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Mise au point
Place de la demi-vie
dans le rapport bénéfice/risque des antidépresseurs
M. Girard*
Nonobstant ces interrogations essentiellement
epuis peu, un faux débat s’est constitué sur le risque de
méthodologiques, le
“syndrome d’interruption brutale“ sous inhibiteurs de
médecin peut s’interrola
recapture
de la sérotonine (IRS). D’un point de vue d’eviger sur l’importance de
dence-based medicine, aucune preuve sérieuse n’a été
ce “syndrome” à
chaque lancel’échelle de sa pratique
citée à l’appui de ce concept ; il est flagrant, au contraire, Quoique
ment d’une spécialité
quotidienne : “Plutôt
que la plupart des propos sur la question proviennent s’accompagne d’allégaque de consacrer leur
d’éditoriaux ou d’articles parus dans des suppléments de tions contraires, dont la
énergie à des symprevues – toutes sources dont les faiblesses méthodologiques durée de vie est proportômes d’inter r uption
rares, mineurs et transont connues. De plus, et en se plaçant cette fois d’un point tionnelle à l’habileté de
l’équipe de marketing
sitoires, les cliniciens
de vue pharmaco-épidémiologique, des biais majeurs ont concernée, aucun antidéseraient mieux inspirés
été négligés dans la perception différentielle du risque inhé- presseur ne peut, à l’heure
de se concentrer sur les
rent aux divers antidépresseurs actuellement sur le marché ; actuelle, se voir imputer
problèmes bien plus
importants de l’efficail est évident, par exemple, que, les choix de prescription un avantage cliniquement
dans la précocité, de la tolérance et
étant fortement déterminés par le niveau d’anxiété du significatif
cité de la réponse ; nous ne
du devenir du patient”
déprimé (5), il existe un facteur de confusion important saurions trop recomman(11). Pour ne se limiter
entre l’antidépresseur choisi et le risque d’une résurgence der au lecteur incertain sur
qu’au seul paramètre
de la demi-vie, quels
de symptômes anxieux à l’arrêt du traitement : or, la plu- ce point de se reporter présont donc “les propart des manifestations cliniques citées à l’appui du cisément aux études cliniques censées justifier les
blèmes
bien
plus
concept de “syndrome” d’interruption brutale ressemblent allégations contraires et
importants”
que
à des symptômes anxieux…
d’en apprécier tant la valid’éventuelles réactions
dité méthodologique que
mineures à l’interrupl’extrapolabilité… S’il est
tion de traitement, et
donc illusoire d’imaginer que les propriémalheureusement peu documentés en
dont il n’a jamais été démontré rigoutés pharmacodynamiques intrinsèques
dépit de leur importance : certes, ils
reusement qu’elles étaient plus frédonnent au prescripteur une marge de
ont suscité d’innombrables éditoriaux
quentes sous un agent que sous un
manœuvre pour choisir un produit censé
ou articles d’opinion mais fort peu
autre ?
d’études
cliniques
ou
d’investigations
être plus rapidement actif que d’autres, il
En fait, nombre de ces problèmes
épidémiologiques
f
iables.
Malgré
reste néanmoins des paramètres à prendre
(prévision de la réponse, durée de la
cette
rareté
des
données
solides,
le
en compte qui jouent, au moins indirecterémission, rechute, récidive) sont
prescripteur dispose cependant d’une
ment, sur la précocité de la réponse.
certaine marge d’action sur certains
La facilité d’ajustement posologique
paramètres importants de la maladie
Avec un produit à longue demi-vie, l’imdépressive, eux-mêmes plus ou moins
pact d’une modification de dose sur la
liés à la demi-vie des antidépresseurs
réponse du patient n’est que lentement
: précocité de la réponse thérapeutique, par exemple, ou sécurité du
déchiffrable. Il est encore plus incertain,
patient, ou encore observance.
si l’apparition progressive d’un métabolite
* Versailles.
Obtenir une réponse
le plus rapidement
possible
D
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actif de demi-vie plus prolongée vient
compliquer le tableau : “Une complication spécifique à la fluoxétine tient à sa
demi-vie extrêmement longue […]. Cela
est vrai pour les interactions non seulement pharmacocinétiques, mais encore
pharmacodynamiques” (15 ; c’est moi
qui souligne). La situation devient quasiment inextricable lorsque le métabolite
actif est supposé exercer un effet inhibiteur sur la molécule mère (2, 6). Les difficultés qui en résultent pour ajuster les
posologies d’un antidépresseur à longue
demi-vie sont bien connues des cliniciens (14).
