L Histoire naturelle des cancers du sein liés à BRCA1/2 :

28
La Lettre du Gynécologue - n° 312 - mai 2006
e risque de cancer du sein chez une femme porteuse
d’une prédisposition génétique BRCA1 ou 2 atteint
50 à 80 % (1, 2). L’identification d’une mutation
familiale rend possible la prédiction de ce risque majeur chez
les apparentées porteuses. Un dépistage précoce et spécifique
peut alors être mis en place, reposant sur l’examen clinique et
la mammographie (3), et bénéficiant de l’apport récent de
l’IRM (4-6) (figure 1).
Ce risque prédictible très élevé a également conduit à reconsi-
dérer les propositions de mastectomies prophylactiques chez les
femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 dans les recom-
mandations nationales françaises (3). Ce geste radical constitue
une attitude très efficace pour réduire le risque (7, 8), mais reste
un geste extrêmement coûteux en termes de qualité de vie. À
l’heure actuelle, il n’existe cependant pas de mesure préventive
médicale adaptée à ce risque, alors que près de 1000 décès par
an en France seraient liés à ces situations de prédisposition. La
connaissance de l’histoire naturelle et des facteurs hormonaux
pouvant modifier la carcinogenèse génétiquement déterminée
est donc un enjeu important pour développer de nouvelles stra-
tégies de prévention.
HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE ET PHÉNOTYPIQUE
DES FORMES FAMILIALES DE CANCER DU SEIN
Hétérogénéité génétique
Les prédispositions génétiques aux cancers du sein constituent
un groupe hétérogène. Parmi elles, les prédispositions trans-
mises selon un mode monogénique sont à l’origine de 5% des
cancers du sein (1, 9). Deux gènes majeurs répondant à un
mode de transmission autosomique dominant ont été identifiés :
BRCA1 (Breast cancer 1) et BRCA2 (Breast cancer 2), locali-
sés respectivement sur les chromosomes 17 et 13. Il est pos-
sible que les formes familiales non liées aux gènes BRCA1 et
BRCA2 soient le fait d’autres gènes encore non identifiés ou de
modèles de transmission plus complexes : modèle récessif, oli-
gogénique ou multifactoriel (déterminisme multigénique asso-
cié à des interactions gènes-environnement (9, 10).
Fonctions cellulaires des protéines BRCA1 et 2
Les protéines BRCA1 et BRCA2 sont impliquées dans la répa-
ration des altérations de l’ADN (11). Activée par phosphoryla-
tion, BRCA1 a des fonctions cellulaires multiples. Elle agit
comme un détecteur d’altérations de l’ADN, intervient dans le
cycle cellulaire, l’activité transcriptionnelle, le remodelage
chromatinien et l’ubiquitinilation. BRCA2 est impliquée de
façon plus spécifique dans la réparation de cassure double-brin
par recombinaison homologue.
Histoire naturelle des cancers du sein liés à BRCA1/2 :
de la prédiction à la prévention ?
●P. Pujol*, H. Sobol**
BRCA1/2 related breast cancer: from prediction to prevention?
* CHU Arnaud de Villeneuve, 371, av Doyen-Gaston-Giraud, 34000 Montpellier.
** Institut Paoli-Calmettes, 232, bd Sainte-Marguerite,13009 Marseille.
L
Figure 1. Comparaison de l’IRM et de la mammographie dans le dépis-
tage du cancer du sein chez la femme à haut risque génétique. 1A : sen-
sibilité, 1B : spécificité.
DOSSIER

29
La Lettre du Gynécologue - n° 312 - mai 2006
DOSSIER
Mutations et corrélations génotype/phénotype
Il existe un très grand nombre de mutations constitutionnelles
connues des gènes BRCA1 et BRCA2 (plus de 1 000 muta-
tions différentes rapportées). Ces mutations sont inactivatrices.
Aujourd’hui, de faibles corrélations ont été faites entre une
mutation donnée et les risques tumoraux, mammaire ou ova-
rien. Elles ne sont pas utilisées en pratique clinique.
