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Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012
144
Revue de presse
division de Merck
Merck Serono est une
ERBITUX® 5 mg/ml solution pour perfusion. FORMES ET PRESENTATIONS : Solution pour perfusion à 5 mg/ml (incolore) : flacons de 20 et de 100 ml, boîtes unitaires.
COMPOSITION* : Cétuximab (DCI) 100 mg ou 500 mg par flacon. Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG
1
produit par la technique de l’ADN recombinant. INDICATIONS :
• Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique
(EGFR) : - en association avec une chimiothérapie à base d’irinotécan ; - en association au FOLFOX, en 1ère ligne ; - en monothérapie après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine et
d’irinotécan et en cas d’intolérance à l’irinotécan. Pour plus de précisions, cf. Pharmacodynamie. • Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un carcinome épidermoïde de la
tête et du cou : - en association avec la radiothérapie en cas de maladie localement avancée ; - en association avec la chimiothérapie à base de sels de platine en cas de maladie récidivante et/
ou métastatique. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION* : Surveillance pendant et au moins 1 h après la n de la perfusion. Disponibilité impérative de matériel de réanimation. Avant
la 1ère perfusion, prémédication par antihistaminique et corticostéroïde. Prémédication recommandée avant toutes les perfusions ultérieures. 1ère dose : 400 mg/m². Doses hebdomadaires
ultérieures : 250 mg/m
2
. • CCRm : en association avec la chimiothérapie (médicaments administrés au moins 1 h après la n de la perfusion) ou en monothérapie. Vérier le statut sauvage du
gène KRAS tumoral avant la 1ère perfusion. • Carcinome épidermoïde de la tête et du cou : - localement avancé : débuter une semaine avant la radiothérapie ; - récidivant et/ou métastatique :
associer à une chimiothérapie à base de sels de platine (administrée au moins 1 h après la n de la perfusion), suivie d’un traitement d’entretien par cétuximab. Administration : voie
IV, par pompe à perfusion, goutte-à-goutte ou pompe à seringue. Durée de perfusion : 120 min (dose initiale), puis 60 min (doses ultérieures) ; vitesse max de perfusion : 10 mg/min.
CONTRE-INDICATIONS : • Antécédents connus de réactions d’hypersensibilité sévères (grade 3 ou 4) au cétuximab. • Association d’Erbitux avec une chimiothérapie à base d’oxaliplatine chez les
patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) avec gène KRAS muté ou pour lesquels le statut KRAS du CCRm est indéterminé (cf. Mises en garde). • Avant d’instaurer un traitement en
association, il doit être tenu compte des contre-indications des médicaments chimiothérapeutiques utilisés simultanément ou de la radiothérapie. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI* : •
Réactions liées à la perfusion : si légères ou modérées, réduire la vitesse de perfusion et maintien recommandé de cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures ; si sévères,
arrêter immédiatement et dénitivement le traitement. • Affections respiratoires : interrompre le traitement si diagnostic de maladie interstitielle pulmonaire. • Réaction cutanée sévère : interrompre le
traitement jusqu’à régression au grade 2. • Déséquilibres électrolytiques tels qu’hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie (fréquence des hypocalcémies sévères accrue, particulièrement en cas de
chimiothérapie à base de sels de platine associée) : déterminer les concentrations sériques avant et pendant le traitement. • Risque d’apparition de neutropénie sévère accru, en cas de chimiothérapie
à base de sels de platine associée. Ces neutropénies peuvent entraîner des complications infectieuses, en particulier en cas de lésions cutanées, de mucite ou de diarrhée. • Troubles cardiovasculaires,
