3 n° Re p è re s

diapositives
Re pè res
biologiques
C i b l e • Sig n al • Pat ient 1
n° 3
téléchargeables
C. Massard*
Inhibition de la voie de signalisation
de l’Epidermal Growth Factor Receptor :
les inhibiteurs de tyrosine kinase
(erlotinib, géfitinib) [partie II]
L’
inhibition de la voie de signalisation de la transduction
du signal activé par les récepteurs de la famille HER
(Human Epidermal Receptor) est l’une des stratégies thérapeutiques utilisées ces dernières années en cancérologie parmi
les plus efficaces dans différents types de cancers, dont les
cancers du poumon. L’utilisation des inhibiteurs de tyrosine
kinase (ITK) ciblant l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)
a permis d’améliorer le pronostic des patients atteints de cancer
bronchique non à petites cellules (CBNPC), mais aussi de mieux
comprendre la biologie moléculaire des cancers du poumon ;
cela a également permis d’aboutir à l’élaboration d’une nouvelle
classification fondée sur les altérations moléculaires ainsi qu’à
une nouvelle stratégie thérapeutique appelée la “médecine
personnalisée”.
L‘EGFR appartient à la famille des récepteurs transmembranaires
à activité tyrosine kinase, qui incluent EGFR, erbB2 (HER2), erbB3
(HER3) et erbB4 (HER4). Ces récepteurs sont structurellement
composés d’un domaine extracellulaire fixant les ligands, d’un
domaine transmembranaire et d’un domaine intracellulaire. Tous
les récepteurs ont un domaine tyrosine kinase, à l’exception
du récepteur HER3. La fixation des ligands, comme l’EGF ou le
TGFα (Transforming Growth Factor α), induit un changement
de conformation des récepteurs qui facilitent leur homodimérisation et leur hétérodimérisation. Cette activation des récepteurs de l’EGF induit une cascade d’autophosphorylation des
*Département d’oncologie médicale, service d’innovation thérapeutique et essais
­précoces (SITEP), institut de cancérologie Gustave-Roussy, Villejuif.
1 Fiche sous la responsabilité de ses auteurs.
Résultats des études
Première grande étude de phase III
sur population sélectionnée (IPASS)
Autorisation de l’erlotinib
en deuxième/troisième ligne
10
20
08
20 Autorisation du géfitinib
si mutation EGFR positive
06
20
quelle que soit la ligne
Première grande étude
phase III (BR.21)
04
Phase II
erlotinib/géfitinib
20
2
0
20
Première description
de mutation EGFR
00
20
Mutations EGFR
Figure 1. Rappel des étapes marquantes du développement des inhibiteurs
de tyrosine kinase dans les CBNPC.
F
i
c
h
e
à
d
é
t
a
c
h
e
r
Blocage de la voie
de signalisation EGFR
par les inhibiteurs de tyrosine kinase
domaines tyrosine kinase du domaine C terminal d’EGFR. Ceux-ci
deviennent des points d’ancrage pour différents complexes
protéiques qui sont impliqués dans la signalisation cellulaire
et contrôlent en partie les phénomènes de prolifération et de
survie cellulaire.
Il est bon de se rappeler que le rationnel biologique qui a permis
le développement des ITK ciblant l’EGFR dans les années 1990
était erroné. En effet, il avait été montré que la plupart des
tumeurs épithéliales ont une surexpression de la forme normale
de l’EGFR, et il avait donc été imaginé qu’il serait possible
de bloquer la croissance tumorale en inhibant l’EGFR, soit
dans sa partie extracellulaire (anticorps monoclonaux, avec
le cétuximab), soit dans sa partie intracellulaire (ITK, avec le
géfitinib et l’erlotinib) [figure 1].
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Un début pas si simple : du géfitinib à l’erlotinib
Dans les premières études testant les ITK, il avait été remarqué
que 10 % des patients atteints de CBNPC présentaient des
réponses objectives radiologiques (1-4). Cette activité clinique
avait été jugée suffisamment intéressante chez des patients
réfractaires à toutes les thérapeutiques conventionnelles pour
continuer le développement de ces molécules en phases II et III
dans les CBNPC. Ainsi, dans les études de phases II, IDEAL 1
et IDEAL 2, il a ensuite été montré que les patients avec un
CBNPC répondant aux ITK avaient un profil clinique singulier : ils
étaient non fumeurs, plutôt de sexe féminin, d’origine asiatique
et porteurs d’un adénocarcinome (5).
