L Actualités en génétique du trouble de personnalité borderline

DOSSIER
États limites
Actualités en génétique
du trouble de personnalité
borderline
New developments in the genetics of borderline
personality disorder
A. Amad*
L
* Pôle de psychiatrie, CHRU de Lille ;
université Lille Nord de France, Lille.
e trouble de la personnalité borderline (TPB)
est le plus fréquent des troubles de la personnalité et touche de 0,5 à 6 % de la population
générale. La clinique du TPB est marquée par des
troubles affectifs (instabilité émotionnelle, sentiment envahissant de vide), des distorsions cognitives (expériences dissociatives susceptibles d’aller
jusqu’à d’authentiques symptômes psychotiques),
des troubles du comportement liés à l’impulsivité
(automutilation et tentatives de suicide répétées) et
une instabilité interpersonnelle majeure (relations
intenses et instables) [1].
Cette définition clinique n’a pas toujours été si
précise. En effet, le terme borderline a été introduit pour la première fois dans le champ analytique pour distinguer les patients névrotiques et
psychotiques. Par la suite, après plusieurs contributions majeures sur l’organisation de la personnalité
borderline (notamment celles de O. Kernberg ou de
J. Bergeret), les travaux de R.R. Grinker ont eu pour
objectif de définir des critères diagnostiques valides,
évaluables et permettant de la distinguer d’autres
troubles mentaux. Ce sont d’ailleurs ces travaux qui
ont permis d’inscrire le TPB dans le DSM-III.
Grâce au développement de critères diagnostiques
précis et de méthodes issues de la psychiatrie biologique, il a pu être démontré que le TPB possédait
une consistance interne, et une évolution propre,
différente de celles de la schizophrénie et des troubles
de l’humeur, et que la prévalence de la schizophrénie
n’était pas augmentée dans les familles de patients
souffrant de TPB (2). C’est aussi grâce à ces avancées
nosographiques que les travaux en neurobiologie se
sont considérablement développés ces dernières
années avec pour objectif de mieux comprendre
l’étiopathogénie de ce trouble afin de mieux prendre
en charge les patients qui en souffrent.
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Une étiopathogénie complexe
L’étiopathogénie du TPB est complexe. En effet,
à partir des années 1990, plusieurs études ont
démontré la grande fréquence d’antécédents traumatiques (maltraitance, négligence, abus sexuels,
séparation précoce) chez les patients souffrant de
TPB. Selon les études, on retrouve des antécédents
de maltraitance infantile, notamment d’abus sexuel,
dans 40 à 90 % des cas. Ces antécédents sont plus
fréquents, plus précoces et plus sévères que chez les
patients présentant d’autres troubles de la personnalité. Cependant, aucun de ces antécédents n’est
considéré comme spécifique du TPB et aucune association assez forte n’a pu être montrée entre ces
antécédents de maltraitance et le développement
d’un TPB (3).
De façon intéressante, une vulnérabilité génétique a
été identifiée chez les patients souffrant de TPB (4).
Les études d’agrégation
familiale
L’hypothèse d’une participation génétique à ce
trouble est née d’études familiales montrant une
agrégation familiale. Ces études mettent en évidence
la plus grande fréquence de la pathologie chez les
apparentés de premier degré d’un sujet souffrant de
TPB que dans la population générale ou dans celle
d’apparentés de premier degré de sujets sains. Le
risque relatif, chez les apparentés de patients atteints
de TPB, par rapport à ceux de sujets sains, est de 10.
Toutefois, ces études ne font que suggérer le rôle de
facteurs génétiques sans pouvoir l’affirmer. En effet,
elles ne distinguent pas les facteurs génétiques des
facteurs environnementaux.
Points forts
Mots-clés
» Il existe de nombreux arguments en faveur de l’implication de facteurs génétiques dans la genèse
du trouble de la personnalité borderline (TPB).
» Les facteurs génétiques et environnementaux interagissent dans l’étiologie du TPB.
» Il y a très peu d’études d’associations génétiques concernant le TPB au regard de sa prévalence élevée.
» Les méta-analyses n’ont pas permis de mettre en évidence d’association statistiquement significative
avec un polymorphisme génétique.
» Notre modèle considère que les gènes de vulnérabilité sont plutôt des gènes de plasticité.
Les études de jumeaux
Discussion et perspectives
Des études de jumeaux, permettant de différencier les facteurs génétiques et environnementaux,
ont été réalisées. Elles montrent une concordance
plus élevée (35 %) chez les jumeaux monozygotes
(partageant le même patrimoine génétique) que
chez les dizygotes (7 %), ce qui est donc en faveur
de l’implication de facteurs génétiques dans l’étiologie du trouble. C’est également à partir d’études
de jumeaux que l’héritabilité (poids des facteurs
génétiques) est calculée. Elle est estimée à environ
40 % dans le TPB.
Alors qu’il est fort probable que des facteurs génétiques soient impliqués dans l’étiopathogénie du
TPB, les études d’association ayant pour objectif
d’identifier des gènes de vulnérabilité sont, à l’heure
actuelle, rares et assez décevantes.