La facilité de substitution
Dans une pathologie où l’on s’attend, en
moyenne, à une réponse insuffisante
chez quelque 30 % des patients, envisager dès la première prescription une
éventuelle substitution après quelques
semaines ne traduit pas, chez le prescripteur, une névrose d’échec mais un réflexe
sain de bon usage. Or, il est évident que
l’arrêt d’un composé à très longue demivie, avec des métabolites actifs dont l’élimination peut prendre plusieurs
semaines, est susceptible de conduire à
des problèmes aigus en pratique clinique – surtout si le potentiel d’interactions de ce composé interdit, durant toute
cette durée, l’introduction d’un autre
antidépresseur : c’est précisément le cas
de la fluoxétine, dont l’élimination peut
prendre jusqu’à cinq semaines (9, 15), et
dont les interactions, potentiellement
graves avec les tricycliques et les inhibiteurs de la monoamine oxydase – fussent-ils sélectifs –, sont parfaitement
documentées (4) (voir ci-dessous).
Diverses publications ont illustré les
situations dramatiques auxquelles peut
conduire la longue demi-vie d’un antidépresseur (1, 10).
Devant une telle abondance de données
fondamentales et cliniques validées, on
s’étonne que tant d’attention ait été
accordée récemment au rôle de la demi-
vie dans le problème mineur et médicalement peu significatif du “syndrome”
d’interruption brutale, tandis qu’en
parallèle, on se soit si rarement préoccupé
d’examiner si la demi-vie d’un antidépresseur ne devrait pas, en pratique,
constituer un paramètre clé dans le choix
d’un traitement de première intention…
Gérer les risques
Avec un médicament, il est sécurisant de
savoir que le traitement pourra être arrêté facilement en cas de nécessité. Cette
exigence tout à fait banale, eu égard au
risque d’effets indésirables ou de pathologie intercurrente, se trouve encore
accrue dans une pathologie comme la
dépression, dont les thérapeutiques ont
également le potentiel de provoquer des
réponses paradoxales. Il va de soi qu’il
est d’autant plus facile d’arrêter un traitement en cas d’urgence que sa demi-vie
est brève.
La perspective d’un arrêt motivé par une
complication urgente évoque les traitements correcteurs, rappelant de nouveau
l’hypothèque des interactions : éliminée
beaucoup plus lentement que les autres
inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) et réputée être l’IRS qui expose
le plus aux interactions cliniquement
significatives, la fluoxétine maximise le
risque de réaction nocive à l’introduction d’un éventuel traitement correcteur
(14).
Les difficultés susmentionnées d’ajustement posologique soulèvent la question
d’une éventuelle liaison entre la dose
administrée et la fréquence ou la gravité
des problèmes de tolérance. Bien que
nous n’ayons pas connaissance d’une
investigation systématique sur cette corrélation, on notera que, lors des essais cliniques entrepris avec les IRS, le taux de
sorties d’essai semble généralement lié à
la dose (12).
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Qu’elle complique l’interruption de traitement ou qu’elle brouille l’ajustement
posologique, une demi-vie longue tendra
plus à compliquer la tâche du prescripteur qu’à la faciliter.
Minimiser les interactions
La lecture des revues consacrées à la
pharmacocinétique des IRS est parfois
trompeuse en ceci qu’elles se concentrent souvent sur le potentiel d’inhibition
des divers composés de la classe avec le
système du cytochrome P450. Or, d’une
part, ces données in vitro ne disent pas
grand-chose des phénomènes observables in vivo, qui dépendent aussi des
métabolites, et moins encore des taux
systémiques effectifs. D’autre part, en
thérapeutique, d’innombrables interactions ont pu être identifiées, qui se limitent généralement à de simples fluctuations pharmacocinétiques sans traduction
clinique évidente : avec les antidépresseurs – comme avec bien d’autres médicaments – le véritable problème des
interactions tient aux effets indésirables
documentés qui en résultent.
