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O S S I E R
Antidépresseurs et “syndrome d’interruption brutale” :
une évaluation pharmaco-épidémiologique
! M. Girard*
RÉSUMÉ. Depuis quelque temps, un débat s’est constitué sur les “syndromes d’interruption brutale” sous inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine (IRS). Alimentées par d’évidentes pressions commerciales, ces controverses représentent d’excellentes occasions de valider nos
concepts de base sur l’evidence-based medicine (quelles preuves ?), ou encore la pharmaco-épidémiologie (les méthodes de l’épidémiologie
appliquées aux problèmes sanitaires posés par les médicaments). De ce second point de vue, il est intéressant de caractériser les divers biais
qui ont rendu possible l’identification d’un “syndrome” aussi flou.
Mots-clés : Antidépresseurs - Biais - Interruption brutale - Sevrage.
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ompu à la pharmacovigilance et, à ce titre, formé à
inventorier l’inattendu, le pharmaco-épidémiologiste se complaît, en principe, dans les symptômes
ou syndromes nouveaux ; mais également soucieux d’épidémiologie, il sait les biais qui peuvent peser sur la perception
de la “nouveauté” en médecine, et il s’attache à les discriminer. Récemment, au travers d’articles parus en majorité dans
des suppléments de revues internationales – à ce titre relativement suspects d’avoir court-circuité certaines étapes essentielles de la validation en recherche clinique –, l’attention des
psychiatres a été attirée sur un “syndrome d’interruption brutale” censé menacer les patients traités par les inhibiteurs de
la recapture de la sérotonine (IRS). L’explication physiopathologique qui donne tout son sel au syndrome est largement
exposée dans les articles des dits suppléments : le syndrome
d’interruption brutale serait lié à la demi-vie de l’antidépresseur utilisé et la perspective d’une telle complication devrait
– c’est bien sûr ! – incliner les prescripteurs vers les agents à
longue demi-vie, par exemple celui dont le fabricant se trouve,
comme par hasard, le sponsor du supplément en question…
Tout cela est de bonne guerre, mais il serait utile que les
experts s’appliquent à définir et résoudre les vrais problèmes,
plutôt que de se laisser détourner vers des débats stériles qui
égarent les praticiens : “Plutôt que de consacrer leur énergie à
des symptômes d’interruption rares, mineurs et transitoires,
les cliniciens seraient mieux inspirés de se concentrer sur les
problèmes bien plus importants de l’efficacité, de la tolérance
et du devenir du patient” (1).
* 1, boulevard de la République, 78000 Versailles.
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Dans un autre article (soumis à publication) et en nous cantonnant dans un strict point de vue d’evidence-based medicine,
je me suis attaché à montrer que les raisonnements brillants,
mais théoriques, autour du “syndrome” d’interruption brutale
ont pour caractéristique la plus nette de ne reposer sur aucune
donnée validée – faille dûment répertoriée de la plupart des
textes destinés aux suppléments… Le présent travail, quant à
lui, se place en amont d’une telle réfutation factuelle, pour
s’interroger, cette fois d’un point de vue plus épidémiologique, sur les divers biais qui ont pu peser sur la caractérisation du “syndrome” en question.
BIAIS RHÉTORIQUE
Le premier biais à avoir pesé sur la perception des phénomènes
éventuellement liés à l’interruption brutale d’un IRS est d’ordre
rigoureusement rhétorique, c’est-à-dire en rapport avec “les
moyens d’expression” (selon le Petit Robert) utilisés en l’espèce.
Lorsque, en 1993, le Committee on Safety of Medicines (CSM)
(2) britannique a prétendu attirer l’attention des prescripteurs sur
la survenue de certains symptômes à l’arrêt de la paroxétine, il
l’a fait en utilisant le terme withdrawal, qui, en anglais, est celui
que l’on utilise dans un contexte de sevrage. Il s’en est suivi
immédiatement une dramatisation du problème, puisque le mot
withdrawal doit l’essentiel de sa portée aux phénomènes de
dépendance qu’il évoque nécessairement.
