DOSSIER THÉMATIQUE Prédispositions génétiques au cancer du sein Introduction Introduction A. Lesur* N ous vous proposons dans ce deuxième volet des aspects plus spécifiques, moins souvent évoqués, mais nous concernant au quotidien. Savoir qui on adresse à la consultation d’oncogénétique est une chose, appréhender les situations toutes différentes des patientes mutées en est une autre. Si les indications d’une consultation d’oncogénétique, en effet, sont désormais assez explicites, son déroulement n’est pas toujours aussi limpide, et pourtant il est important de pouvoir informer des modalités pratiques la patiente que l’on adressera. Toutes les équipes insistent sur la pluridisciplinarité des prises en charge des patientes mutées. Selon les cas et en fonction des organisations de chacun, le tandem médical peut être soit généticien-clinicien, médecin oncologue, ou psychologue. Ce qui nous paraît majeur est cette possibilité de formuler les choses deux fois, dans deux temps différents et avec des interlocuteurs complémentaires. À Nancy, c’est un tandem généticien-clinicien qui tente de répondre à l’attente et aux questions des patientes : nous évoquons sous formes d’exemples cliniques les différentes situations avec leur complexité (A. Lesur, E. Luporsi, D. Saintdizier). Lors des 30es Journées de la SFSPM à La Baule, C. Noguès et son équipe ont présenté pour la première fois un poster concernant la cohorte des femmes mutées (cohorte GENEPSO). Vous trouverez des données très pertinentes, pour l’instant non publiées, contenues dans les questionnaires des femmes sollicitées pour mieux appréhender les caractéristiques de ce groupe. Le poster a été rapporté dans le numéro spécial des abstracts et sera détaillé (E. Fourme). Si les relations des hormones, notamment des estrogènes, avec le cancer du sein sont souvent l’objet de débat passionné, il n’en va pas autrement chez la patiente mutée : chez ces femmes jeunes, non atteintes et qui se savent porteuses d’une mutation, les interrogations sont nombreuses quant à la toxicité éventuelle de la contraception orale, d’une éventuelle grossesse ou d’un traitement hormonal substitutif. Les données sont souvent contradictoires, issues de séries regroupant plusieurs pays, les méthodologies peuvent être discutables, donnant lieu à des conclusions parfois surprenantes. Il n’y a pas, en la matière, de donnée formelle et l’Evidence-based medicine passe encore par des avis d’experts sur ces questions délicates (P. Vennin, Lille). Des essais de prévention représentent une alternative à une chirurgie psychologiquement douloureuse. Encore faut-il qu’ils soient connus et acceptés par cette population… I. Piollet (Avignon) est intervenue sur ce sujet à La Baule et P. Pujol (Montpellier), investigateur de “l’essai Liber” développera ses arguments et les perspectives d’avenir. Enfin, le dossier ne pourra se refermer sans faire mention du fascicule d’information réalisé par Europa Donna à l’occasion de son dixième anniversaire et qui vient de paraître. ■ Retour d’information en oncogénétique : que faire du résultat de la mutation ? Exemples de situations Oncogenetic consultation A. Lesur, E. Luporsi, D. Saintdizier* S * Centre Alexis-Vautrin, Vandœuvrelès-Nancy. i accepter une consultation d’oncogénétique avec réalisation d’un arbre généalogique et pratique d’un prélèvement (consentement signé) est une démarche relativement bien comprise et acceptée, se rendre à la consultation pour transmission des résultats de l’existence ou non d’un gène muté est une démarche très différente. À tel point qu’il n’est pas rare que des patientes ayant demandé une consultation d’oncogénétique ne se rendent pas à cette deuxième consultation, ayant changé d’avis 6 | La Lettre du Sénologue • n° 43 - janvier-février-mars 2009 entretemps. Personne ne peut obliger quelqu’un à connaître ses résultats de génétique, même si, initialement, un consentement éclairé a été signé pour réaliser les prélèvements. De la même façon, personne ne peut