Il n’est que de consulter n’importe quelle base de données pour constater que la
fluoxétine apparaît, et de loin, comme
l’IRS ayant suscité le plus grand nombre
de publications rapportant des interactions médicamenteuses médicalement
significatives. Sans prétendre en faire ici
l’inventaire systématique, mentionnons
que des interactions cliniquement symptomatiques – certaines graves, voire
fatales – ont été rapportées avec les tricycliques, les IMAO, le bupropion, le
lithium, la carbamazépine et d’autres
antiépileptiques, la buspirone, les benzodiazépines, l’halopéridol et d’autres neuroleptiques, les bêtabloquants, les antih i s t a m i n i q u e s , l a wa r f a r i n e , l e
sumatriptan… (nous renvoyons le lecteur
à la base de données Reactions pour une
sélection de références bibliographiques
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sur le sujet ; voir également le Tableau cicontre). La portée pharmacoépidémiologique de ces interactions tient au fait qu’un
antidépresseur est souvent destiné au traitement d’un patient recevant d’autres thérapeutiques – et il suffit de penser aux
déprimés avec une pathologie neuropsychiatrique sous-jacente (par exemple,
Parkinson, épilepsie, suites d’accident vasculaire cérébral), ou aux sujets gériatriques
chez lesquels, comme chacun sait, la prévalence de la dépression est élevée.
Bien que loin d’être exhaustive, la base de
données Reactions (1983-1999) ne représente qu’une sélection des articles les plus
significatifs concernant la tolérance, parus
dans la littérature internationale. En dépit
du fait que la recherche par mots clés n’est
pas d’une discrimination parfaite, certains
médicaments peuvent être simplement
cités à l’occasion d’une complication
imputable à une autre cause.
L’interrogation de cette base permet un
intéressant pointage, toutes choses égales
par ailleurs. Les résultats de cette interrogation appliquée à divers agents de la classe des IRS sont fournis dans le Tableau cicontre.
Certes, il convient d’être très prudent
avant d’en induire une fréquence plus élevée sur la base de publications plus fréquentes : certains produits ont été plus
consommés que d’autres, l’expérience
après commercialisation est plus longue
pour certains que pour d’autres, il existe,
enfin, des biais de publication plus ou
moins subtils. En d’autres termes, ce n’est
pas nécessairement parce que la fluoxétine a suscité le plus grand nombre de publications sur le problème des interactions
qu’elle expose effectivement davantage à
ce risque. Toutefois, deux remarques s’imposent à l’esprit lorsque l’on cherche à
apprécier la pertinence des publications
sur le sujet à l’échelle des populations :
– dans une classe, bien souvent, ce ne
sont pas les composés les plus anciens qui
sont les plus exposés au biais de surnotification, mais plutôt les plus récents ;
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Tableau. Réactions indésirables et interactions médicamenteuses dans la classe des IRS : interrogation de la base de données Reactions (1983-1999).
Nombre total
Mots clés
Médicament
de citations
adverse-reactions
drug-interactions
fluoxétine
fluvoxamine
paroxétine
sertraline
citalopram
615
173
201
237
42
230
63
81
91
11
94
36
21
22
6
– la portée pharmacoépidémiologique
d’une plus grande fréquence d’interactions rapportées se renforce tout de même
lorsque cette plus grande fréquence
observée en clinique, est en accord avec
les prévisions qui pouvaient être faites sur
la base des données fondamentales
(demi-vie, inhibition du cytochrome,
métabolites).
Quoi qu’il en soit, et ce sera notre conclusion sur ce thème, le nombre d’observations publiées sur les effets cliniquement
significatifs de la fluoxétine et de cette
substance seule (plusieurs centaines)
dépasse le nombre d’observations
publiées de “syndromes” d’interruption
brutale pour l’ensemble des IRS (probablement pas plus d’une trentaine), lesquels ne font état que d’effets généralement mineurs, voire bénins et
systématiquement régressifs. C’est une
illustration frappante du propos de
Pollock, que nous avons cité en introduction sur “les problèmes bien plus importants”, en pratique, que les réactions d’interprétation problématique parfois liées à
l’arrêt d’un IRS.
Optimiser l’observance
Et, puisque nous en sommes à réfléchir sur
les questions de signification clinique,
qu’on nous permette de relever une étonnante incohérence du raisonnement qui
entend faire du “syndrome” d’interruption
brutale un important paramètre d’inobser-
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vance et d’échec du traitement antidépresseur. L’espace d’un raisonnement par l’absurde, admettons que les composés à demivie brève exposent significativement plus
souvent à ce type de “syndrome” que les
composés à demi-vie longue. De deux
situations cliniques antagonistes – un
patient qui arrête indûment son traitement et
qui s’en trouve mal, et un autre qui s’en trouve bien – laquelle verra, le plus probablement, le patient reprendre son médicament ?
La portée de ce raisonnement par l’absurde est encore renforcée dans le cadre
d’une indication comme la dépression.