La suite logique à ces différentes études fut donc la conduite
de grands essais de phases III en combinaison avec une chimio­
thérapie (CT) à base de cisplatine. Les 2 études de phases III,
INTACT 1 et INTACT 2, ont donc comparé un doublet de CT à
base de cisplatine à la même CT associée au géfitinib (6, 7).
Malheureusement, ces 2 études n’ont conclu à aucun gain
significatif en termes de survie globale (SG) en faveur de la
combinaison doublet + géfitinib, ce qui a freiné le développement du géfitinib pour plusieurs années. De même, l’étude
de phase III, ISEL, a par la suite testé le géfinitib versus les
meilleurs soins de support en deuxième ou troisième ligne de
traitement dans une population de patients avec un CBNPC non
sélectionné : elle n’a pas montré de bénéfice en SG (8). Cela
a bloqué le développement du géfitinib en Europe pendant
plusieurs années. À l’inverse, l’erlotinib − qui a été comparé à un
placebo chez des patients traités pour un CBNPC métastatique
en deuxième ou troisième ligne de traitement dans l’étude
BR.21 (9) − a montré un bénéfice en termes de SG et a donc
obtenu la première autorisation de mise sur le marché (AMM)
en tant qu’ITK ciblant l’EGFR chez les patients ayant un CBNPC
métastatique en échec d’une première ligne de CT (tableau I).
mutations du gène EGFR dans le domaine tyrosine kinase. De
plus, ces mutations étaient corrélées à une sensibilité aux ITK
géfitinib et erlotinib. Cela a été l’un des premiers exemples
dans l’histoire de la cancérologie moderne montrant qu’il était
possible de mettre en évidence, dans une tumeur fréquente
comme le cancer du poumon, une mutation d’un gène, qui
avait un rôle majeur dans l’oncogenèse et qui pouvait devenir
une cible thérapeutique pour des stratégies pharmacologiques.
Cela rappelait de plus le paradigme des tumeurs stromales
gastro-intestinales (GIST), avec une mutation du gène KIT, qui
sont sensibles aux traitements inhibant KIT, comme l’imatinib
(tableau II). Cette première découverte a été suivie de plusieurs
études prospectives non randomisées qui ont pu confirmer
que certains patients avec un CBNPC présentent des tumeurs
ayant une mutation de l’EGFR et qu’ils présentent des taux de
réponse importants aux ITK et des survies sans progression (SSP)
prolongées (figure 2). Les études récentes montrent que les
patients atteints d’un CBNPC avec mutation de l’EGFR traités
par un ITK (erlotinib ou géfitinib) ont une SSP de 14 mois et une
SG de 27 mois, survies qui sont nettement supérieures à celles
des autres patients. Ainsi, ces patients ont très clairement une
maladie différente de celle des autres patients, ce qui justifie le
diagnostic précoce de ces anomalies pour permettre de proposer
une stratégie adaptée.
Tableau II. Comparaison de la prise en charge d’une GIST et d’un CBNPC
comme illustration de la dépendance oncogénique.
GIST
CBNPC muté EGFR
• Mutation KIT : 94 %
• Sous-population CBNPC
• Précoce
– GIST < 1 cm mutées
• Précoce
– Épithélium normal muté : 43 %
• Sensibilité à l’imatinib : 85-90 %
• Sensibilité à l’erlotinib : 62-82 %
• Exon 11
> Exon 9 > 0 mutation
• Exon 19
> Exon 21 > 0 mutation
• Résistance secondaire
• Résistance secondaire
– Nouveaux mutants : 70 %
– Mutation T790M
(ex.11, 9, 13, etc.)
– Amplification : 5 %
– Activation de voies de signalisation
secondaires (AKT)
2, 2
4,6
7,9
La révolution des mutations EGFR
F
i
En 2004, T.J. Lynch et al. (10) publiaient un article dans le New
England Journal of Medicine qui est resté dans la mémoire
de beaucoup d’oncologues thoraciques et qui a révolutionné
la cancérologie thoracique mais aussi l’oncologie en général.
L’équipe de Boston a montré, dans un travail très élégant, que
certains patients ayant un adénocarcinome présentaient des
Cela est d’autant plus vrai aujourd’hui que 3 études ont montré
un intérêt potentiel d’introduire les ITK précocement dans la prise
en charge de ces patients dès la première ligne de traitement.
