus la voie PI3K-Akt-mTOR semble impliquée
dans les cancers du col utérin. Le temsirolimus, inhibiteur intraveineux de mTOR (mammalian Target Of
Rapamycin), a été testé en phase I en association
avec le topotécan hebdomadaire (28). Parmi les
patients de cet essai, 2 étaient des femmes atteintes
de cancers du col. Aucune réponse n’a été observée
chez elles. Deux essais sont en cours avec le temsirolimus, l’un en monothérapie, l’autre en association
avec la vinorelbine.
Les inhibiteurs de PARP (poly [ADP ribose] poly­
mérase) sont en cours d’étude dans les cancers du
col, mais le but n’est pas tant l’activité spécifique
sur ces tumeurs que la potentialisation des alkylants. Un essai est en cours associant carboplatine
et olaparib. D’autres voies sont explorées in vitro : les
kinases cyclines-dépendantes avec le séliciclib ou le
NU6140, HSP90 avec le 17-DMAG, la voie Notch…
Épigénétique
La carcinogenèse induite par l’HPV implique des
mécanismes de régulation épigénétique. Un essai
de phase II a testé le cisplatine en l’associant avec
un agent déméthylant : la décitabine (29). Les résultats sont décevants avec, parmi les 21 patientes,
8 réponses partielles et 5 stabilisations de la maladie
observées malgré l’utilisation de cisplatine. Un essai
de phase I a été réalisé avec le valproate de magnésium, mais nous ne disposons pas de données d’efficacité clinique.
Immunothérapie
De nombreux essais avec des vaccins thérapeutiques
ont déjà été réalisés en cancérologie. Les résultats
positifs de certaines techniques d’immuno­thérapie
spécifique (30) et non spécifique (31, 32) ont récemment été publiés. J. Michels et al. aborderont, dans
un autre article de ce dossier thématique, la question
de l’immunothérapie spécifique dans les cancers du
col utérin. En ce qui concerne l’immunothérapie
non spécifique dans ces tumeurs, nous avons déjà
quelques résultats.
Un essai sur 29 patientes a été réalisé avec de
l’interleukine 12 administrée pendant 5 jours tous
les 21 jours (33). Malgré l’induction d’une réponse
immune spécifique, il n’y avait pas de bénéfice en
taux de réponses. On notera que le taux de réponses
est probablement un mauvais moyen d’évaluer une
immunothérapie, ni le sipuleucel-T, ni l’ipilimumab
n’ayant apporté des taux de réponses significatifs. L’interféron en monothérapie induit un faible
taux de réponses (moins de 10 %). Un essai est
en cours associant l’interféron au paclitaxel et à
l’acide rétinoïque.
Génétique somatique
EGFR et KRAS
L’échec relatif des anti-EGFR dans cette situation
pourrait être expliqué par le profil mutationnel
des cancers du col utérin. En effet, nous savons
que les anticorps anti-EGFR sont inefficaces dans
les cancers colorectaux KRAS mutés et que les
ITK anti-EGFR sont plus actifs dans les tumeurs
broncho­pulmonaires EGFR mutées. Qu’en est-il des
tumeurs du col ? Aucune mutation des exons 18, 19,
20 ou 21 du gène EGFR n’a été détectée sur plusieurs
dizaines d’échantillons testés (base de données
COSMIC [34]). En ce qui concerne le gène KRAS,
S. Kang et al. (35) ont testé 258 échantillons et
ont trouvé 1 % de mutation KRAS dans les tumeurs
épidermoïdes et 14 % dans les adénocarcinomes. Ce
résultat est essentiel au développement des futures
thérapeutiques. Il confirme, sur le plan moléculaire,
que les cancers du col sont, à l’instar des cancers du
poumon, des maladies hétérogènes selon le type
histologique.
Autres mutations d’intérêt (tableau, p. 490)
L’interrogation en juin dernier de la base COSMIC
compilant les données de génétique somatique
publiées a permis de rechercher la fréquence des
mutations pouvant avoir un rôle prédictif de la
réponse à des thérapeutiques ciblées. Ainsi, certains
gènes d’intérêt sont parfois mutés : PIK3CA (11 %
des échantillons), KRAS (8 %), PTEN (6 %), BRAF
(1 %). PIK3CA code la sous-unité α de la PI3 kinase ;
une mutation de ce gène pourrait être associée à
une sensibilité ou une résistance aux inhibiteurs de
mTOR. De même, une inactivation de PTEN pourrait
sensibiliser les tumeurs à ces mêmes molécules.
Comme nous l’avons dit plus haut, une mutation
de KRAS pourrait être associée à une résistance
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dossier thématique
Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus métastatiques
ou en récidive
Cancers du col de l’utérus
Tableau. Profil mutationnel des cancers du col utérin.
Échantillons mutés
(%)
Échantillons
(n)
Échantillons porteurs
d’une mutation (n)
STK11
16
202
29
PIK3CA
10
226
25
CDKN2A
9
260
23
HRAS
9
264
23
KRAS
7
611
49
TP53
6
1199
66
PTEN
6
278
17
CTNNB1
5
148
8
BRAF
1
376
5
FGFR3
1
416
6
PDGFRA
0
43
0
KIT
0
13
0
EGFR
0
226
0
aux anticorps anti-EGFR. Quant aux mutations de
BRAF, certaines sont associées à une sensibilité au
vémurafénib dans les mélanomes (36).
D’autres voies potentielles peuvent être identifiées
par analyse génétique. Ainsi, le gène le plus fréquemment muté est STK11, qui code pour la protéine
sérine-thréonine kinase LKB1. Cette protéine est
une protéine-clé pour l’homéostasie du métabolisme cellulaire. Le gène est fréquemment muté dans
les cancers pulmonaires, digestifs ou du sein, par
exemple, mais aussi dans le syndrome de PeutzJeghers. Les voies de recherche sur le métabolisme
tumoral sont importantes à l’heure actuelle, les
patientes atteintes de cancers du col pourront peutêtre en bénéficier.
Conclusion
Les cancers du col utérin avancés ou métastatiques
sont dans une situation très particulière en oncologie. Leur localisation, les antécédents chirurgicaux
lourds et l’irradiation pelvienne font que ces tumeurs
sont particulièrement à risque de complications
vasculaires, de fistules digestives ou urinaires. Si le
ciblage de l’angiogenèse par le bévacizumab ou le
pazopanib montre des signes d’activité, l’inhibition
de l’angiogenèse dans ces cas est associée à une
nette toxicité. Le ciblage d’EGFR est probablement
mieux toléré, mais il semble également avoir un
impact moindre sur la survie. Les essais dans ces
2 domaines sont encore en cours mais pourront
probablement apporter une nouvelle aide. À l’avenir,
il est essentiel de s’inspirer des autres carcinomes
épidermoïdes (ORL, poumons, etc.) afin d’essayer
d’appliquer les facteurs prédictifs et thérapeutiques
qui seront développés dans ces tumeurs biologiquement proches.
■
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Retrouvez l’intégralité
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dossier thématique
Cancers du col de l’utérus
Thérapies ciblées dans les cancers du col de l’utérus métastatiques
ou en récidive
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