07/01/16 (8h/9h)

AL – Inflammation articulaire et pharmacologie des médicaments de la goutte
07/01/16 (8h/9h)
HAGER Jules L3 (CR:Saidi Sonia)
Appareil Locomoteur
Dr TORRENTS Romain
12 pages
AL – Inflammation articulaire et pharmacologie des médicaments de la goutte
Plan
A. La Goutte
I. Définition
II. Épidémiologie
III.
Physiopathologie
IV. Étiologies
V. Clinique
VI.Paraclinique
B. Traitement médicamenteux
I. Colchicine
II. AINS
III.
Uricosurique
IV. Allopurinol
V. Autres médicaments
C. Traitement non médicamenteux
D. Conclusion
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A. La goutte
I. Définition :
La goutte est une maladie chronique fréquente liée au métabolisme de l'acide urique. Elle est associée, bien que
de façon inconstante, à une augmentation du taux circulant d'acide urique (hyper uricémie). Son évolution sans
traitement se fait vers le dépôt d'acide urique dans plusieurs sites de l'organisme avec une prédilection pour les
articulations (arthrite goutteuse), la peau (tophus), et les reins (néphropathie uratique), conduisant au final à
des destructions articulaires invalidantes et à une insuffisance rénale terminale qui peut aboutir au décès.
Elle est chronique mais comporte des poussées aiguës, ces crises de goutte durent quelques jours, puis les
symptômes disparaissent pour plusieurs semaines. Toutes les articulations sont susceptibles d’être touchées,
mais le plus souvent, la maladie se déclare d’abord dans celle située à la base du gros orteil. L’articulation
devient alors rouge violacé et enflée .
II. Épidémiologie :
La goutte touche surtout l'homme d'âge mûr (sex ratio d'1/10), pléthorique avec antécédents de colique
néphrétique.
C'est l'homme d'une cinquantaine d'années qui mange bien, qui boit, qui fume, d'où l'importance des règles
hygiéno-diététiques.
La fréquence est assez élevée (1/500).
Dans 20% des cas de goutte, il n'y a pas d'hyperuricemie donc ce n'est pas ça qui va poser le diagnostic.
III.
Physiopathologie :
La physiopathologie aide à comprendre où agissent les traitements. L'hypoxanthine est le substrat final de la
chaîne des purines. Plus on mangera des aliments contenant des purines (viande, alcool...), plus il y aura
d'hypoxanthine dans notre organisme et donc de l'acide urique dans le sang. La physiopathologie est donc liée
au métabolisme de l'acide urique. L'hypoxanthine est transformée en xanthine et la xanthine en acide urique
par la même enzyme : la xanthine oxydase (les médicaments agissent sur cet enzyme). L'acide urique sera
éliminé par le rein.
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Caractéristiques physiopathologiques de la goutte dans l'articulation : Les synoviocytes phagocytent les cristaux
d'acide urique puis sécrètent des médiateurs pro-inflammatoires (interleukines, prostaglandines...) qui attirent et
activent les polynucléaires neutrophiles et les macrophages qui vont à leur tour phagocyter les cristaux d'acide
urique et relarguer à nouveau les médiateurs de l'inflammation. Tout cela crée une réaction inflammatoire
vraiment localisée au niveau de l'articulation.
Les médicaments actifs dans la goutte inhibent la phagocytose des cristaux et la libération des médiateurs proinflammatoires par les PNN et les macrophages. On observe sur le schéma 2 traitements qui vont agir au niveau
de l'inflammation (Colchicine et Indometacine).
Schéma d'une articulation avec les deux os de chaque
côté. Au niveau de la surface de l'articulation on
retrouve les synoviocytes. Les cristaux d'acide urique se
forment lorsqu'il y a trop d'acide urique.
PN : Polynucléaire
MN : Macrophage
IV. Étiologies :
Dans 95% des cas, la goutte est primitive ou idiopathique et survient plutôt chez l'homme de plus de 50 ans
pléthorique, déclenché par un facteur alcoolo-alimentaire sur un terrain génétique prédisposé.
Les deux autres étiologies sont plus rares :
– goutte enzymopathique : déficit en Hypoxanthine Guanine PhospoRibosyl Transférase (HGPRT) qui
empêche les acides uriques de précipiter en cristaux.
• Si déficit complet en HGPRT : syndrome de Lesch et Nyhan : encéphalopathie métabolique chez le
nourrisson, mouvements anormaux.
