L Actualités en génétique du trouble de personnalité borderline

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États limites

80 | La Lettre du Psychiatre • Vol. X - no 3 - mai-juin 2014

Actualités en génétique

du trouble de personnalité

borderline

New developments in the genetics of borderline

personality disorder

A. Amad*

* Pôle de psychiatrie, CHRU de Lille ;

université Lille Nord de France, Lille.

e trouble de la personnalité borderline (TPB)

est le plus fréquent des troubles de la person-

nalité et touche de 0,5 à 6 % de la population

générale. La clinique du TPB est marquée par des

troubles affectifs (instabilité émotionnelle, senti-

ment envahissant de vide), des distorsions cogni-

tives (expériences dissociatives susceptibles d’aller

jusqu’à d’authentiques symptômes psychotiques),

des troubles du comportement liés à l’impulsivité

(automutilation et tentatives de suicide répétées) et

une instabilité interpersonnelle majeure (relations

intenses et instables) [1].

Cette définition clinique n’a pas toujours été si

précise. En effet, le terme borderline a été intro-

duit pour la première fois dans le champ analy-

tique pour distinguer les patients névrotiques et

psychotiques. Par la suite, après plusieurs contribu-

tions majeures sur l’organisation de la personnalité

borderline (notamment celles de O. Kernberg ou de

J. Bergeret), les travaux de R.R. Grinker ont eu pour

objectif de déﬁ nir des critères diagnostiques valides,

évaluables et permettant de la distinguer d’autres

troubles mentaux. Ce sont d’ailleurs ces travaux qui

ont permis d’inscrire le TPB dans le DSM-III.

Grâce au développement de critères diagnostiques

précis et de méthodes issues de la psychiatrie bio-

logique, il a pu être démontré que le TPB possédait

une consistance interne, et une évolution propre,

différente de celles de la schizophrénie et des troubles

de l’humeur, et que la prévalence de la schizophrénie

n’était pas augmentée dans les familles de patients

souffrant de TPB (2). C’est aussi grâce à ces avancées

nosographiques que les travaux en neurobiologie se

sont considérablement développés ces dernières

années avec pour objectif de mieux comprendre

l’étiopathogénie de ce trouble aﬁ n de mieux prendre

en charge les patients qui en souffrent.

Une étiopathogénie complexe

L’étiopathogénie du TPB est complexe. En effet,

à partir des années 1990, plusieurs études ont

démontré la grande fréquence d’antécédents trau-

matiques (maltraitance, négligence, abus sexuels,

séparation précoce) chez les patients souffrant de

TPB. Selon les études, on retrouve des antécédents

de maltraitance infantile, notamment d’abus sexuel,

dans 40 à 90 % des cas. Ces antécédents sont plus

fréquents, plus précoces et plus sévères que chez les

patients présentant d’autres troubles de la person-

nalité. Cependant, aucun de ces antécédents n’est

considéré comme spéciﬁ que du TPB et aucune asso-

ciation assez forte n’a pu être montrée entre ces

antécédents de maltraitance et le développement

d’un TPB (3).

De façon intéressante, une vulnérabilité génétique a

été identiﬁ ée chez les patients souffrant de TPB (4).

Les études d’agrégation

familiale

L’hypothèse d’une participation génétique à ce

trouble est née d’études familiales montrant une

agrégation familiale. Ces études mettent en évidence

la plus grande fréquence de la pathologie chez les

apparentés de premier degré d’un sujet souffrant de

TPB que dans la population générale ou dans celle

d’apparentés de premier degré de sujets sains. Le

risque relatif, chez les apparentés de patients atteints

de TPB, par rapport à ceux de sujets sains, est de 10.

Toutefois, ces études ne font que suggérer le rôle de

facteurs génétiques sans pouvoir l’afﬁ rmer. En effet,

elles ne distinguent pas les facteurs génétiques des

facteurs environnementaux.

La Lettre du Psychiatre • Vol. X - no 3 - mai-juin 2014 | 81

Points forts

»Il existe de nombreux arguments en faveur de l’implication de facteurs génétiques dans la genèse

du trouble de la personnalité borderline (TPB).

