L Histoire naturelle des cancers du sein liés à BRCA1/2 : D

DOSSIER
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La Lettre du Sénologue - n° 30 - octobre/novembre/décembre 2005
e risque de cancer du sein chez une femme porteuse
d’une prédisposition génétique BRCA1 ou 2 atteint
50 à 80 % (1, 2). L’identification d’une mutation
familiale rend possible la prédiction de ce risque majeur chez
les apparentées porteuses. Un dépistage précoce et spécifique
peut alors être mis en place, reposant sur l’examen clinique et
la mammographie (3), et bénéficiant de l’apport récent de
l’IRM (4-6) (figure 1).
Ce risque prédictible très élevé a également conduit à reconsi-
dérer les propositions de mastectomies prophylactiques chez les
femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 dans les recom-
mandations nationales françaises (3). Ce geste radical constitue
une attitude très efficace pour réduire le risque (7, 8), mais reste
un geste extrêmement coûteux en termes de qualité de vie. À
l’heure actuelle, il n’existe cependant pas de mesure préventive
médicale adaptée à ce risque, alors que près de 1000 décès par
an en France seraient liés à ces situations de prédisposition. La
connaissance de l’histoire naturelle et des facteurs hormonaux
pouvant modifier la carcinogenèse génétiquement déterminée
est donc un enjeu important pour développer de nouvelles stra-
tégies de prévention.
HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE ET PHÉNOTYPIQUE
DES FORMES FAMILIALES DE CANCER DU SEIN
Hétérogénéité génétique
Les prédispositions génétiques aux cancers du sein constituent
un groupe hétérogène. Parmi elles, les prédispositions trans-
mises selon un mode monogénique sont à l’origine de 5% des
cancers du sein (1, 9). Deux gènes majeurs répondant à un
mode de transmission autosomique dominant ont été identifiés :
BRCA1 (Breast cancer 1) et BRCA2 (Breast cancer 2), locali-
sés respectivement sur les chromosomes 17 et 13. Il est possible
que les formes familiales non liées aux gènes BRCA1 et
BRCA2 soient le fait d’autres gènes encore non identifiés ou de
modèles de transmission plus complexes : modèle récessif, oli-
gogénique ou multifactoriel (déterminisme multigénique asso-
cié à des interactions gènes-environnement (9, 10).
Fonctions cellulaires des protéines BRCA1 et 2
Les protéines BRCA1 et BRCA2 sont impliquées dans la répa-
ration des altérations de l’ADN (11). Activée par phosphoryla-
tion, BRCA1 a des fonctions cellulaires multiples. Elle agit
comme un détecteur d’altérations de l’ADN, intervient dans le
Histoire naturelle des cancers du sein liés à BRCA1/2 :
de la prédiction à la prévention ?
BRCA1/2 related breast cancer: from prediction to prevention?
●P. Pujol*, H. Sobol**
L
* CHU Arnaud de Villeneuve, Montpellier.
** Institut Paoli-Calmettes, Marseille.
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Mammographie
IRM
Mammographie
IRM
Figure 1. Comparaison de l’IRM et de la mammographie dans le dépis-
tage du cancer du sein chez la femme à haut risque génétique. 1A : sen-
sibilité, 1B : spécificité.

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La Lettre du Sénologue - n° 30 - octobre/novembre/décembre 2005
cycle cellulaire, l’activité transcriptionnelle, le remodelage
chromatinien et l’ubiquitinilation. BRCA2 est impliquée de
façon plus spécifique dans la réparation de cassure double-brin
par recombinaison homologue.
Mutations et corrélations génotype/phénotype
Il existe un très grand nombre de mutations constitutionnelles
connues des gènes BRCA1 et BRCA2 (plus de 1000 mutations
différentes rapportées). Ces mutations sont inactivatrices.
Aujourd’hui, de faibles corrélations ont été faites entre une
mutation donnée et les risques tumoraux, mammaire ou ova-
rien. Elles ne sont pas utilisées en pratique clinique.