• Si déficit partiel en HGPRT : jeune homme présentant une goutte sévère, transmission héréditaire lié
à l’X
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–
goutte secondaire : plusieurs étiologies peuvent donner des gouttes :
• insuffisance rénale chronique,
• hémopathies (post chimiothérapie, anémie hémolytique),
• causes endocriniennes (hypothyroïdien, hyperparathyroïdie),
• cirrhose alcoolique, saturnisme
• ou causes iatrogènes :
– diurétiques (Thiazidique, Furosémide, Inhibiteur anhydrase carbonique :
acétazolamide=Diamox),
– ATB (Pyrazinamide (Pirilène) et Ethambutol (Myambutol))
– et les anti-cancéreux (Ciclosporine, Cytolytique (chimiothérapie))
V. Clinique :
Dans plus de 50% des cas c'est une atteinte classique de la goutte qui se manifeste par une monoarthrite aiguë
de la metatarsophalangienne de l'hallux.
D'autres articulations peuvent être atteintes (le plus souvent distales!) :
– notamment médio-tarsienne, tibio-tarsienne, genoux, poignets, coudes
– et aussi des localisations ténosynoviales (jambier postérieur) et tendineuses.
Les patients se plaignent de fortes douleurs qui apparaissent brutalement, on observe les signes de
l'inflammation locale : hyperesthésie, impotence, rougeur, chaleur et gonflement.
Une seule articulation est atteinte en général, les formes oligoarticulaires ou polyarticulaires existent, mais sont
très rares.
VI. Paraclinique :
Il n'y a pas de bilan bien spécifique, le but étant d'éliminer les autres diagnostics différentiels.
–
Bilan classique : NFS, VS, CRP, Bilan phosphocalcique(pour faire diagnostic différentiel de la
chondrocalcinose )
, Créatinine, Uricémie
• Recherche syndrome inflammatoire biologique, hyperleucocytose
• Hyperuricemie inconstante en phase aiguë, n'a de réelle valeur qu'à distance de l'accès
–
Ponction articulaire : systématique s'il y a un épanchement afin d'éliminer une arthrite infectieuse qui
est une urgence médicale → Recherche de microcristaux
Résultat : liquide articulaire trouble, non visqueux, protides élevés, cristaux d'urate éffilés,
pointus, biréfringeants en lumière polarisée extra et intracellulaire
–
Bilan des facteurs de risques cardio-vasculaires (surpoids, consommation tabac/alcool...)
–
Cliché face/profil sur l'articulation douloureuse :
Radiographie normale +++
• Épaississement des parties molles péri-articulaires en regard de l'articulation symptomatique
• Pas de liseré calcique (→ chondrocalcinose)
• Pas de pincement de l'interligne articulaire (→ arthrose)
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B. Traitement médicamenteux
I. Colchicine :
La colchicine est un alcaloïde tricyclique extrait d'une plante (Colchicum autumnale) qui est très toxique
(responsable d'intoxications pédiatriques et suicidaires).
Il y a deux spécialités : la colchicine et le colchimax (colchicine à laquelle on ajoute un acide qui empêche les
troubles digestifs entraînés par la colchicine).
La colchicine est un traitement des crises aiguës de goutte. Cependant, on ne fait jamais une crise sur terrain
normal mais sur un terrain goutteux. Donc il sera nécessaire de faire un traitement de la crise puis un traitement
chronique.
Posologie :
Elle doit être absolument respectée à cause de sa toxicité et les erreurs thérapeutiques peuvent être très
gênantes :
3 mg le 1er jour ;
2 mg le deuxième et le troisième jour ;
puis 1 mg jusqu'au dixième jour.
C'est une argument diagnostic si le traitement marche car il y a une très grande sensibilité de la goutte à la
colchicine (si ça ne s’améliore pas rapidement c'est que le diagnostic était faux).
Pharmacodynamie/Pharmacocinétique :
–
–
–
Inhibition de la migration leucocytaire et de la phagocytose.
Inhibition de la motilité des leucocytes les empêchant d'affluer autour des cristaux d'acide urique
Blocage de la mitose des PNN
Effets anti-inflammatoire et antalgique mais aucun effet sur l’uricémie donc aucun intérêt dans les
traitements chronique. La colchicine n'agit donc que sur la phase inflammatoire de la goutte.
L'effet est assez rapide et la Tmax est de 2heures. Le métabolisme est intestinal et l’élimination est urinaire.
La colchicine diminue donc la réaction inflammatoire par inhibition de la motilité des leucocytes, de la
phagocytose des macrophages et donc de la libération des médiateurs pro-inflammatoires.
Effets indésirables :
Ils sont nombreux, dose dépendants et ils peuvent être graves.
L'effet indésirable principal est la diarrhée. On prescrit quasi systématiquement des anti-diarrhéiques en
association à la colchicine.
On observe aussi des nausées, douleurs abdominales.
Plus rarement on peut avoir alopécie transitoire, myélodépression, névrites, myopathies.