»Les facteurs génétiques et environnementaux interagissent dans l’étiologie du TPB.

Il y a très peu d’études d’associations génétiques concernant le TPB au regard de sa prévalence élevée.

Les méta-analyses n’ont pas permis de mettre en évidence d’association statistiquement significative

avec un polymorphisme génétique.

»Notre modèle considère que les gènes de vulnérabilité sont plutôt des gènes de plasticité.

Mots-clés

Trouble

delapersonnalité

borderline

Génétique

Interaction gène-

environnement

Gènes de plasticité

Highlights

Nosographic progress has

allowed to deﬁ ne precisely the

borderline personality disorder

(BPD).

Neurobiological research

is increasingly important

regarding BPD.

The role of a genetic vulner-

ability at the root of BPD is

largely supported.

Gene-environment interac-

tions had a high likelihood in

the genesis of BPD.

Association studies are

sparse regarding high

frequency of BPD.

Meta-analysis revealed an

absence of statistically signiﬁ -

cant association.

Our model conceptualizes

genes as plasticity genes rather

than vulnerability genes.

Keywords

Borderline personality

disorder

Genetics

Gene-environment interaction

Plasticity genes

Les études de jumeaux

Des études de jumeaux, permettant de différen-

cier les facteurs génétiques et environnementaux,

ont été réalisées. Elles montrent une concordance

plus élevée (35 %) chez les jumeaux monozygotes

(partageant le même patrimoine génétique) que

chez les dizygotes (7 %), ce qui est donc en faveur

de l’implication de facteurs génétiques dans l’étio-

logie du trouble. C’est également à partir d’études

de jumeaux que l’héritabilité (poids des facteurs

génétiques) est calculée. Elle est estimée à environ

40 % dans le TPB.

Identiﬁ er les gènes impliqués :

les études d’association

L’étape suivante est d’identiﬁ er les gènes impliqués.

Le mode de transmission du trouble n’étant pas

connu, les techniques utilisées sont des méthodes

dites non paramétriques (sans modèle de trans-

mission a priori). Il s’agit notamment d’études qui

consistent à rechercher une association entre une

maladie (ici, le TPB) et un nombre limité de poly-

morphismes localisés sur un gène dit “candidat” en

comparant les fréquences alléliques de ces polymor-

phismes dans une population de patients et une

population de témoins sains (ou sujets contrôles).

Les études d’association en vue d’identifier des

gènes dans le TPB sont récentes (depuis 2006)

et peu nombreuses. Elles s’intéressent quasiment

toutes aux gènes impliqués dans la régulation des

systèmes monoaminergiques, notamment séro-

toninergique et dopaminergique. Les résultats de

ces études sont peu signiﬁ catifs et les conclusions

contradictoires des rares études de réplication réali-

sées ont conduit à effectuer des méta-analyses.

En effet, les méthodes statistiques utilisées dans

les méta-analyses permettent de synthétiser les

résultats de plusieurs études aﬁ n de réaliser une

analyse plus précise des données grâce à l’augmen-

tation du nombre de cas étudiés et d’en tirer une

conclusion globale. En recourant à ces méthodes,

aucune association statistiquement signiﬁ cative n’a

pu être mise en évidence entre un polymorphisme

génétique et le TPB.

Discussion et perspectives

Alors qu’il est fort probable que des facteurs géné-

tiques soient impliqués dans l’étiopathogénie du

TPB, les études d’association ayant pour objectif

d’identiﬁ er des gènes de vulnérabilité sont, à l’heure

actuelle, rares et assez décevantes.

Plusieurs explications peuvent rendre compte de ce

manque de résultats : d’abord, les études publiées

comportent des échantillons assez faibles. Ensuite,

le TPB est marqué par une hétérogénéité clinique

importante, pouvant potentiellement être sous la

dépendance de plusieurs gènes. Finalement, dans

ces études, l’inﬂ uence de l’environnement est rare-

ment prise en compte alors que la probabilité d’une

interaction entre des facteurs génétiques et environ-

nementaux est très importante dans l’étiologie du

TPB. Ces résultats peu concluants pourraient être

liés au choix des gènes candidats.