Alors occupés à la plus grande étude d’observation mise en
œuvre chez les prescripteurs généralistes de cet antidépresseur, dans le cadre du célèbre Prescription Event Monitoring
qui organise un suivi des médicaments récemment introduits
sur le marché sur la base des ordonnances collectées par la
Sécurité sociale, Inman et al. (3) relèvent effectivement, chez
les 9 026 médecins avec lesquels ils sont entrés en contact
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pour cette investigation menée chez près de 15 000 patients,
une nette tendance à reprendre le même mot withdrawal pour
qualifier des phénomènes dûment répertoriés, mais sans ce
nom infamant, au cours d’études antérieures : simples récurrences de symptômes préexistant à la mise en route de l’antidépresseur, par exemple. Dès ce moment, Inman et al. soulignent l’absence de dépendance, jugent que le terme withdrawal symptoms “est inapproprié pour décrire les effets de l’arrêt du traitement”, et concluent textuellement, sur la base de
deux études similaires qu’ils ont effectuées auparavant avec la
fluoxétine d’une part et la fluvoxamine d’autre part :
“La comparaison des événements survenus dans les sept
jours après l’arrêt de la paroxétine avec les mêmes événements survenus après l’arrêt des deux autres IRS ne montre
aucune différence notable, et nous en concluons qu’il est douteux qu’une différence ressortant de la notification spontanée
soit liée à un risque réel” (c’est nous qui soulignons).
En fait, il ne fait guère de doute que les antidépresseurs, IRS
ou autres, n’exposent pas à un risque significatif de dépendance ou de toxicomanie, et le Journal of Psychopharmacology
(1999 ; 13, 3 : pages 287-307) a consacré récemment un intéressant dossier à cette question. Il convient, en revanche, d’insister sur le fait qu’en pharmacovigilance, le terme withdrawal a malheureusement perdu la plus grande part de sa signification sémiologique faute de spécificité : l’ouvrage de référence Meyler’s Side Effects of Drugs (Dukes MNG Ed. 13th
edition, Elsevier, Amsterdam, 1996) liste sous ce mot des
dizaines de substances pharmacologiques incluant certes les
amphétamines, mais aussi les anticonvulsivants, l’ergotamine,
les bêtabloquants, et d’autres substances aussi réputées toxicomanogènes que la cimétidine, l’héparine et les anticoagulants oraux – pour ne point parler des thrombolytiques…
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Or, selon un schéma non moins classique, l’introduction
récente de la paroxétine – depuis moins de deux ans sur le
marché britannique – devait aussi contribuer à une surnotification par rapport aux médicaments plus anciennement disponibles, tant il est vrai que l’attention des prescripteurs (et, on
l’a bien vu, des autorités) est toujours plus soutenue avec les
“nouveaux” produits qu’avec les anciens.
À ces causes de surreprésentation des cas sous paroxétine,
s’ajoute le biais plus subtil que les Anglo-Saxons appellent
attrition of susceptibles, et qui contribue à disproportionner
les phénomènes de tolérance (quantitativement ou même qualitativement) entre des composés de la même classe thérapeutique pour lesquels on dispose d’un recul inégal. Après un certain temps d’utilisation d’un médicament A, en effet, il s’avère que les patients qui ne supportent pas ce médicament sont
passés à une autre thérapeutique et que, notamment lors des
traitements à long terme, les patients sous A se trouvent en
quelque sorte sélectionnés dans la population-cible en raison
de leur excellente tolérance par rapport à ce produit. Lorsque,
dans la même classe thérapeutique, un nouveau composé B
apparaît, ou constate d’abord que l’on n’a pas cette expérience permettant de sélectionner les patients qui supportent bien
B et que, toutes choses égales par ailleurs (c’est-à-dire même
à profil de tolérance rigoureusement équivalent), il y a souvent plus de réactions indésirables sous B que sous A ; mais il
arrive aussi – et ceci aggrave les conséquences numériques de
cela –, que les patients qui n’ont pas supporté A se voient proposer B en remplacement, de telle sorte que la pharmacovigilance du médicament B hérite aussi, au moins pour une part,
des intolérances documentées sous A[1].