plus fréquents, sévères et parfois fatals (décès), observés lors du traitement du CBNPC associé à un âge ≥ 65 ans, du carcinome épidermoïde de la tête et du cou et du CCRm : prendre en compte
le statut cardiovasculaire et l’indice de performance du patient, ainsi que l’administration concomitante de composés cardiotoxiques. • Affections oculaires (kératite) : si diagnostic conrmé par un
ophtalmologue, reconsidérer la poursuite du traitement (bénéce/risque). En cas de kératite ulcéreuse conrmée, suspendre ou arrêter le traitement. En cas d’antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse
ou de sécheresse oculaire sévère chez le patient, utiliser le cétuximab avec précaution. • Patients atteints de CCRm et présentant des tumeurs avec mutation KRAS, ou dont le statut KRAS n’est pas
connu : le cétuximab ne doit pas être utilisé. INTERACTIONS*. GROSSESSE ET ALLAITEMENT* : Administration d’Erbitux seulement si le bénéce potentiel pour la mère justie le risque potentiel
pour le fœtus. Allaitement déconseillé jusqu’à 2 mois après la dernière administration. CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES*. EFFETS INDESIRABLES* : Réactions cutanées, hypomagnésémie,
mucite, élévation des enzymes hépatiques, maux de tête, conjonctivite, diarrhées, nausées, vomissements, déshydratation (en particulier secondaire à diarrhée ou mucite), hypocalcémie, anorexie,
fatigue, réactions liées à la perfusion (èvre, frissons, vertiges, dyspnées…) parfois sévères (bronchospasme, urticaire, élévation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience, état de
choc). SURDOSAGE*. PHARMACODYNAMIE* : Anticorps monoclonal chimérique IgG
1
spécique de l’EGFR. PHARMACOCINETIQUE*. SECURITE PRECLINIQUE*. INCOMPATIBILITES* : Ne pas
mélanger avec d’autres médicaments. Utiliser une ligne de perfusion séparée. MODALITES DE CONSERVATION* : A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Après ouverture : 48 h à 25°C.
Utiliser immédiatement après ouverture. MODALITES DE MANIPULATION*. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS : Titulaire AMM : Merck KGaA. LISTE I. Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux médecins spécialistes ou compétents en oncologie ou en cancérologie. CIP N° 3400957075088 (1  20 ml) ; CIP N° 3400957075200 (1 fl 100 ml). Inscrit sur la liste des
spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect. Merck Serono : 37 rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08. Tél : [phone]. Information médicale/Pharmacovigilance : Tél (N° vert) : 0 800 888
024. Site web : www.merckserono.fr. E-mail : [email protected]. *Pour une information complète, consulter le RCP disponible sur le site internet de l’EMA ou auprès de Merck Serono. MLC 2012-01-25.
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Merck Serono Oncologie Cibler l’innovation
• Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer
colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le
récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) :
- en association avec une chimiothérapie à base d’irinotécan,
- en association au FOLFOX, en 1ère ligne,
- en monothérapie après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine et
d’irinotécan et en cas d’intolérance à l’irinotécan.
L’activité anti-tumorale,
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Coordination : Anne Vincent-Salomon (Paris)
Quels sont
les événements essentiels
de la carcinogenèse
colorectale ?
Quels sont les événements essentiels
de la carcinogenèse colorectale ?
Deux publications parues dans la revue Nature cet
été nous apportent des informations sur le profil des
altérations génétiques des cancers colorectaux et les
voies de signalisation dérégulées dans ces tumeurs.
On considère que ces cancers constituent un modèle
en termes d’oncogenèse, avec 2 voies identifiées par
le type d’instabilité génétique associée : instabilité des
séquences microsatellites ou instabilité chromosomique.