Cependant, l’existence de zones particulières des deux gènes
associées à un surrisque ovarien (partie N-terminale pour
BRCA1 et surtout région centrale de BRCA2 appelée “cluster
ovarien”), pourrait être un indicateur potentiellement utile en
clinique pour moduler l’âge de l’ovariectomie prophylactique
en fonction du risque attribuable. Des études complémentaires
restent nécessaires pour évaluer ces corrélations génotype/
phénotype ovariens. Actuellement, la proposition d’ovariecto-
mie prophylactique chez une femme porteuse d’une mutation
BRCA1/2 est généralement faite autour de 40 ans (voir recom-
mandations nationales [3]). À noter que cette recommandation
ne tient pas compte de la différence de risque ovarien pour
BRCA1 et BRCA2, alors que le risque pour BRCA1 est en
moyenne trois fois plus élevé. La présence d’un antécédent de
cancer ovarien dans l’histoire familiale reste un facteur déter-
minant de l’estimation du risque intrafamilial.
La présence d’un cancer du sein masculin dans l’histoire
familiale est très évocatrice de mutation du gène BRCA2.
Des mutations dites fondatrices des gènes BRCA1 ou 2 se
retrouvent avec une fréquence particulière dans certaines
populations, telles que les femmes juives ashkénazes ou
islandaises.
Profil génétique de la tumeur
Au niveau tumoral, on retrouve généralement une
inactivation du deuxième allèle du gène BRCA
concerné, qui peut être due à une perte de la région
chromosomique portant le gène, à une mutation ou
bien encore à une méthylation du promoteur de
BRCA1 (12). Cela est en accord avec l’hypothèse
d’inactivation bi-allélique de gènes oncosuppres-
seurs émise par Knudson. De façon inattendue, les
mutations BRCA1 et BRCA2 sont quasi exclusive-
ment constitutionnelles et ne paraissent pas impli-
quées dans la progression tumorale des cancers du
sein sporadiques (c’est-à-dire survenant en dehors
d’un contexte familial). Cependant, une inactivation
de BRCA1 par méthylation de la région promotrice
(aboutissant au blocage de la transcription de
BRCA1) a été décrite dans des cancers sporadiques
(12). Les mutations de BRCA1 entraînent la perte
de la fonction de réparation, et une grande instabi-
lité génomique (perte d’hétérozygotie, mutation de
gènes tels que P53…) au sein de la tumeur a été
décrite (11).
Hétérogénéité phénotypique et pronostic
Les cancers liés à des mutations de BRCA1 ou de BRCA2 pré-
sentent des caractéristiques tumorales sensiblement différentes
de celles des tumeurs sporadiques. Ainsi les cancers BRCA1
présentent plus souvent un index mitotique élevé, et donc un
grade SBR III et une infiltration lymphocytaire (13). Une histo-
logie de type médullaire est plus fréquemment retrouvée dans
les formes BRCA1 (de l’ordre de 10% des cas BRCA1 versus
1% des cas sporadiques) (14). Les cancers BRCA2 sont égale-
ment plus souvent de grades SBRII et III que les cancers spora-
diques. L’appartenance des formes in situ à l’histoire naturelle
de la progression tumorale des cancers liés à BRCA1 reste dis-
cutée, mais des études récentes sembleraient conforter cette
hypothèse (15). Le pronostic des formes BRCA1 pourrait être
par ailleurs plus réservé, bien que cette notion soit encore
débattue (16, 17).
Récepteurs hormonaux
Dans une analyse récente regroupant dix études, la positivité
des récepteurs aux estrogènes (RE) était de 17% dans les
tumeurs associées à une mutation de BRCA1 et de 63% dans
les tumeurs liés à une mutation de BRCA2 (18). Plus de 80 %
des tumeurs du sein survenant chez des femmes porteuses
d’une mutation de BRCA1 n’expriment pas les RE (18).