l’obliger à parler de cette démarche à sa famille et à ses apparentés, ce qui complique notoirement la transmission des informations. La complexité de cette consultation, liée essentiellement au vécu des histoires familiales antérieures et à la projection dans l’avenir de sa propre histoire DOSSIER THÉMATIQUE et de celle de sa descendance, a fait préconiser à l’ensemble des équipes une consultation bicéphale en deux temps. Tout d’abord, le généticien annonce le résultat assorti de recommandations associées à la situation identifiée. Dans un second temps, une consultation individualisée, centrée sur le cas particulier de la patiente lui est proposée et, à Nancy, celle-ci est effectuée par un clinicien dont le quotidien est le traitement et le suivi des cancers du sein, avec une formation endocrinologique. Évaluation des conséquences de la connaissance des résultats De nombreuses réactions sont possibles, toutes différentes. Il est nécessaire de connaître, avant toute discussion, le vécu de l’annonce de cette mutation sans négliger l’aspect traumatisant que cela peut représenter, même pour une patiente ayant demandé d’elle-même cette recherche. ➤➤ D’abord s’assurer que la patiente a bien compris… Exemple : “Vous me parlez de la mutation : mais de la mutation de quoi ? C’est quoi exactement cette mutation ?” Ce n’est pas parce que la patiente a déjà eu plusieurs consultations d’oncogénétique et que des livrets d’information lui ont été délivrés que le message est limpide. La notion de matériel génétique, d’ADN, de chromosomes et de gènes est parfois très mal comprise, la patiente n’arrivant pas à lui donner une réalité tangible. Il faut donc, avec ses mots, essayer de trouver la formulation pour expliciter le mieux possible la situation : des dessins et des petits guides simplifiés comme ceux des SOR, de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer du sein ou le nouveau guide d’Europa Donna (Histoire familiale et cancer du sein, voir p. 30) sont alors très utiles. Cette notion est particulièrement importante car c’est la patiente qui sera le vecteur d’informations dans sa famille, si elle n’est pas accompagnée à la consultation, et la transmission de celles-ci au niveau de sa parenté est primordiale. Il ne faut pas oublier que, souvent, il s’est écoulé plus d’un an entre le moment où la patiente a demandé une consultation d’oncogénétique ou qu’elle lui a été proposée et le résultat, et beaucoup de chemin a pu être parcouru depuis. Il existe dans les Vosges une mutation bien particulière : 3600 DEL 11 qui semble remonter à la guerre de Trente Ans. Il est nécessaire là encore de pouvoir retrouver les termes compréhensibles pour la caractériser. Exemple : “J’en étais sûre.” Cette certitude ainsi formulée peut avoir deux aspects : celui de la fatalité que la patiente exprime, convaincue qu’elle n’échappera pas davantage à la maladie que les autres personnes de sa famille, qu’elle a vues malades ou qui en sont décédées. Parfois au contraire, l’existence de cette mutation, permettant d’expliquer la maladie, peut rendre les événements plus acceptables. Trop souvent, les patientes, confrontées à un diagnostic de cancer du sein à un âge jeune, surtout s’il n’existe pas de contexte familial, se posent très longuement la question de la responsabilité qu’elles peuvent avoir dans la survenue de la maladie ou quelles en sont les causes. Dans un certain nombre de cas, le fait d’avoir une mutation authentifiée permet de mettre sur la maladie une explication qui en améliore l’acceptation, comme le disait une patiente : “On mettait un visage sur un ennemi identifié.” Exemple : “Je sais maintenant que j’ai tué ma fille.” La culpabilité des mères est toujours exprimée en priorité, notamment lorsque malheureusement une fille est décédée de cette maladie. Cette culpabilité est en général très importante et, dans la majorité des cas, les patientes font cette démarche de recherche de mutation pour leur descendance et oublient que cela a, avant