BIAIS CONTRIBUANT À UNE SURREPRÉSENTATION
Biais d’alerte, biais de nouveauté ou biais de sélection des
patients intolérants aux comparateurs plus anciens sont tout à
fait classiques, on l’a dit, mais trop fréquemment méconnus
lorsqu’il s’agit d’en tirer l’indubitable conséquence qui s’impose : sur la base des notifications spontanées, il n’est simplement pas possible de quantifier les problèmes de tolérance
– et encore moins d’en comparer les incidences entre plusieurs médicaments. C’est la raison pour laquelle nous tiendrons pour acquis que les deux investigations les plus couramment citées pour documenter une fréquence “plus élevée”
des syndromes d’interruption brutale sous paroxétine n’ont,
en l’espèce, aucune validité : que ce soit celle de Price et al.
(15), fondée sur les notifications collectées par l’administration britannique, ou celle de Stahl et al. (16), censée synthétiser les notifications centralisées par l’Organisation mondiale
de la santé (OMS).
Selon un schéma tout à fait classique, cette dramatisation
inappropriée liée à une alerte en provenance du CSM – l’une
des instances les plus prestigieuses en pharmacovigilance – ne
pouvait que contribuer à une surnotification. On remarque à
ce sujet que les observations publiées concernant les syndromes d’interruption sous fluoxétine, par exemple, s’échelonnent de 1991 à 1996 (4-6), alors que, pour l’essentiel,
celles sur la paroxétine sont concentrées sur l’année 1995
(7-14), ce qui est compatible avec un biais d’alerte.
[1]
Phénomène facilement repérable, par exemple, à l’introduction des nouveaux anti-inflammatoires censés offrir une meilleure tolérance digestive, et
qui cumulent en peu de temps des accidents graves dus au fait que les patients
avec un facteur de risque digestif sont préférentiellement mis sous ces nouveaux médicaments.
En résumé, en raison d’une dénomination inappropriée et
inutilement dramatisante, les symptômes susceptibles de se
produire à l’arrêt d’un traitement par la paroxétine ont fait
l’objet d’une attention disproportionnée à leur fréquence et à
leur gravité : dès 1993, alors qu’une malencontreuse association paroxétine-withdrawal se constituait dans l’esprit des
prescripteurs, l’équipe qui avait – et de très loin – la plus large
expérience de terrain avec les principaux IRS disponibles ne
pouvait que constater son impuissance à discriminer entre
paroxétine, fluoxétine et fluvoxamine en matière d’interruption de traitement (3).
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BIAIS D’OBNUBILATION
Autre biais notable, qui contribue à l’émergence de séries
impressionnantes et à la généralisation des “histoires de chasse” :
après avoir observé un phénomène éventuellement évocateur
chez un patient donné, un clinicien se met à retrouver les
mêmes problèmes chez tous ses patients, en surinterprétant
des événements mineurs et médicalement peu significatifs.