Rappelons que le taux de positivité des RE dans les cas spora-
diques est de l’ordre de 70 % (19). Cette expressivité tumorale
moindre des RE dans les cancers du sein liés à BRCA1 par rap-
port aux cancers sporadiques serait surtout présente avant l’age
de cinquante ans (20).
ESTROGÈNES ET CANCÉROGENÈSE BRCA1/2
Des données expérimentales ont mis en évidence des interac-
tions entre estrogènes et expression des gènes BRCA1 et
BRCA2 (figure 2) (21).
Figure 2. Rôle de BRCA1 et interaction avec la voie des estrogènes. E2 : estrogènes ; RE :
récepteurs des estrogènes (adaptée de 27).

DOSSIER
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La Lettre du Sénologue - n° 30 - octobre/novembre/décembre 2005
Estrogéno-induction de BRCA1
L’expression de BRCA1 dans le tissu mammaire est augmentée
durant la puberté et la grossesse, au moment où les taux
d’estrogènes sont élevés. L’hypothèse d’un lien entre estro-
gènes et expression de BRCA1 est étayée par le fait que les
estrogènes et la progestérone stimulent l’expression mammaire
de BRCA1 chez des souris ovariectomisées (22). Inversement,
la déplétion en estrogènes de lignées de cancers du sein RE +
(MCF7, BT20) réduit l’expression de BRCA1, alors que le trai-
tement par estradiol augmente son expression (23).
REαet BRCA1
Les estrogènes se fixent sur leurs récepteurs spécifiques, les
REαet β, qui agissent comme des facteurs de transcription. Le
complexe estrogène-RE se fixe sur la région promotrice de
gènes-cibles et en active la transcription. Les travaux de Fan
ont montré que la réponse cellulaire aux estrogènes peut être
régulée par BRCA1 (24). Dans des lignées de cancers du sein et
de la prostate, BRCA1 inhibe la transcription dépendante du
REα de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire. Cela
suggère, qu’en plus de maintenir la stabilité du génome pendant
des périodes de division cellulaire rapide (comme lors de la
puberté ou de la grossesse), BRCA1 pourrait aussi réduire
l’expression de gènes estrogéno-induits.
Ainsi, une des fonctions essentielles de BRCA1 durant la puberté
et la grossesse pourrait être de protéger le sein contre l’instabilité
génétique secondaire à la prolifération induite par les estrogènes
via l’activation du REα, et de réparer les lésions de l’ADN. Une
étude récente analysant la survenue de cancers chez des jumeaux
homozygotes étaye cette hypothèse. La plupart des cancers héré-
ditaires ne seraient pas liés à la succession des événements hor-
monaux de la vie mais plutôt à la précocité de la puberté résultant
probablement d’une sensibilité anormale de la glande mammaire
aux hormones à cette période de la vie (25). Les formes spora-
diques, au contraire, seraient plus liées à une exposition répétée
et cumulée aux hormones durant la vie adulte.
Tissu-spécificité
Bien que l’expression de BRCA1 et de BRCA2 soit ubiquitaire,
les mutations constitutionnelles de ces deux gènes n’augmen-
tent fortement le risque de cancer qu’au
niveau des tissus mammaire et ovarien.
Cette tissu-spécificité reste une énigme.
Monteiro a proposé récemment une
hypothèse selon laquelle la perte d’hété-
rozygotie de BRCA1 serait plus fré-
quente dans les tissus mammaire et
ovarien (26). D’autres explications telles
que la présence de cofacteurs ou de
mécanismes de réparation redondants
dans d’autres tissus peuvent être avancées.
BRCA1 et expression des RE :
un lien paradoxal ?
Les estrogènes exercent un effet proli-
fératif bien caractérisé sur les cellules
mammaires possédant des récepteurs
aux estrogènes et ont ainsi un effet mutagène indirect. En effet,
le simple fait d’augmenter la prolifération sous-tend une aug-
mentation du risque d’erreurs de réplication, et donc de muta-
tions (figure 3).