Cependant, l’existence de zones particulières des deux gènes
associées à un surrisque ovarien (partie N-terminale pour
BRCA1 et surtout région centrale de BRCA2 appelée “cluster
ovarien”), pourrait être un indicateur potentiellement utile en
clinique pour moduler l’âge de l’ovariectomie prophylactique
en fonction du risque attribuable. Des études complémentaires
restent nécessaires pour évaluer ces corrélations génotype/
phénotype ovariens. Actuellement, la proposition d’ovariecto-
mie prophylactique chez une femme porteuse d’une mutation
BRCA1/2 est généralement faite autour de 40 ans (voir recom-
mandations nationales [3]). À noter que cette recommandation
ne tient pas compte de la différence de risque ovarien pour
BRCA1 et BRCA2, alors que le risque pour BRCA1 est en
moyenne trois fois plus élevé. La présence d’un antécédent de
cancer ovarien dans l’histoire familiale reste un facteur déter-
minant de l’estimation du risque intrafamilial.
La présence d’un cancer du sein masculin dans l’histoire
familiale est très évocatrice de mutation du gène BRCA2.
Des mutations dites fondatrices des gènes BRCA1 ou 2 se
retrouvent avec une fréquence particulière dans certaines
populations, telles que les femmes juives ashkénazes ou
islandaises.
Profil génétique de la tumeur
Au niveau tumoral, on retrouve généralement une inactivation
du deuxième allèle du gène BRCA concerné, qui peut être due
à une perte de la région chromosomique portant le gène, à une
mutation ou bien encore à une méthylation du promoteur de
BRCA1 (12). Cela est en accord avec l’hypothèse d’inactiva-
tion bi-allélique de gènes oncosuppresseurs émise
par Knudson. De façon inattendue, les mutations
BRCA1 et BRCA2 sont quasi exclusivement
constitutionnelles et ne paraissent pas impliquées
dans la progression tumorale des cancers du sein
sporadiques (c’est-à-dire survenant en dehors d’un
contexte familial). Cependant, une inactivation de
BRCA1 par méthylation de la région promotrice
(aboutissant au blocage de la transcription de
BRCA1) a été décrite dans des cancers sporadiques
(12). Les mutations de BRCA1 entraînent la perte
de la fonction de réparation, et une grande instabi-
lité génomique (perte d’hétérozygotie, mutation de
gènes tels que P53…) au sein de la tumeur a été
décrite (11).
Hétérogénéité phénotypique et pronostic
Les cancers liés à des mutations de BRCA1 ou de
BRCA2 présentent des caractéristiques tumorales
sensiblement différentes de celles des tumeurs spo-
radiques. Ainsi les cancers BRCA1 présentent plus
souvent un index mitotique élevé, et donc un grade SBR III et
une infiltration lymphocytaire (13). Une histologie de type
médullaire est plus fréquemment retrouvée dans les formes
BRCA1 (de l’ordre de 10% des cas BRCA1 versus 1% des cas
sporadiques) (14). Les cancers BRCA2 sont également plus
souvent de grades SBRII et III que les cancers sporadiques.
L’appartenance des formes in situ à l’histoire naturelle de la
progression tumorale des cancers liés à BRCA1 reste discutée,
mais des études récentes sembleraient conforter cette hypothèse
(15). Le pronostic des formes BRCA1 pourrait être par ailleurs
plus réservé, bien que cette notion soit encore débattue (16, 17).
Récepteurs hormonaux
Dans une analyse récente regroupant dix études, la positivité
des récepteurs aux estrogènes (RE) était de 17 % dans les
tumeurs associées à une mutation de BRCA1 et de 63% dans
les tumeurs liés à une mutation de BRCA2 (18). Plus de 80 %
des tumeurs du sein survenant chez des femmes porteuses
d’une mutation de BRCA1 n’expriment pas les RE (18).