C’est ce type de biais qui explique qu’un prescripteur collige,
à lui tout seul, des séries de plusieurs patients sur des problèmes de tolérance réputés ne concerner, au pire, qu’une infime fraction des sujets exposés : six patients suicidaires sous
fluoxétine pour un seul prescripteur, par exemple, avec un
produit pour lequel on disposait déjà d’un recul chez des millions de patients et qui n’avait jamais attiré l’attention de quiconque sur ce point (17)…
Il semble bien que ce soit le type de biais qui permette à Fava
et Grandi (10) de présenter à eux seuls quatre syndromes d’interruption, allant d’un cas – peut-être d’une certaine significativité médicale, caractérisé surtout par un vertige “sévère” et
des troubles visuels qualifiés d’hallucinations – à des observations bien plus problématiques, comme celle d’une jeune
femme se plaignant à l’arrêt de “fatigue, agitation, rhinorrhée,
myalgies, insomnie modérée” – tous “symptômes” dont on se
dit qu’ils pourraient bien arriver à n’importe qui à la suite du
plus banal des refroidissements. Même remarque à propos de
cette déprimée se plaignant d’une “sensation électrique dans
le corps”, de cauchemars, de tremblements et d’étourdissements (9), ou encore de cet obsessionnel compulsif dont
le “syndrome” se limite à une sensation de tête vide, avec
étourdissements (18). Problématique également cette autre
observation de la série de Fava et Grandi (10) qui concerne
une jeune femme psychotique, recevant entre autres de l’halopéridol, et qui aurait développé divers symptômes à l’arrêt
d’un traitement, pourtant inefficace, par la paroxétine : ainsi
prolixes sur les symptômes présumés “d’interruption”, les
auteurs ont seulement omis de décrire les manifestations
pathologiques graves qui justifiaient la mise en route du traitement et qui lui ont résisté, empêchant par là même le lecteur
de se faire son idée sur la portée clinique réelle du tableau
dans son ensemble…
C’est l’occasion de noter que pas moins de 51 symptômes
différents auraient été rapportés à une interruption d’IRS
(19) : c’est vraiment beaucoup pour un simple “syndrome” et
cela peut faire suggérer, par conséquent, que, sous l’influence du biais d’alerte susmentionné, d’innombrables coïncidences ont été abusivement rapportées à une interruption de
traitement au seul motif d’une survenue chronologiquement
compatible. Et, parmi les étiologies largement susceptibles
d’expliquer une poussée symptomatique à l’arrêt du traitement, on citera la pathologie traitée, tant il est vrai que dans
les publications citées, pour justifier l’existence d’un risque
de “syndrome d’interruption” plus élevé avec la paroxétine,
on trouve une majorité de patients psychotiques (10) ou présentant un trouble obsessionnel-compulsif grave (20, 9, 11,
18) – tous sujets, par conséquent, peu susceptibles de se
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retrouver “asymptomatiques” à l’arrêt de leur traitement.
Notre argument, ici, vaudrait moins si un “syndrome d’interruption” avait été clairement défini sur la base de deux ou
trois symptômes nettement identifiés : mais l’imputabilité
n’a plus de sens dans un invraisemblable bric-à-brac sémiologique qui va des hallucinations aux rhinorrhées en passant
par les vertiges, les insomnies, les gastralgies et autres
akathisies…
Le contre-exemple de ce biais d’obnubilation est fourni par
ceux des investigateurs qui ne recherchent pas, de parti pris,
un “syndrome” d’interruption : on a déjà noté que sur une
population de près de 15 000 patients, Inman et al. (3)
n’avaient rien détecté de très spécifique en ce qui concerne la
paroxétine. À une autre échelle numérique, mais dans un
registre plus finement qualitatif, il peut être intéressant de
mentionner une investigation de Rothschild (21) comparant
les effets de fenêtres thérapeutiques chez 30 patients souffrant de troubles sexuels sous fluoxétine, paroxétine ou sertraline : l’auteur, faut-il le préciser, ne mentionne pas le
moindre symptôme négatif au cours de quatre séquences successives d’interruption (un week-end par semaine durant
quatre semaines)…
BIAIS DE PRESCRIPTION
Tous les sujets qui se sont plaints à l’arrêt de leur antidépresseur n’ayant pas été psychotiques, on ne manque pas d’être
frappé par la parenté évidente entre leur profusion symptomatologique (paresthésies, vertiges, insomnie, gastralgies…)
et les cortèges fonctionnels bruyants des pathologies
anxieuses. Or, il est évident que, toutes choses égales par
ailleurs là encore, les plus anxieux des déprimés se voient
prescrire bien davantage de la paroxétine que de la fluoxétine ! Il y a là un énorme biais de prescription susceptible, à
lui seul, de rendre compte d’une différence de fréquences –
pour autant que celle-ci soit démontrée, ce qui n’est pas le
cas, on l’a dit. Ce biais de prescription est d’ailleurs parfaitement attesté par l’étude de Coupland et al. (22), fréquemment
invoquée pour démontrer que les “syndromes d’interruption”
seraient plus fréquents sous paroxétine, alors que son schéma
rétrospectif non contrôlé en invalide la portée à cet égard,
tandis que l’analyse des données brutes atteste ce point,
jusqu’à présent inaperçu, que 69 % des patients qui se sont
vu prescrire de la paroxétine avaient un trouble anxieux associé, contre seulement 25 % chez ceux qui ont reçu de la
fluoxétine.