Une analyse récente (8), en effet, identifie
les déterminants suivants de l’observance : précocité de la réponse, fréquence des
effets indésirables, désir de vérifier, après
quelques mois, la nécessité du traitement
chez les patients qui ont correctement
répondu et qui tendent à faire une “interruption test”. Confortée par l’expérience
clinique, la constatation que nombre des
déprimés améliorés par leur traitement
tentent une interruption après quelques
mois afin de vérifier s’ils peuvent se passer de médicament va diamétralement à
l’encontre du beau fantasme sur la longue
demi-vie pour garantir “l’interruption
sans risque” : il est évident, en effet, que
plus une interruption de traitement sera
asymptomatique, plus elle encouragera le
patient à l’inobservance.
N’est-ce pas précisément la symptomatologie à l’arrêt qui est généralement invoquée pour expliquer la difficulté
qu’éprouvent les anxieux à interrompre
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leur benzodiazépine ? Dans sa naïveté
résolument coupée des réalités cliniques,
l’histoire du “syndrome” d’interruption
brutale a été mal construite : il aurait fallu
prétendre que les phénomènes d’interruption brutale exposaient les patients sous
IRS de demi-vie brève au risque d’une
véritable dépendance ! Mais la cohérence
du raisonnement physiopathologique en
aurait dénoncé plus crûment encore la
discordance d’avec la réalité clinique ou
épidémiologique…
Conclusion
Au terme de la présente analyse et avec le
recul de plusieurs années supplémentaires, on ne peut que souscrire à un jugement déjà émis voici longtemps dans le
contexte a priori peu commercial des
revues publiées par le prestigieux New
England Journal of Medicine : “Les données publiées sur l’effet antidépresseur de
la fluoxétine ne [suffisent] pas à expliquer sa popularité.” (7). L’état d’esprit du
présent article, toutefois, n’est pas celui
de la publicité comparative : aux antipodes des controverses souvent indigentes alimentées par le marketing des
fabricants, nous sommes surtout intéressé
par l’élargissement de l’éventail thérapeutique mis à la disposition des prescripteurs. Contrairement à ce qui s’est dit trop
longtemps, le développement du premier
IRS n’a pas débouché sur un antidépresseur “miracle” mais a permis – pour la
première fois depuis longtemps dans cette
indication thérapeutique – un très important élargissement des options thérapeutiques notamment pour ce qui concernait
la tolérance : contrairement, là encore, à
ce qui s’est trop longtemps dit, la fluoxétine n’est pas un antidépresseur globalement “mieux” toléré que ses comparateurs plus anciens, mais cette substance
offrait, pour la première fois, un profil de
tolérance radicalement différent, qui élargissait fort significativement la marge de
manœuvre des prescripteurs en matière
de bénéfices ou de risques attendus avec
leur traitement. Comme classe thérapeutique, ensuite, et par rapport à ce qu’il est
usuel d’observer en pharmacologie, les
IRS témoignent d’une notable hétérogénéité, et la plus grande part de cette hétérogénéité est en rapport, précisément,
avec les caractéristiques pharmacocinétiques très différentes des membres de la
classe (12) : elle contribue, là encore, à la
liberté de choix en matière de prescription – et il convient de s’en féliciter. Le
trouble surgit quand, sous des pressions
commerciales par trop évidentes, certains
leaders d’opinion se mettent en tête d’inventer des supériorités supposées sur la
base d’arguments peut-être brillants en
surface, mais dont la validité expérimentale et, parfois même, la logique ne résistent pas à un examen approfondi.
Cet article, qui n’avait pas la prétention
d’apporter des données fondamentales
ou cliniques nouvelles, s’est présenté
comme un simple travail de réflexion,
dans le cadre d’une controverse récente
dont l’émergence même semble aberrante au terme d’un siècle dont la seconde
moitié a été consacrée à définir des principes rigoureux pour la recherche clinique, dans un contexte désormais marqué par les exigences de
l’evidence-based medicine et l’épistémologie critique de la pharmacoépidémiologie. Certains lecteurs trouveront
dans les lignes qui précèdent des motifs
de réflexion utiles pour leur pratique.
Quant à ceux qui jugeraient que l’auteur
“y est allé fort” ou qu’il a “poussé le
bouchon un peu loin”, ils y auront au
moins compris que la recherche clinique
opère le plus souvent sur des “données
molles” (3), et qu’avec un peu d’imagination – sinon de perversité –, on peut
leur faire dire bien des choses : qu’ils
acceptent de s’en souvenir lors de la prochaine controverse sans aucun intérêt
pour la pratique clinique ou la santé
publique…
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