Plusieurs explications peuvent rendre compte de ce
manque de résultats : d’abord, les études publiées
comportent des échantillons assez faibles. Ensuite,
le TPB est marqué par une hétérogénéité clinique
importante, pouvant potentiellement être sous la
dépendance de plusieurs gènes. Finalement, dans
ces études, l’influence de l’environnement est rarement prise en compte alors que la probabilité d’une
interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux est très importante dans l’étiologie du
TPB. Ces résultats peu concluants pourraient être
liés au choix des gènes candidats.
Par exemple, les gènes impliqués dans la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-adrénergique (hypothalamic-pituitary-adrenal axis [HPA]),
également appelé l’axe du stress, semblent être de
très bons gènes candidats. Cependant, malgré de
nombreux indices de dérégulation de cet axe dans
le TPB (5, 6), aucune étude n’explore génétiquement
cette voie. Il a par exemple été remarqué que la cortisolémie était plus élevée chez les patients ayant un
TPB que chez des témoins sains. L’hypothèse d’une
hyperactivité de l’axe HPA a alors été formulée
et, pour la confirmer, des expériences utilisant le
test à la dexaméthasone ont été réalisées. Ce test
étudie la production endogène de cortisol dans les
contextes d’hyperproduction de cortisol (syndrome
de Cushing). En situation normale, la cortisolémie
diminue après la prise de dexaméthasone (corticoïde
de synthèse), on dit qu’il y a freinage. En cas d’hyperproduction de cortisol, la cortisolémie n’est pas
modifiée par cette prise de dexaméthasone, on parle
alors de freinage négatif. Plusieurs études montrent
ce freinage négatif au test à la dexaméthasone chez
les sujets atteints de TPB, ce qui signale qu’il existe
une hyperactivité de l’axe HPA chez ces patients (7).
Concernant le choix des gènes candidats, une autre
piste consisterait à changer de paradigme sur l’implication des facteurs génétiques dans l’étiologie des
troubles psychiatriques. En effet, les gènes pour-
Identifier les gènes impliqués :
les études d’association
L’étape suivante est d’identifier les gènes impliqués.
Le mode de transmission du trouble n’étant pas
connu, les techniques utilisées sont des méthodes
dites non paramétriques (sans modèle de transmission a priori). Il s’agit notamment d’études qui
consistent à rechercher une association entre une
maladie (ici, le TPB) et un nombre limité de polymorphismes localisés sur un gène dit “candidat” en
comparant les fréquences alléliques de ces polymorphismes dans une population de patients et une
population de témoins sains (ou sujets contrôles).
Les études d’association en vue d’identifier des
gènes dans le TPB sont récentes (depuis 2006)
et peu nombreuses. Elles s’intéressent quasiment
toutes aux gènes impliqués dans la régulation des
systèmes monoaminergiques, notamment sérotoninergique et dopaminergique. Les résultats de
ces études sont peu significatifs et les conclusions
contradictoires des rares études de réplication réalisées ont conduit à effectuer des méta-analyses.
En effet, les méthodes statistiques utilisées dans
les méta-analyses permettent de synthétiser les
résultats de plusieurs études afin de réaliser une
analyse plus précise des données grâce à l’augmentation du nombre de cas étudiés et d’en tirer une
conclusion globale. En recourant à ces méthodes,
aucune association statistiquement significative n’a
pu être mise en évidence entre un polymorphisme
génétique et le TPB.
Trouble
de la personnalité
borderline
Génétique
Interaction gèneenvironnement
Gènes de plasticité
Highlights
» Nosographic progress has
allowed to define precisely the
borderline personality disorder
(BPD).
» Neurobiological research
is increasingly important
regarding BPD.
» The role of a genetic vulnerability at the root of BPD is
largely supported.
» Gene-environment interactions had a high likelihood in
the genesis of BPD.
» Association studies are
sparse regarding high
frequency of BPD.
» Meta-analysis revealed an
absence of statistically significant association.
» Our model conceptualizes
genes as plasticity genes rather
than vulnerability genes.
Keywords
Borderline personality
disorder
Genetics
Gene-environment interaction
Plasticity genes
La Lettre du Psychiatre • Vol. X - no 3 - mai-juin 2014 |
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Actualités en génétique du trouble de personnalité borderline
raient être considérés comme des gènes de sensibilité
à l’environnement plutôt que comme des gènes de
vulnérabilité à la maladie (8).
L’exemple du gène du transporteur de la sérotonine
(5-HTT) est particulièrement évocateur de cette
problématique. Le 5-HTT régule la concentration de
sérotonine disponible dans la synapse en recaptant la
sérotonine libre. Un polymorphisme fonctionnel de la
région promotrice du gène a été identifié (5-HTTLPR)
et permet de distinguer l’allèle court (S) associé
à une réduction de la transmission sérotoninergique et l’allèle long (L) associé à une transmission
sérotoninergique plus importante. L’allèle de faible
expression du 5-HTTLPR (S) est considéré comme
un facteur de risque génétique pour le développement de troubles psychiatriques, notamment de
troubles de l’humeur et anxieux, en lien avec une
majoration de la sensibilité à l’environnement. Ce
polymorphisme a été testé dans le TPB. Les différentes études font état de résultats contradictoires
et les méta-analyses ne retrouvent pas d’association
statistiquement significative.