Le consortium américain réuni dans le but de créer un
atlas du génome des cancers a réalisé le séquençage
de l’ADN exonique de 224 cancers colorectaux et des
tissus non tumoraux appariés. Cette analyse a été com-
plétée par l’étude du nombre de copies des gènes, de la
méthylation des promoteurs, de l’expression des ARN
messagers et des microARN ainsi que par le séquençage
du génome entier de 97 tumeurs afin d’obtenir une
vision globale des altérations génétiques et épigéné-
tiques dans ces cancers (1). Le groupe de F. de Sauvage
(Genentech) a, quant à lui, réalisé le séquençage de
l’ADN exonique de 72 cancers coliques et des tissus
non tumoraux appariés, et associé cette analyse au
séquençage des transcrits et à l’étude du nombre de
copies des gènes (2). Les principaux résultats obtenus
par ces analyses à très haut débit sont les suivants :
✓Le taux de mutations somatiques non silencieuses
permet de distinguer 3 grands groupes de tumeurs : les
tumeurs ayant un phénotype microsatellite stable avec
peu de mutations (médiane du nombre de mutations :
58 [1]), les tumeurs ayant un phénotype d’instabilité
microsatellitaire, souvent associé à la méthylation du
promoteur MLH1, “hypermutées” (médiane : 728 [1]) et
un troisième groupe, très minoritaire, ayant un taux de
mutations exceptionnellement élevé, mais sans insta-
bilité microsatellitaire. Ce dernier groupe de cancers
présente des mutations du gène de l’ADN polymérase ε
(POLE) associées à des mutations des gènes du système
MisMatch Repair (1) et se caractérise par un taux élevé
de transversions A > C ou G > T peu présentes dans les
autres groupes de tumeurs (2). Les gènes ciblés, qui dif-
fèrent dans les groupes peu mutés et hypermutés, sont
déjà largement connus pour les plus fréquents d’entre
eux. Néanmoins, ces 2 études révèlent des mutations de
gènes qui ne sont pas connus pour être impliqués dans
ces pathologies, comme SOX9, régulateur essentiel de la
différenciation des cellules souches intestinales (1), ou
des mutations des gènes TET1, TET2 et TET3, qui codent
pour des enzymes modifiant les cytosines méthylées (2).
✓Le profil global de variations du nombre de copies
des gènes, de méthylation des promoteurs et d’expres-
sion des ARNm ou des microARN ne montre pas de
différences majeures entre les cancers coliques et les
cancers du rectum, quand l’analyse est restreinte aux
tumeurs peu mutées ; les tumeurs hypermutées sont
le plus souvent localisées au niveau du côlon droit,
comme on pouvait s’y attendre (1).
✓ L’activation de la signalisation Wnt est presque “obli-
gatoire” dans les tumeurs colorectales, puisqu’elle est
observée dans presque toutes les tumeurs (97 % des cas
peu mutés, 92 % des cas hypermutés) [1]. Des fusions
géniques récurrentes impliquant les gènes de la famille
R-spondine (RSPO2 ou RSPO3) sont observées dans 10 %
des tumeurs (2). Ces altérations génétiques surviennent
de façon mutuellement exclusive des mutations du
gène APC, et activent cette voie de signalisation. La
voie de signalisation du TGFβ (Transforming Growth
Factor β) est inactivée dans la plupart (87 %) des tumeurs
hypermutées, alors que l’inactivation de p53 est plus fré-
quente dans le groupe des tumeurs peu mutées (65 %).
On notera la mise en évidence d’une amplification
focale en 11p15.5 incluant le gène IGF2 et le microARN
miR-483, qu’il héberge dans 7 % des tumeurs (1). La
surexpression du gène IGF2 peut être observée en
l’absence d’amplification génique (15 % des tumeurs)
et s’inscrit dans un processus d’activation de la voie de
signalisation PI3K. Celle-ci est observée dans 50 % des
tumeurs, et semble résulter d’anomalies mutuellement
exclusives : surexpression du ligand IGF2, surexpression
d’un intermédiaire de signalisation IRS2, mutation ponc-
tuelle des gènes PIK3CA ou PIK3R1, mutation ou délétion
de PTEN. De même, l’activation de la voie RTK (récepteur
à activité tyrosine kinase)/RAS/MAP kinase implique des
altérations génétiques mutuellement exclusives des
gènes KRAS, NRAS et BRAF dans 55 % des tumeurs peu
mutées ainsi que des mutations ou des amplifications
des gènes de la famille EGFR (Epidermal Growth Factor
Receptor), notamment ERBB2 (1) et ERBB3 (2). L’activation
concurrente des voies PI3K et RAS est observée dans
un tiers des tumeurs.
Commentaire. Ces études à très haut débit apportent une
masse d’informations qu’il est parfois difficile d’ordonner. Elles
ont l’intérêt de mettre en évidence les grandes voies dérégulées
et/ou les protéines spécifiques qui devront être ciblées pour
que le traitement de ces cancers gagne encore du terrain.
K. Leroy (Créteil)
1. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characteri-
zation of human colon and rectal cancer. Nature 2012;487(7407):330-7.
2. Seshagiri S, Stawiski EW, Durinck S et al. Recurrent R-spondin fusions in
colon cancer. Nature 2012;488(7413):660-4.