Dans le même ordre d’idées, il aurait suffit de se reporter à la
rubrique Effets indésirables du Vidal® ou, plus globalement, à
n’importe quelle revue sur la tolérance comparée des IRS
pour anticiper que l’arrêt d’un antidépresseur plutôt sédatif
(“somnolence, asthénie”) est plus susceptible de laisser cours
à des phénomènes opposés [agitation, nervosité (23)] qu’un
antidépresseur par lui-même réputé occasionner des symptômes à type d’excitation (“nervosité, manifestations paroxystiques d’angoisse”).
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BIAIS DE DIAGNOSTIC
Dans le diagnostic étiologique en général, et dans l’imputation en particulier, les chronologies “évocatrices” pèsent
d’un poids important : pour autant que des manifestations
pathologiques soient liées à l’arrêt d’un médicament, on
peut, là encore, s’attendre à ce qu’elles soient plus facilement rapportées à leur cause lorsque leur délai de survenue
est bref. Il est donc normal que le rôle potentiel d’une interruption soit évoqué plus fréquemment à l’arrêt des composés
de demi-vie brève par comparaison aux composés de longue
demi-vie : ce biais lié à la chronologie d’apparition des
troubles est d’autant plus évident que la plupart des signalements ont été fondés sur les dires des patients eux-mêmes,
qui sont encore plus enclins que leur médecin à interpréter
des symptômes comme relatifs à l’arrêt d’un traitement
quand cet arrêt est récent (1).
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É F É R E N C E S
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B I B L I O G R A P H I Q U E S
1.
Pollock BG. Discontinuation symptoms and SSRIs. J Clin Psychiatry 1998 ;
59 : 535-6.
2. CSM. Dystonia and withdrawal symptoms with paroxetine (Seroxat). Curr
Probl Pharmacovigil 1993 ; 19 : 1.
3.
Inman W, Kubota K, Pearce G et al. PEM report number 6. Paroxetine.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 1993 ; 2 : 393-422.
4. Berlin CS. Fluoxetine withdrawal symptoms. J Clin Psychiatry 1996 ; 57 : 93-4.
5. Einbinder E. Fluoxetine withdrawal ? Am J Psychiatry 1995 ; 152 : 1235.
6. Stoukides JA, Stoukides CA. Extrapyramidal symptoms upon discontinuation
of fluoxetine. Am J Psychiatry 1991 ; 148 : 1263.
7. Bloch M, Stager S, Braun A et al. Severe psychiatric symptoms associated with
paroxetine withdrawal. Lancet 1995 ; 346 : 57.
8.