tout, un impact pour elles. Les différents cas de figures Une fois que la situation est éclaircie en ce qui concerne la compréhension de l’existence de la mutation, vont se décliner toute une série de situations différentes en fonction de l’âge, de la pathologie déjà rencontrée ou non et de ce qui a été déjà effectué. En effet, la patiente peut être porteuse, et déjà atteinte par un cancer antérieurement, mais aussi indemne de toute atteinte jusqu’alors. Elle peut être très jeune ou plus âgée, notamment ménopausée et ayant des enfants, voire des petits enfants. Elle peut ne pas être porteuse, alors qu’il existe une mutation dans sa famille, tout en ayant eu un cancer ; elle peut aussi être indemne, dans le même cas de figure (non porteuse d’une mutation familiale authentifiée). Enfin, il est possible qu’aucune mutation n’ait été trouvée ni chez la patiente, ni dans sa famille, mais que le contexte familial soit très évocateur : que faire ? Toutes ces situations sont difficiles, c’est la raison pour laquelle nous rencontrons toutes ces femmes dont le vécu est différent et qui nécessite que l’on en parle avec elles. ◆◆ Premier cas La patiente a été traitée pour un cancer du sein il y a quelques années et la découverte de la mutation est récente : qu’est-ce que cela change ? Une femme, qui a présenté un cancer du sein, est réguLa Lettre du Sénologue • n° 43 - janvier-février-mars 2009 | 7 DOSSIER THÉMATIQUE Prédispositions génétiques au cancer du sein lièrement suivie, avec une mammographie (plus ou moins une échographie) annuelle. Si sa maladie est récente et que la tumeur était porteuse de récepteurs hormonaux, elle peut être encore sous hormonothérapie. Le but de cette consultation n’est pas de se substituer aux interlocuteurs oncologues habituels, mais, au contraire, de clarifier un certain nombre d’éléments. Deux points seront importants : la prévention au niveau ovarien du cancer de l’ovaire et les modalités de surveillance mammaire ultérieures. Prévention au niveau ovarien La présence d’une mutation BRCA1, et de façon moindre BRCA2, expose au risque de survenue du cancer de l’ovaire, justifiant la recommandation d’une annexectomie prophylactique. Celle-ci est habituellement recommandée aux alentours de 40 ans, permettant dans ce cas d’espérer une réduction du risque mammaire ultérieur (voir dossier Lettre du Sénologue, décembre 2008). Proposer une annexectomie à une patiente qui a déjà été malade doit être fait avec tact et connaissance antérieure du dossier. L’impact de ce geste sera évidemment différent en fonction de l’âge de la patiente et surtout de son statut hormonal actuel : ménopausée ou non ménopausée. ➤➤ La patiente est ménopausée, ses ovaires sont donc au repos et les conséquences de l’annexectomie devraient être inexistantes sur le plan des effets indésirables, ce qui ne veut pas dire que cela soit facile à accepter pour certaines femmes. La perspective d’une nouvelle intervention n’est jamais très agréable à considérer et il ne faut pas banaliser le geste même s’il s’agit d’une “simple” cœlioscopie. La proposition de cette annexectomie sera modulée en fonction de l’âge et des antécédents familiaux : une patiente de 70 ans chez laquelle il n’y a jamais eu de cancer de l’ovaire et qui est porteuse d’une mutation BRCA2 sera moins candidate qu’une patiente de 45 ans dont la tante a été traitée pour un cancer de l’ovaire et qui a une mutation BRCA1. ➤➤ Si la patiente n’est pas ménopausée, elle peut être sous traitement par tamoxifène, mais elle peut aussi n’avoir aucun traitement, si sa tumeur n’exprimait pas de récepteurs hormonaux ou bien parce que le traitement antihormonal est terminé, et la perspective d’une annexectomie, bouleversant un équilibre hormonal actuel, peut être très difficilement vécue. Celle-ci peut l’être d’autant plus qu’avoir conserver ses cycles peut laisser espérer une grossesse ultérieure, à laquelle la patiente n’a pas forcément renoncé, même si elle s’est peu exprimée à ce sujet. C’est la raison