Si l’on considère les gènes de vulnérabilité aux maladies comme des gènes de sensibilité à l’environnement, également appelés gènes de plasticité, les
individus qui les portent présentent logiquement
une susceptibilité plus grande à l’environnement,
que celui-ci soit “négatif” (maltraitance infantile,
par exemple) ou “positif” (par exemple, environnement enrichissant et stimulant) [9]. Ainsi, il faut
rappeler que tous les individus porteurs de l’allèle S,
considérés comme vulnérables aux troubles anxieux
et à la dépression, notamment quand ils ont été
exposés à des événements de vie difficiles, d’une
part ne souffrent pas de troubles psychiatriques ou
de dérégulation émotionnelle et que, d’autre part,
ils présentent de meilleures performances que les
sujets porteurs de l’allèle L à des tâches cognitives
(prise de décision, tâche attentionnelle), artistiques
(création de chorégraphies), ainsi qu’à des tâches
permettant de mesurer certaines aptitudes sociales
(conformité sociale) [10].
Considérer le transporteur de la sérotonine comme
un gène de plasticité plutôt que comme un gène
de vulnérabilité permet d’imaginer que, selon les
facteurs environnementaux, la réponse comportementale d’un individu sera négative (par exemple,
dérégulation émotionnelle) ou positive (créative
ou cognitive), les gènes de plasticité étant associés à une sensibilité augmentée à l’environnement
“pour le meilleur et pour le pire”. Cette conception
a récemment été proposée dans l’étiopathogénie du
TPB (11). Dans ce modèle, les interactions existent
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pendant tout le développement entre des facteurs
biologiques et des facteurs environnementaux modélisés comme une balance entre des événements
positifs et négatifs.
Une autre piste pourrait être d’explorer des dimensions de la personnalité et des phénotypes plus
restreints et mieux décrits plutôt que de rechercher des associations avec le TPB entier. En effet, le
TPB présente une hétérogénéité importante et de
nombreuses comorbidités. Pour affiner les groupes,
il pourrait être intéressant de réaliser des études sur
des dimensions cliniques comme la suicidalité ou
l’impulsivité. L’hallucination est une autre dimension clinique particulièrement intéressante ayant
donné des résultats dans la génétique de la schizophrénie (12). En effet, des hallucinations, essentiellement acousticoverbales, sont retrouvées chez environ
30 % à 40 % des patients atteints de TPB (13).
Finalement, le couplage entre des méthodes de génétique et d’imagerie cérébrale permettant d’explorer
les bases neurales qui traduisent une variation génétique en phénotype psychiatrique complexe (14)
pourrait aussi permettre des avancées importantes
dans la compréhension du TPB. Les recommandations pour les études à venir concernant la génétique
du TPB sont résumées dans l’encadré.
➤ Étudier de nouveaux gènes candidats, notamment
ceux qui sont impliqués dans la régulation de l’axe
HPA
➤ Étudier des échantillons plus grands ou des réplications internes (procéder, par exemple, à des études
collaboratives)
➤ Améliorer l’évaluation clinique du TPB pour utiliser des
approches dimensionnelles et des phénotypes affinés
(par exemple les hallucinations, l’impulsivité)
➤ Combiner la génétique et l’imagerie
➤ Améliorer l’évaluation des facteurs environnementaux
(par exemple prendre en compte les facteurs environnementaux positifs et négatifs) et affiner les évaluations rétrospectives
Encadré. Recommandations pour les études à venir
concernant la génétique du trouble de la personnalité
borderline.
Conclusion
En conclusion, de nombreux arguments supportent
l’existence d’une vulnérabilité génétique au TPB.
L’interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux semble jouer un rôle particulièrement
important dans la genèse du TPB. Les études d’association sont actuellement rares, et les différentes
DOSSIER
États limites
méta-analyses n’ont pas permis d’identifier un gène
de susceptibilité pouvant être impliqué dans la genèse
du TPB. Nous avons terminé cette brève revue quantitative de la littérature (pour une revue complète,
voir [11]) en fournissant un modèle intégratif de la
genèse du TPB. Dans ce modèle, les gènes ont été
conceptualisés comme des “gènes de plasticité” qui
interagissent de façon dynamique avec l’environnement plutôt que comme des “gènes de vulnérabilité”
au TPB. Au-delà de l’idée de gènes systématiquement
associés à la maladie, ce modèle offre la possibilité
d’envisager des gènes dont l’expression peut être
modulée par des événements de vie négatifs mais
aussi positifs. Un tel modèle permet le développement
de nouvelles voies de recherche sur la genèse du TPB,
notamment l’étude de nouveaux gènes candidats, le
couplage avec l’imagerie cérébrale et l’évaluation des
différents aspects de l’environnement.
■
A. Amad déclare ne pas avoir de
liens d’intérêts.
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sous presse.
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