Par exemple, les gènes impliqués dans la régula-

tion de l’axe hypothalamo-hypophyso-adréner-

gique (hypothalamic-pituitary-adrenal axis [HPA]),

également appelé l’axe du stress, semblent être de

très bons gènes candidats. Cependant, malgré de

nombreux indices de dérégulation de cet axe dans

le TPB (5, 6), aucune étude n’explore génétiquement

cette voie. Il a par exemple été remarqué que la corti-

solémie était plus élevée chez les patients ayant un

TPB que chez des témoins sains. L’hypothèse d’une

hyperactivité de l’axe HPA a alors été formulée

et, pour la conﬁ rmer, des expériences utilisant le

test à la dexaméthasone ont été réalisées. Ce test

étudie la production endogène de cortisol dans les

contextes d’hyperproduction de cortisol (syndrome

de Cushing). En situation normale, la cortisolémie

diminue après la prise de dexaméthasone (corticoïde

de synthèse), on dit qu’il y a freinage. En cas d’hy-

perproduction de cortisol, la cortisolémie n’est pas

modiﬁ ée par cette prise de dexaméthasone, on parle

alors de freinage négatif. Plusieurs études montrent

ce freinage négatif au test à la dexaméthasone chez

les sujets atteints de TPB, ce qui signale qu’il existe

une hyperactivité de l’axe HPA chez ces patients (7).

Concernant le choix des gènes candidats, une autre

piste consisterait à changer de paradigme sur l’impli-

cation des facteurs génétiques dans l’étiologie des

troubles psychiatriques. En effet, les gènes pour-

DOSSIER

États limites

➤ Étudier de nouveaux gènes candidats, notamment

ceux qui sont impliqués dans la régulation de l’axe

HPA

➤ Étudier des échantillons plus grands ou des réplica-

tions internes (procéder, par exemple, à des études

collaboratives)

➤ Améliorer l’évaluation clinique du TPB pour utiliser des

approches dimensionnelles et des phénotypes afﬁ nés

(par exemple les hallucinations, l’impulsivité)

➤ Combiner la génétique et l’imagerie

➤ Améliorer l’évaluation des facteurs environnementaux

(par exemple prendre en compte les facteurs environ-

nementaux positifs et négatifs) et afﬁ ner les évalua-

tions rétrospectives

Encadré. Recommandations pour les études à venir

concernant la génétique du trouble de la personnalité

borderline.

82 | La Lettre du Psychiatre • Vol. X - no 3 - mai-juin 2014

Actualités en génétique du trouble de personnalité borderline

raient être considérés comme des gènes de sensibilité

à l’environnement plutôt que comme des gènes de

vulnérabilité à la maladie (8).

L’exemple du gène du transporteur de la sérotonine

(5-HTT) est particulièrement évocateur de cette

problématique. Le 5-HTT régule la concentration de

sérotonine disponible dans la synapse en recaptant la

sérotonine libre. Un polymorphisme fonctionnel de la

région promotrice du gène a été identiﬁ é (5-HTTLPR)

et permet de distinguer l’allèle court (S) associé

à une réduction de la transmission sérotoniner-

gique et l’allèle long (L) associé à une transmission

sérotoninergique plus importante. L’allèle de faible

expression du 5-HTTLPR (S) est considéré comme

un facteur de risque génétique pour le développe-

ment de troubles psychiatriques, notamment de

troubles de l’humeur et anxieux, en lien avec une

majoration de la sensibilité à l’environnement. Ce

polymorphisme a été testé dans le TPB. Les diffé-

rentes études font état de résultats contradictoires

et les méta-analyses ne retrouvent pas d’association

statistiquement signiﬁ cative.