pour laquelle il est primordial, avant de proposer ces modalités prophylactiques, de 8 | La Lettre du Sénologue • n° 43 - janvier-février-mars 2009 connaître l’histoire de la maladie, les traitements appliqués et, si possible, les attentes de la patiente face à l’avenir. Chez une femme non ménopausée, il faut savoir que l’annexectomie va entraîner une ménopause brutale avec des signes secondaires climatériques possibles et souvent désagréables. Cette annexectomie, si elle protège de la survenue d’un cancer ovarien et si elle permet d’espérer une diminution du risque ultérieur de cancer du sein, en modifiant le statut hormonal de la patiente, peut induire une modification de son traitement d’hormonothérapie, avec notamment un passage aux antiaromatases. Cette option thérapeutique doit être discutée par les oncologues et non pas décidée de façon automatique sans prendre en compte le profil de la patiente. En effet, les antiaromatases ne peuvent être prescrites avant la ménopause, et le faire dès l’avènement d’une ménopause précoce peut induire des effets indésirables loin d’être anodins, qui s’ajouteront à l’ovariectomie à moyen terme, voire à long terme, et qui doivent être pris en considération. Dans de rares cas et bien que le bilan préopératoire ait été négatif, il arrive qu’on trouve des anomalies, telles qu’un cancer de la trompe asymptomatique ou une métastase ovarienne occulte du cancer du sein. Prévention au niveau mammaire Il est maintenant admis que les patientes mutées doivent être surveillées, en sus de la mammographie et de l’échographie, par une IRM annuelle couplée avec les examens précédents. Celle-ci va donc se surajouter au bilan habituel. Elle sera effectuée quelques jours au préalable afin de préciser d’emblée en échographie des aspects qui pourraient paraître suspects. Cela permet la réalisation de microbiopsies sous échographie si nécessaire. Il n’est pas rare que les patientes demandent si le traitement conservateur effectué est suffisant et si, compte tenu de l’existence de cette mutation, il n’est pas souhaitable de le compléter par une mastectomie totale. Certaines évoquent d’emblée, avant qu’il en soit fait mention, l’hypothèse d’une mastectomie bilatérale. En ce qui concerne la radicalisation d’un traitement conservateur en mastectomie totale, il n’y a pas d’indication, en l’absence d’anomalie, à la pratiquer (voir dossier Lettre du Sénologue, décembre 2008). En effet, aucune augmentation d’incidence du taux de récidive n’est observée dans les séries de femmes mutées. La mastectomie prophylactique, si elle doit être évoquée, n’est pas standard dans la pratique française, alors qu’elle est beaucoup plus pratiquée dans les pays anglo-saxons. Des recommandations strictes en matière de chirurgie prophylactique sont en cours DOSSIER THÉMATIQUE d’élaboration par l’Inca, afin d’éviter toute dérive dans ce domaine. Enfin, même si la culture française est moins adepte des essais de prévention que la culture américaine, il y a indéniablement une place importante pour celle-ci (antiaromatases) chez ces patientes à très haut risque. Ces essais de prévention sont bien sûr réservés aux patientes ménopausées, à distance de tout traitement hormonal adjuvant pour une localisation antérieure (voir article de P. Pujol p. 20). ◆◆ Deuxième cas La patiente n’a jamais présenté de cancer du sein et de l’ovaire et elle vient d’apprendre qu’elle est porteuse d’une mutation. Ces cas de figure sont susceptibles d’être très différents selon l’histoire familiale qui a conduit à la découverte de la mutation et selon l’âge. Par exemple, la mutation familiale a été trouvée chez la sœur d’une patiente, et celle-ci vient d’apprendre qu’elle est également porteuse : si le vécu de l’histoire familiale a permis une sensibilisation et une connaissance globale de la problématique, il n’est pas certain que cette nouvelle soit abordée de façon objective. C’est précisément cette histoire familiale qui peut être responsable d’attitudes extrémistes : soit un désir de se mettre à l’abri et de réaliser au plus vite le geste prophylactique proposé soit, au contraire, une certaine forme de déni provenant du fait qu’il ne s’est encore rien passé malgré la présence de la mutation. Entre ces deux attitudes extrêmes, il faudra informer, expliquer, personnaliser. Dans ces situations de prévention, il est indispensable de prendre en compte au mieux le contexte psychoaffectif de la patiente, de son environnement et de la laisser s’exprimer librement. S’il est utile de l’inciter à réaliser un dépistage de qualité, tant mammaire, qu’ovarien, il n’est pas justifié de précipiter une réflexion en cours. Plusieurs entretiens peuvent être proposés si cela est nécessaire. Si l’annexectomie est plus facile à proposer que la mastectomie prophylactique, elle pose en soit le problème du statut hormonal chez une femme encore jeune et la prescription d’une substitution hormonale est une véritable problématique, fort bien exposée dans l’article de P. Vennin (voir p. 12). En tout état de cause, elle ne sera jamais proposée avant 40 ans. Plus la patiente est jeune et plus il faut privilégier ses aspirations de vie, ses projets parentaux et professionnels, en évitant le plus possible une “diabolisation” du statut de femme mutée. C’est ainsi que lors de discussions entre experts dans les commissions de l’Inca, l’hypothèse un instant évoquée de l’ALD permettant aux patientes la réalisation financière d’IRM répétitives, a été formellement abandonnée afin d’éviter de stigmatiser une population qui n’en a pas besoin. Les retombées professionnelles et en termes d’assurance sont importantes à prendre en compte. C’est ainsi qu’il n’est pas souhaitable d’accéder au désir de patientes voulant rechercher la mutation chez leurs enfants ou leurs adolescentes. Le poids psychologique et l’existence d’une mutation va peser, ce d’autant qu’aucune mesure particulière ne sera à prendre en compte avant une trentaine d’années. En termes de prévention, il existe également des essais thérapeutiques qui peuvent être proposés chez des patientes ménopausées permettant d’offrir une alternative médicale aux chirurgies prophylactiques. ◆◆ Troisième cas La patiente appartient à une famille dans laquelle a été trouvée une mutation, et elle n’est pas porteuse : – soit elle n’a pas de cancer et c’est une bonne nouvelle… cela ne la met pas pour autant à l’abri d’un cancer sporadique, ce qui doit l’inciter à pratiquer un dépistage régulier, dans le cadre des campagnes organisées. N’ayant pas la mutation, elle ne peut donc pas la transmettre à sa descendance ; – soit elle a déjà présenté un cancer du sein, et cela peut être compliqué de lui expliquer que ce n’est pas lié à la mutation familiale, mais à l’incidence élevée du cancer dit sporadique. Il ne lui sera proposé ni annexectomie, ni surveillance particulière autre que celle déjà instaurée, liée à sa pathologie mammaire. N’ayant pas la mutation familiale, elle ne peut pas la transmettre à sa descendance. ◆◆ Quatrième cas Soit il n’a pas été trouvé de mutation dans une famille pourtant très évocatrice de prédisposition familiale, soit il n’est pas possible de rechercher une mutation, car le cas index (la personne la plus probable d’être porteuse) est décédé. Toute demande de chirurgie prophylactique devra être considérée individuellement et discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). La surveillance ultérieure sera adaptée à chaque cas, sans être trop rigide, mais dans le cas d’absence de mutation, il est licite de surveiller de façon standard, c’est-à-dire par dépistage organisé, si pas de cancer personnel. Là encore, l’accompagnement psychologique est indispensable. En conclusion, ce kaléidoscope de situations vécues met en exergue la difficulté du vécu de ces femmes à haut risque mammaire et plaide pour l’individualisation d’une consultation dédiée, probablement répétée, en prenant le temps nécessaire. ■ La Lettre du Sénologue • n° 43 - janvier-février-mars 2009 | 9