Les estrogènes peuvent aussi provoquer des lésions directes de
l’ADN par leurs métabolites (appelés adduits de l’ADN). Cet
effet mutagène direct leur confère donc un rôle initiateur poten-
tiel en plus de leur effet promoteur. Ainsi, la perte de fonction de
la protéine BRCA1, impliquée dans les mécanismes de répara-
tion de l’ADN, pourrait rendre la cellule plus sensible aux effets
mutagènes, directs ou indirects, des estrogènes (figure 3) (27).
La perte d’expression des RE dans les tumeurs mutées pour
BRCA1 pourrait correspondre à un événement moléculaire tar-
dif de la progression tumorale. Cette perte d’expression des RE
pourrait alors être elle-même facilitée par l’instabilité géno-
mique due à la perte de fonction de BRCA1 (27).
Les estrogènes endogènes ou exogènes
pourraient moduler le risque génétique
L’augmentation du risque de cancer du sein sporadique en
fonction de facteurs de la vie reproductive tels qu’une puberté
précoce, une ménopause tardive, une nulliparité, une première
grossesse menée à terme tardive, ou un index de masse corpo-
relle élevé est bien établie (28). Cependant, l’influence des
estrogènes d’origine endogènes ou exogènes reste peu connue
chez les femmes porteuses d’une mutation du gène BRCA1
(21). Signalons qu’une étude de cohorte française (GENEPSO)
est en cours et permettra d’analyser l’influence de certains des
facteurs d’environnement ou d’habitudes de vie.
Ovariectomie
L’ovariectomie prophylactique chez les femmes porteuses d’une
mutation de BRCA1 diminue le risque de cancer du sein dans plu-
sieurs études concordantes (29-32) (figure 4). Il s’agit d’un argu-
ment important, car toutes ces études montrent une réduction
significative du risque de 47 à 68%. Ainsi, dans l’étude prospec-
tive de Kauff menée sur 170 femmes porteuses d’une mutation de
BRCA1 ou de BRCA2, la réduction du risque de cancer du sein
ou de cancers gynécologiques liés à BRCA1 atteint 75 % (RR :
0,34 ; IC 95 % : 0,08-0,74) (29). Dans l’étude de Rebbeck (30)
Figure 3. Rôle potentiel des mutations de BRCA1 dans la progression tumorale estrogénodépendante
(adaptée de 21).

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menée sur 241 femmes porteuses d’une mutation des gènes
BRCA1 ou BRCA2, on observe une diminution du risque de can-
cer du sein de 53 % (RR : 0,47 ; IC 95 % : 0,29-0,77) après ova-
riectomie prophylactique. Cette intervention semble également
retarder l’âge d’apparition des cancers du sein d’environ 3 ans.
Très récemment, ces résultats sont confirmés par une étude por-
tant sur population plus importante (n = 1 439) (33).
Anti-estrogènes et mutations de BRCA1/BRCA2
Chimioprophylaxie par le tamoxifène
L’étude américaine de prévention par l’anti-estrogène tamoxi-
fène (NSABP1) montre une réduction d’incidence du cancer du
sein dans le sous-groupe ayant des antécédents familiaux traité
par rapport au groupe placebo (34). Ainsi, les femmes avec des
antécédents familiaux avaient une diminution du risque de 50%
par rapport au groupe contrôle, ce qui est similaire à la réduc-
tion du risque observé dans la population générale de l’étude.
Traitement adjuvant par tamoxifène
•
•Diminution du risque de deuxième cancer
Une étude cas-témoin appariée a rapporté que le traitement
adjuvant par tamoxifène pour un premier cancer du sein sem-
blait protéger contre le risque de cancer du sein controlatéral
pour des patientes génétiquement prédisposées (35). Duffy et
Nixon ont estimé l’effet prophylactique du tamoxifène chez des
femmes à haut risque de mutation de BRCA1 ou de BRCA2 de
façon plus modeste (13 et 27 % pour de groupe BRCA1 et le
groupe BRCA2, respectivement) (36). Enfin, des études de
simulation ont également montré un bénéfice potentiel du
tamoxifène (37, 38).