En 2009, 2 grandes études prospectives randomisées (étude
IPASS et WJTOG3405) ont montré que l’utilisation d’un ITK
en première ligne dans un cancer du poumon EGFR muté est
plus efficace que celle d’une CT en traitement de première
ligne (11). L’étude IPASS, conduite par T.S. Mok et al., a évalué
un traitement de première ligne par géfitinib chez des patients
asiatiques, porteurs d’un adénocarcinome bronchique de stade
avancé (IIIB/IV), non ou peu fumeurs. L’objectif de cette étude
prospective, multicentrique, randomisée de phase III était de
comparer un traitement par géfitinib (n = 609) à une CT standard
e
2,9
5,3
h
2,9
Durée de la réponse (mois)
c
Survie sans progression (mois)
De la deuxième ligne
au traitement de première ligne
a
8,9
t
8,8
é
9,1
d
Réponse objective (%)
à
Erlotinib
e
Pémétrexed
h
Docétaxel
r
CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules ; GIST : GastroIntestinal ­Stromal Tumor.
Tableau I.
Efficacité des traitements en deuxième ligne dans les CBNPC.
c
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Première génération d’inhibiteurs
de tyrosine kinase de l’EGFR
et cancer du poumon
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Mutations EGFR et réponse (n = 1 335)
100
80
60
40
20
Yoshida
Cappuzzo
Asahina
Sunaga
Sutani
ND
Morikawa
Okamoto
Hirsch
Paz-Ares
Tsao
Bell
Satouchi
Tomizawa
Mu
Zhang
Taron
EGFR mutés
Takano
Chou
Cappuzzo
Kim
Cortes-Funes
Han
Tokumo
Mitsudomi
Pao
Huang
Pao
Lynch
ND
Paez
0
EGFR non mutés
de type carboplatine-paclitaxel (n = 608). L’objectif principal
était la SSP. Les premiers résultats publiés dans le New England
Journal of Medicine, en 2009, ont montré un bénéfice en termes
de SSP sur l’ensemble de la population étudiée (taux de SSP à
12 mois de 24,9 % pour le bras géfitinib versus 6,7 % pour le
bras chimiothérapie ; HR = 0,74 ; IC95 : 0,65-0,85 ; p < 0,001).
Dans le sous-groupe des patients présentant une mutation de
l’EGFR (59,7 % des 437 prélèvements tumoraux exploitables
contiennent une mutation EGFR), la SSP était nettement
meilleure dans le groupe géfinitib par rapport au groupe CT
(HR = 0,48 ; IC95 : 0,36-0,64 ; p < 0,001). À l’inverse, dans le
groupe des patients ne présentant pas cette mutation, la CT
paraissait très supérieure au géfitinib (géfitinib : HR = 2,85 ; IC95 :
2,05-3,98 ; p < 0,001). La conclusion des auteurs était que le
géfitinib paraissait supérieur à la CT en première ligne pour le
traitement des adénocarcinomes bronchiques chez des patients
non ou peu fumeurs, d’origine asiatique et que la présence d’une
mutation de l’EGFR était un facteur prédictif fort du bénéfice
d’un traitement par géfitinib. L’actualisation de cette étude à
l’ESMO 2010 par T.S. Mok et al., avec les données de survie,
montre l’absence de différence sur la SG du groupe géfitinib
par rapport au groupe CT sur l’ensemble de la population ainsi
que sur l’analyse des sous-groupes de patients EGFR muté ou
non. Deux autres études ont montré des résultats similaires et
peuvent justifier l’utilisation d’un ITK (géfitinib ou erlotinib) en
première ligne métastatique chez des patients ayant un CBNPC
avec une mutation activatrice de l’EGFR.
Perspectives
pour l’après géfitinib/erlotinib
Biologie des mutations EGFR
Dans les CBNPC, les mutations de l’EGFR concernent les
exons codant pour le domaine tyrosine kinase (exons 18 à 21)
[figure 3]. Les études de la structure tridimensionnelle des
100
n = 92
LREA
80
n = 73
L858R
60
40
20
0
n = 12
n=9
Exon :
18
pt
19
del
n=1
19
del
n=2
20
pt
n=3
20
ins
21
pt
21
pt
Type de mutation
Del : délétion ; ins : insertion ; pt : ponctuelle.
Figure 3. Fréquence des mutations EGFR et CBNPC.
formes mutantes de l’EGFR ont permis de mieux comprendre
le rôle des différentes mutations décrites (L858R, délétion de
l’exon 19) dans l’activation constitutionnelle de l’EGFR, mais
aussi de comprendre l’affinité plus importante de ces formes
mutantes pour les ITK par rapport à l’ATP (12).