Si l’on considère les gènes de vulnérabilité aux mala-

dies comme des gènes de sensibilité à l’environne-

ment, également appelés gènes de plasticité, les

individus qui les portent présentent logiquement

une susceptibilité plus grande à l’environnement,

que celui-ci soit “négatif” (maltraitance infantile,

par exemple) ou “positif” (par exemple, environ-

nement enrichissant et stimulant) [9]. Ainsi, il faut

rappeler que tous les individus porteurs de l’allèle S,

considérés comme vulnérables aux troubles anxieux

et à la dépression, notamment quand ils ont été

exposés à des événements de vie difﬁ ciles, d’une

part ne souffrent pas de troubles psychiatriques ou

de dérégulation émotionnelle et que, d’autre part,

ils présentent de meilleures performances que les

sujets porteurs de l’allèle L à des tâches cognitives

(prise de décision, tâche attentionnelle), artistiques

(création de chorégraphies), ainsi qu’à des tâches

permettant de mesurer certaines aptitudes sociales

(conformité sociale) [10].

Considérer le transporteur de la sérotonine comme

un gène de plasticité plutôt que comme un gène

de vulnérabilité permet d’imaginer que, selon les

facteurs environnementaux, la réponse comporte-

mentale d’un individu sera négative (par exemple,

dérégulation émotionnelle) ou positive (créative

ou cognitive), les gènes de plasticité étant asso-

ciés à une sensibilité augmentée à l’environnement

“pour le meilleur et pour le pire”. Cette conception

a récemment été proposée dans l’étiopathogénie du

TPB (11). Dans ce modèle, les interactions existent

pendant tout le développement entre des facteurs

biologiques et des facteurs environnementaux modé-

lisés comme une balance entre des événements

positifs et négatifs.

Une autre piste pourrait être d’explorer des dimen-

sions de la personnalité et des phénotypes plus

restreints et mieux décrits plutôt que de recher-

cher des associations avec le TPB entier. En effet, le

TPB présente une hétérogénéité importante et de

nombreuses comorbidités. Pour afﬁ ner les groupes,

il pourrait être intéressant de réaliser des études sur

des dimensions cliniques comme la suicidalité ou

l’impulsivité. L’hallucination est une autre dimen-

sion clinique particulièrement intéressante ayant

donné des résultats dans la génétique de la schizo-

phrénie (12). En effet, des hallucinations, essentielle-

ment acousticoverbales, sont retrouvées chez environ

30 % à 40 % des patients atteints de TPB (13).

Finalement, le couplage entre des méthodes de géné-

tique et d’imagerie cérébrale permettant d’explorer

les bases neurales qui traduisent une variation géné-

tique en phénotype psychiatrique complexe (14)

pourrait aussi permettre des avancées importantes

dans la compréhension du TPB. Les recommanda-

tions pour les études à venir concernant la génétique

du TPB sont résumées dans l’encadré.

Conclusion

En conclusion, de nombreux arguments supportent

l’existence d’une vulnérabilité génétique au TPB.

L’interaction entre des facteurs génétiques et envi-

ronnementaux semble jouer un rôle particulièrement

important dans la genèse du TPB. Les études d’asso-

ciation sont actuellement rares, et les différentes

DOSSIER

États limites

méta-analyses n’ont pas permis d’identiﬁ er un gène

de susceptibilité pouvant être impliqué dans la genèse

du TPB. Nous avons terminé cette brève revue quanti-

tative de la littérature (pour une revue complète,

voir [11]) en fournissant un modèle intégratif de la

genèse du TPB. Dans ce modèle, les gènes ont été

conceptualisés comme des “gènes de plasticité” qui

interagissent de façon dynamique avec l’environne-

ment plutôt que comme des “gènes de vulnérabilité”

au TPB. Au-delà de l’idée de gènes systématiquement

associés à la maladie, ce modèle offre la possibilité

d’envisager des gènes dont l’expression peut être

modulée par des événements de vie négatifs mais

aussi positifs. Un tel modèle permet le développement

de nouvelles voies de recherche sur la genèse du TPB,

notamment l’étude de nouveaux gènes candidats, le

couplage avec l’imagerie cérébrale et l’évaluation des

différents aspects de l’environnement. ■

1. Lieb K, Zanarini MC, Schmahl C, Linehan MM, Bohus M.

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Références bibliographiques

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L'annonce de la maladie : une parole qui engage (29 €)

Relation médecin-malade : enjeux, pièges et opportunités (29 €)

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