Rappelons que le taux de positivité des RE dans les cas spora-
diques est de l’ordre de 70 % (19). Cette expressivité tumorale
moindre des RE dans les cancers du sein liés à BRCA1 par rap-
port aux cancers sporadiques serait surtout présente avant l’age
de cinquante ans (20).
ESTROGÈNES ET CANCÉROGENÈSE BRCA1/2
Des données expérimentales ont mis en évidence des interac-
tions entre estrogènes et expression des gènes BRCA1 et
BRCA2 (figure 2) (21).
Estrogéno-induction de BRCA1
L’expression de BRCA1 dans le tissu mammaire est augmentée
durant la puberté et la grossesse, au moment où les taux
d’estrogènes sont élevés. L’hypothèse d’un lien entre estro-
gènes et expression de BRCA1 est étayée par le fait que les
estrogènes et la progestérone stimulent l’expression mammaire
Figure 2. Rôle de BRCA1 et interaction avec la voie des estrogènes. E2 : estrogènes ; RE :
récepteurs des estrogènes (adaptée de 27).

30
La Lettre du Gynécologue - n° 312 - mai 2006
DOSSIER
de BRCA1 chez des souris ovariecto-
misées (22). Inversement, la déplétion
en estrogènes de lignées de cancers du
sein RE + (MCF7, BT20) réduit
l’expression de BRCA1, alors que le
traitement par estradiol augmente son
expression (23).
REαet BRCA1
Les estrogènes se fixent sur leurs
récepteurs spécifiques, les REαet β,
qui agissent comme des facteurs de
transcription. Le complexe estrogène-
RE se fixe sur la région promotrice de
gènes-cibles et en active la transcrip-
tion. Les travaux de Fan ont montré
que la réponse cellulaire aux estrogènes
peut être régulée par BRCA1 (24). Dans des lignées de cancers
du sein et de la prostate, BRCA1 inhibe la transcription dépen-
dante du REα de gènes impliqués dans la prolifération cellu-
laire. Cela suggère, qu’en plus de maintenir la stabilité du
génome pendant des périodes de division cellulaire rapide
(comme lors de la puberté ou de la grossesse), BRCA1 pourrait
aussi réduire l’expression de gènes estrogéno-induits.
Ainsi, une des fonctions essentielles de BRCA1 durant la puberté
et la grossesse pourrait être de protéger le sein contre l’instabilité
génétique secondaire à la prolifération induite par les estrogènes
via l’activation du REα, et de réparer les lésions de l’ADN. Une
étude récente analysant la survenue de cancers chez des jumeaux
homozygotes étaye cette hypothèse. La plupart des cancers héré-
ditaires ne seraient pas liés à la succession des événements hor-
monaux de la vie mais plutôt à la précocité de la puberté résultant
probablement d’une sensibilité anormale de la glande mammaire
aux hormones à cette période de la vie (25). Les formes spora-
diques, au contraire, seraient plus liées à une exposition répétée
et cumulée aux hormones durant la vie adulte.
Tissu-spécificité
Bien que l’expression de BRCA1 et de BRCA2 soit ubiquitaire,
les mutations constitutionnelles de ces deux gènes n’augmen-
tent fortement le risque de cancer qu’au niveau des tissus mam-
maire et ovarien. Cette tissu-spécificité reste une énigme.
Monteiro a proposé récemment une hypothèse selon laquelle la
perte d’hétérozygotie de BRCA1 serait plus fréquente dans les
tissus mammaire et ovarien (26). D’autres explications telles que
la présence de cofacteurs ou de mécanismes de réparation redon-
dants dans d’autres tissus peuvent être avancées.
BRCA1 et expression des RE :
un lien paradoxal ?
Les estrogènes exercent un effet prolifératif bien caractérisé sur
les cellules mammaires possédant des récepteurs aux estro-
gènes et ont ainsi un effet mutagène indirect. En effet, le simple
fait d’augmenter la prolifération sous-tend une augmentation du
risque d’erreurs de réplication, et donc de mutations (figure 3).