Résistances primaires et secondaires
Différents mécanismes de résistance aux ITK dans les CBNPC ont
été décrits (12). Tout d’abord, il existe des résistances primaires
aux ITK, connues en particulier pour certaines mutations de
l’EGFR rares. Par ailleurs, des tumeurs sensibles aux ITK peuvent
devenir résistantes à la suite de l’apparition de mutations
secondaires, comme la mutation T790M. Enfin, la résistance
aux ITK peut être expliquée par l’activation d’autres voies
oncogéniques au sein de la tumeur, comme l’activation de la
voie PI3K-AKT-mTOR, de la voie de IGF-1R (Insulin-like Growth
Factor 1 Receptor), l’amplification de MET.
F
i
c
h
e
à
d
é
t
a
c
h
e
r
Figure 2. Mutation EGFR et taux de réponse dans les CBNPC EGFR muté traités par ITK (d’après la présentation de Mitsudomi et al., IASLC 2007: communication orale).
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Nouveaux agents ciblant la voie EGFR
Tableau III.
Perspectives de développement après les ITK de première génération
(d’après Arcilla et al., ASCO® 2009).
Compte tenu de ces résistances primaires et secondaires, de
nouvelles molécules de seconde génération sont en cours d’élaboration. Ainsi, le BIBW 2992 est un ITK de seconde génération
inhibant EGFR et HER2, qui est en développement en phases II
et III dans les CBNPC. De plus, du fait de la multiplicité des
voies d’activation, de nombreuses combinaisons sont en cours
d’études avec des inhibiteurs de MET, d’IGF-1R, de PI3K, etc.
Mutation EGFR
Traitement
Après progression
Traitement
Exon 19
Exon 21 L858R
Erlotinib
Géfitinib
Mutation EGFR
T790M : 63 %
BIB2992
Autres mutations
HKI-272
(G719A/S)
Autres mutations
de résistance : 2 %
Amplifications
de cMET : 13 %
Vers une médecine personnalisée
dans le cancer du poumon (tableau III)
Le concept de médecine personnalisée est fondé sur la capacité
à choisir une stratégie thérapeutique en ayant une connaissance
approfondie des altérations moléculaires d’un cancer chez
un patient donné. Ce concept a été rendu possible grâce aux
progrès réalisés ces dernières années dans la compréhension
des mécanismes de la carcinogenèse en général, et par la
découverte des différentes altérations moléculaires chez des
patients ayant un cancer, en particulier dans les cancers du
poumon. Il était classique jusqu’à très récemment de classer
les tumeurs du poumon selon des critères histologiques, qui
gardent encore aujourd’hui une certaine pertinence : CBNPC
ou cancer du poumon à petites cellules ; dans les CBNPC, on
pouvait distinguer les carcinomes épidermoïdes, les adénocarcinomes et les carcinomes à grandes cellules. Comme nous
l’avons vu précédemment, il a été découvert en 2004 que
certains patients ayant un adénocarcinome présentent des
anomalies moléculaires du gène EGFR ou des mutations du
gène EGFR ayant une sensibilité très particulière aux ITK ciblant
EGFR comme l’erlotinib ou le géfitinib. Cette découverte a été
en fait le début du démembrement moléculaire des CBNPC,
et il est possible de considérer aujourd’hui que le cancer du
poumon n’est pas une maladie unique, mais un assemblage de
plusieurs maladies “rares” avec des origines et des sensibilités
aux traitements ciblés différentes. Ainsi, il est possible de mettre
HER2
Traitement
Mutation
Trastuzumab
BIB 2992
Erlotinib ou
géfitinib + inhibition
de mTOR ou IGF-1R Erlotinib/géfitinib +
ARQ197
en évidence des mutations de HER2, des mutations de BRAF ou
de KRAS, des mutations de la voie PI3K, ou des translocations
d’un gène ALK. Compte tenu des développements en parallèle
de nouvelles thérapies, il est possible pour un patient donné
ayant un cancer du poumon, de lui proposer la thérapie la
plus adaptée (13).
Conclusion
Le développement des ITK ciblant l’EGFR dans les cancers du
poumon illustre parfaitement bien la révolution des thérapies
moléculaires ciblées en cancérologie. Ces nouvelles thérapeutiques ont permis d’apporter de nouvelles armes à nos patients,
d’augmenter leur survie et d’améliorer leur qualité de vie, mais
elles ont également radicalement modifié notre compréhension
des cancers, pour aboutir à un changement de paradigme dans
la prise en charge de nos patients, et initier la réflexion autour
de notre défi, aujourd’hui quotidien, que représente la médecine
personnalisée.
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> La Lettre du Cancérologue > Sommaire d’octobre 2011
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Références bibliographiques
IV | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 8 - octobre 2011
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