•
•Meilleur pronostic des cancers liés à BRCA1
Foulkes a analysé l’impact des mutations de BRCA1 sur la
réponse au traitement adjuvant par tamoxifène dans une cohorte
de 292 femmes juives ashkénazes (39). L’analyse statistique
multivariée tend à montrer que le risque relatif de décès par
cancer du sein dans le groupe qui n’avait pas reçu de tamoxi-
fène était augmenté pour les femmes porteuses de mutation de
BRCA1 (RR : 2,16 ; IC 95 % : 1,0-4,68).
Vers une chimioprévention antihormonale ?
Il n’existe pas à ce jour en France de composé disposant d’une
AMM en prévention du cancer du sein. L’utilisation du tamoxi-
fène en prévention du cancer du sein est approuvée par la Food
and Drug Administration aux États-Unis, après évaluation des
bénéfices et des risques, notamment thromboemboliques vei-
neux et de cancer de l’endomètre (40).
L’étude de prévention de l’ostéoporose MORE, qui comparait
le raloxifène à un placebo, a mis en évidence une diminution
notable du risque de cancer du sein hormonodépendant chez les
femmes ostéoporotiques sous raloxifène (RR : 0,35 ; IC 95 % :
0,21-0,58) (41). L’étude de prévention STAR, actuellement en
cours, compare les effets du tamoxifène et du raloxifène chez
les femmes à risques personnel ou familial de cancer du sein.
D’autres composés sont également testés en chimioprévention
tels que les anti-aromatases (42). Il s’agit notamment de l’essai
IBIS2, qui compare l’anastrozole au tamoxifène chez les
femmes à risque de cancer du sein (lésions préinvasives ou
risque familial).
Il est cependant à craindre que les études STAR et IBIS2 ne
répondent pas à la question spécifique de la prévention chez les
femmes BRCA1/2, car les critères d’inclusion sont très larges,
incluant des notions de risques personnel, histologique et fami-
lial. Seul l’essai italien APRES, qui compare l’exémestane à un
placebo chez des femmes ménopausées porteuses d’une muta-
tion des gènes BRCA1 et BRCA2 pose spécifiquement cette
question. En France, un protocole de phase III comparant l’effi-
cacité préventive du létrozole par rapport au placebo chez la
femme ovariectomisée ou ménopausée porteuse d’une mutation
BRCA1/2 est à l’étude.
CONCLUSION
L’histoire naturelle et le phénotype des cancers du sein liés à
BRCA1/2 semble différente de celles des cancers sporadiques.
Des corrélations génotype/phénotype histoclinique apparais-
sent. Elles pourraient avoir un rôle dans la prédiction du gène
en cause et l’estimation du risque mammaire ou ovarien.
D’importants liens entre les estrogènes et les cancers du sein
survenant dans un contexte de mutation de BRCA1 ou BRCA2
sont rapportés. En particulier, des études concordantes mon-
trent que les femmes ovariectomisées en préménopause pour
prévenir le risque de cancer ovarien ont un risque de cancer du
sein diminué par deux par rapport à celui des femmes non ova-
riectomisées (27). Malgré la plus faible expression des RE dans
les tumeurs BRCA1 avérées, il semble donc bien que la cancé-
rogenèse BRCA1/2 soit sensible aux estrogènes. La question de
l’hormonoprévention des cancers du sein liés aux gènes
BRCA1/2 mérite d’être posée car elle constitue, à l’heure
actuelle, la seule alternative préventive à la mastectomie.
■
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Cancer
controlatéral
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2
Figure 4. Prévention du risque de cancer du sein lié à BRCA1/2 chez la
femme ovariectomisée avant la ménopause (adaptée de 27).

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