Les estrogènes peuvent aussi provoquer des lésions directes de
l’ADN par leurs métabolites (appelés adduits de l’ADN). Cet
effet mutagène direct leur confère donc un rôle initiateur poten-
tiel en plus de leur effet promoteur. Ainsi, la perte de fonction de
la protéine BRCA1, impliquée dans les mécanismes de répara-
tion de l’ADN, pourrait rendre la cellule plus sensible aux effets
mutagènes, directs ou indirects, des estrogènes (figure 3) (27).
La perte d’expression des RE dans les tumeurs mutées pour
BRCA1 pourrait correspondre à un événement moléculaire tar-
dif de la progression tumorale. Cette perte d’expression des RE
pourrait alors être elle-même facilitée par l’instabilité géno-
mique due à la perte de fonction de BRCA1 (27).
Les estrogènes endogènes ou exogènes
pourraient moduler le risque génétique
L’augmentation du risque de cancer du sein sporadique en
fonction de facteurs de la vie reproductive tels qu’une puberté
précoce, une ménopause tardive, une nulliparité, une première
grossesse menée à terme tardive, ou un index de masse corpo-
relle élevé est bien établie (28). Cependant, l’influence des
estrogènes d’origine endogènes ou exogènes reste peu connue
chez les femmes porteuses d’une mutation du gène BRCA1
(21). Signalons qu’une étude de cohorte française (GENEPSO)
est en cours et permettra d’analyser l’influence de certains des
facteurs d’environnement ou d’habitudes de vie.
Ovariectomie
L’ovariectomie prophylactique chez les femmes porteuses
d’une mutation de BRCA1 diminue le risque de cancer du sein
dans plusieurs études concordantes (29-32) (figure 4). Il s’agit
d’un argument important, car toutes ces études montrent une
réduction significative du risque de 47 à 68 %. Ainsi, dans
l’étude prospective de Kauff menée sur 170 femmes porteuses
d’une mutation de BRCA1 ou de BRCA2, la réduction du
risque de cancer du sein ou de cancers gynécologiques liés à
BRCA1 atteint 75 % (RR : 0,34 ; IC 95 % : 0,08-0,74) (29).
Dans l’étude de Rebbeck (30) menée sur 241 femmes por-
teuses d’une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2, on
observe une diminution du risque de cancer du sein de 53 %
(RR : 0,47 ; IC 95 % : 0,29-0,77) après ovariectomie prophy-
lactique. Cette intervention semble également retarder l’âge
d’apparition des cancers du sein d’environ 3 ans. Très récem-
Figure 3. Rôle potentiel des mutations de BRCA1 dans la progression tumorale estrogénodépendante
(adaptée de 21).

31
La Lettre du Gynécologue - n° 312 - mai 2006
DOSSIER
ment, ces résultats sont confirmés par une étude portant sur
population plus importante (n = 1 439) (33).
Anti-estrogènes et mutations de BRCA1/BRCA2
Chimioprophylaxie par le tamoxifène
L’étude américaine de prévention par l’anti-estrogène tamoxi-
fène (NSABP1) montre une réduction d’incidence du cancer du
sein dans le sous-groupe ayant des antécédents familiaux traité
par rapport au groupe placebo (34). Ainsi, les femmes avec des
antécédents familiaux avaient une diminution du risque de 50%
par rapport au groupe contrôle, ce qui est similaire à la réduc-
tion du risque observé dans la population générale de l’étude.
Traitement adjuvant par tamoxifène
•
•Diminution du risque de deuxième cancer
Une étude cas-témoin appariée a rapporté que le traitement adju-
vant par tamoxifène pour un premier cancer du sein semblait proté-
ger contre le risque de cancer du sein controlatéral pour des
patientes génétiquement prédisposées (35). Duffy et Nixon ont
estimé l’effet prophylactique du tamoxifène chez des femmes à
haut risque de mutation de BRCA1 ou de BRCA2 de façon plus
modeste (13 et 27 % pour de groupe BRCA1 et le groupe BRCA2,
respectivement) (36). Enfin, des études de simulation ont égale-
ment montré un bénéfice potentiel du tamoxifène (37, 38).