CONCLUSION
Comme tous les psychotropes, les IRS – tous les IRS – sont
certainement susceptibles de provoquer des troubles neurovégétatifs ou psychiatriques bizarres, et la variabilité des pathologies sous-jacentes, des médicaments associés et des circonstances de traitement en rend l’interprétation souvent fort
délicate : après un traitement de quelques semaines seulement,
brutalement interrompu pour une raison ou pour une autre,
bien malin qui peut dire si un symptôme neuropsychiatrique
survenant à ce moment traduit une réaction retardée au traitement, un phénomène d’interruption ou une simple complication de la pathologie traitée (7)…
Même les plus ardents propagateurs du concept conviennent
que les “syndromes d’interruption” sont généralement transitoires et d’intensité légère. Dans ces conditions, la remarque
de Pollock citée en introduction (1) s’impose à l’esprit, et l’on
ne manque pas de se dire qu’à l’échelle de la santé publique,
les problèmes posés par la dépression et son traitement –
répondeurs, rechutes, récidives, pour ne citer que ceux-là –
sont autrement importants ; pour ne se limiter qu’à la seule
demi-vie, il est probable que les problèmes liés à ce paramètre
– ajustement posologique, interactions, substitution d’un traitement à un autre – posent, en pratique, des difficultés bien
plus considérables que des réactions mineures à l’arrêt, de
signification clinique problématique (19). Mais alors même
que sur la base des données disponibles, la controverse sur les
“syndromes” d’interruption apparaît d’ores et déjà surdimensionnée, la revue épidémiologique qui vient d’être présentée
atteste que d’incommensurables biais ont pesé sur l’évaluation rationnelle du problème. Personne n’empêche les cliniciens préoccupés par ce “syndrome” de mettre en place des
études cliniques rigoureuses – ce qui n’a pas été le cas jusqu’à
présent ; entre-temps, il y a mieux à faire, en pratique psychiatrique, que d’écouter les sirènes de la fantasmagorie phar"
macocinétique.
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Debattista C, Schatzberg AF. Physical symptoms associated with paroxetine
withdrawal. Am J Psychiatry 1995 ; 152 : 1235-6.
9. Dominguez RA, Goodnick PJ. Adverse events after the abrupt discontinuation
of paroxetine. Pharmacotherapy 1995 ; 15 : 778-80.
10. Fava GA, Grandi S. Withdrawal syndromes after paroxetine and sertraline
discontinuation. J Clin Psychopharmacol 1995 ; 15 : 374-5.
11. Frost L, Lal S. Shock-like sensations after discontinuation of selective serotonin reuptake inhibitors. Am J Psychiatry 1995 ; 152 : 810.
12.
Koopowitz LF, Berk M. Paroxetine induced withdrawal effects. Hum
Psychopharmacol 1995 ; 10 : 147-8.
13.
Philipps SD. A possible paroxetine withdrawal syndrome. Am J Psychiatry
1995 ; 152 : 645-6.
14.
Pyke RE. Paroxetine withdrawal syndrome. Am J Psychiatry 1995 ; 152 :
149-50.
15. Price J, Waller PC, Wood SM et al. A comparison of the post-marketing safety
of four selective serotonin re-uptake inhibitors including the investigation of
symptoms occurring on withdrawal. Br J Clin Pharmacol 1996 ; 42 : 757-63.
16.
Stahl MMS, Lindquist M, Petterson M et coll. Withdrawal reactions with
selective serotonin re-uptake inhibitors as reported to the WHO system. Eur J Clin
Pharmacol 1997 ; 53 : 163-9.
17. Teichert MH, Glod C, Cole JO. Emergence of intense suicidal preoccupation
during fluoxetine treatment. Am J Psychiatry 1990 ; 147 : 207-10.
18. Keuthen NJ, Cyr P, Ricciardi JA et al. Medication withdrawal symptoms in
obsessive-compulsive disorder patients treated with paroxetine. J Clin
Psychopharmacol 1994 ; 14 : 206-7.
19. Girard M. Place de la demi-vie dans le rapport bénéfice/risque des antidépresseurs. Act Med Int - Psychiatrie 2000 ; 17 : 154-7.
20. Barr LC, Goodman WK, Price LH. Physical symptoms associated with
paroxetine discontinuation. Am J Psychiatry 1994 ; 151 : 289.
21. Rothschild AJ. Selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction : efficacy of a drug holiday. Am J Psychiatry 1995 ; 152 : 10 : 1514-6.
22. Coupland NJ, Bell CJ, Potokar JP. Serotonin reuptake inhibitor withdrawal.
J Clin Psychopharmacol 1996 ; 16 : 356-62.
23.
Bhuamik S, Widgust HJ. Treatment outcomes including withdrawal phenomena with fluoxetine and paroxetine in patients with learning disabilities suffering from affective disorders. Hum Psychopharmacol 1996 ; 11 : 337-8.
187