•
•Meilleur pronostic des cancers liés à BRCA1
Foulkes a analysé l’impact des mutations de BRCA1 sur la
réponse au traitement adjuvant par tamoxifène dans une cohorte
de 292 femmes juives ashkénazes (39). L’analyse statistique
multivariée tend à montrer que le risque relatif de décès par
cancer du sein dans le groupe qui n’avait pas reçu de tamoxi-
fène était augmenté pour les femmes porteuses de mutation de
BRCA1 (RR : 2,16 ; IC 95 % : 1,0-4,68).
Vers une chimioprévention antihormonale ?
Il n’existe pas à ce jour en France de composé disposant d’une
AMM en prévention du cancer du sein. L’utilisation du tamoxi-
fène en prévention du cancer du sein est approuvée par la Food
and Drug Administration aux États-Unis, après évaluation des
bénéfices et des risques, notamment thromboemboliques vei-
neux et de cancer de l’endomètre (40).
L’étude de prévention de l’ostéoporose MORE, qui comparait
le raloxifène à un placebo, a mis en évidence une diminution
notable du risque de cancer du sein hormonodépendant chez les
femmes ostéoporotiques sous raloxifène (RR : 0,35 ; IC 95 % :
0,21-0,58) (41). L’étude de prévention STAR, actuellement en
cours, compare les effets du tamoxifène et du raloxifène chez
les femmes à risques personnel ou familial de cancer du sein.
D’autres composés sont également testés en chimioprévention
tels que les anti-aromatases (42). Il s’agit notamment de l’essai
IBIS2, qui compare l’anastrozole au tamoxifène chez les
femmes à risque de cancer du sein (lésions préinvasives ou
risque familial).
Il est cependant à craindre que les études STAR et IBIS2 ne
répondent pas à la question spécifique de la prévention chez les
femmes BRCA1/2, car les critères d’inclusion sont très larges,
incluant des notions de risques personnel, histologique et fami-
lial. Seul l’essai italien APRES, qui compare l’exémestane à un
placebo chez des femmes ménopausées porteuses d’une muta-
tion des gènes BRCA1 et BRCA2 pose spécifiquement cette
question. En France, un protocole de phase III comparant l’effi-
cacité préventive du létrozole par rapport au placebo chez la
femme ovariectomisée ou ménopausée porteuse d’une mutation
BRCA1/2 est à l’étude.
CONCLUSION
L’histoire naturelle et le phénotype des cancers du sein liés à
BRCA1/2 semble différente de celles des cancers sporadiques.
Des corrélations génotype/phénotype histoclinique apparais-
sent. Elles pourraient avoir un rôle dans la prédiction du gène
en cause et l’estimation du risque mammaire ou ovarien.
D’importants liens entre les estrogènes et les cancers du sein
survenant dans un contexte de mutation de BRCA1 ou BRCA2
sont rapportés. En particulier, des études concordantes mon-
trent que les femmes ovariectomisées en préménopause pour
prévenir le risque de cancer ovarien ont un risque de cancer du
sein diminué par deux par rapport à celui des femmes non ova-
riectomisées (27). Malgré la plus faible expression des RE dans
les tumeurs BRCA1 avérées, il semble donc bien que la cancé-
rogenèse BRCA1/2 soit sensible aux estrogènes. La question de
l’hormonoprévention des cancers du sein liés aux gènes
BRCA1/2 mérite d’être posée car elle constitue, à l’heure
actuelle, la seule alternative préventive à la mastectomie.
■
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0
Premier
cancer
Cancer
controlatéral
Kauff 2002
2
Figure 4. Prévention du risque de cancer du sein lié à BRCA1/2 chez la
femme ovariectomisée avant la ménopause (adaptée de 27).

33
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