Toxicité (accidents de surdosage) : diarrhées, nausées ou vomissements constituant les premiers signes d'un
surdosage, douleurs abdominales, paralysie neuro-musculaire progressive, leucopénie, thrombopénie,
agranulocytose, convulsions, atteinte rénale, choc septique et enfin détresse respiratoire.
Il y a beaucoup d'effets indésirables mais la colchicine a un effet remarquable. La colchicine est très toxique à
partir de 10mg seulement donc il faut faire attention aux surdosages. Au delà de 40mg, la colchicine est
mortelle. Lors d'une intoxication à la colchicine, il faudra faire un lavage gastrique (de moins en moins
fréquent mais nécessaire dans ce cas car le pronostic vital est engagé) ou une aspiration duodénale avec une
antibiotherapie préventive car toutes les lignées cellulaires sont touchées et il y a un risque majeur d'infections.
Un séjour en réanimation est parfois nécessaire si un surdosage est observé.
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Contre-indications :
–
–
–
Insuffisance rénale sévère
Insuffisance hépatique sévère
La toxicité peut être majorée par l'association à d'autres médicaments (surtout en cas d'insuffisance
rénale préalable) :
• les diurétiques, les AINS, IEC, sartans, ciclosporine, vérapamil,
• macrolides (notamment la clarythromycine),
• statines et fibrates (favorisent la rhabdomyolyse),
• fluindione qui majore l'effet anticoagulant d'où un risque hémorragique accru.
II. Anti-inflammatoire Non Stéroïdiens :
deuxième traitement utilisé dans la crise aigu (ce tableau aide car représente les différentes famille d'AINS ,il n'est pas à
retenir)
Il y a plusieurs types d'AINS ( salicylés, ibuprofène, indométacine...) Les AINS ont différentes cinétiques :
– AINS à demi vie courte (ibuprofène : il n'y a plus d'effet au bout d'une heure)
– AINS à libération prolongée (indométacine)
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Il existe de très nombreuses molécules différentes, elles ont une demi-vie courte. Ici les AINS agissent par
inhibition de la cyclo-oxygenase ce qui induit une diminution de la production de prostaglandines et de
thromboxane A2.
Il y a plusieurs classes d'AINS et ils ont plusieurs effets (4 « A ») :
–
Effet antalgique dès les très faibles doses (Palier I de l'OMS) pour :
• les douleurs aigues (dentaires, post-op, post trauma, céphalées...)
• ou chroniques (affections rhumatologiques dégénératives, douleurs néoplasiques...)
–
Effet antipyrétique et diminuent la fièvre qu'elle qu'en soit l'origine, infectieuse, inflammatoire ou
néoplasique.
Effet anti-inflammatoire à forte dose seulement, inhibent la composante vasculaire de l'inflammation
responsable de l’œdème, chaleur, rougeur, douleur.
–
Effet anti-agrégant plaquettaire à faible dose et surtout pour l'aspirine. C'est souvent de cette propriété
que vient leur toxicité, provoquant notamment des hémorragies digestives (Pour avoir un effet antiinflammatoire on va prendre une forte dose ce qui va entraîner un effet anti-agrégant majoré).
–
Certains AINS provoquent une vasoconstriction des artères rénales
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Effets indésirables :
Les effets indésirables sont essentiellement digestifs et rénaux (à retenir!).
« Les AINS ont énormément d'effets indésirables, ils sont moins toxiques que la colchicine en aigu mais en chronique
c'est dramatique, c'est un des médicaments qui tue le plus, les toxicité digestive et rénale sont les plus importantes à
retenir »
–
Digestif : Dyspepsie, nausée, épigastralgie (10 à 20% des cas) et surtout ulcère, RGO et œsophagite (les
ulcères vont saigner donc provoquer des hémorragies digestives)
–
Rénale : Rétention hydrosodée, HTA, décompensation d'insuffisance cardiaque, insuffisance rénale
fonctionnelle (vasodilatation de l'artère afférente)
–
Hépatique : Cytolyse, cholestase
–
Dermatologique : Réaction immuno-allergique (urticaire, photosensibilité), toxidermie bulleuse
(entraînant des syndromes de Lyelle et de Stevens Johnson = rarissime mais terrible avec plus de 80%
de décès, c'est la peau qui se décolle par réaction immuno-allergique)
–
–
Hémato : Aplasie, agranulocytose immuno-allergique, thrombopénie, anémie d'origine centrale
Neuro : Vertiges, acouphènes, céphalées
–
Materno-foetal :
– Fermeture prématurée du canal artériel, insuffisance rénale du fœtus (si prise d'AINS au 3ème
trimestre) entraînant une réduction néphronique ;
– Action tocolytique (retard à l'accouchement) ;
– Hémorragies puerpérales (relatif à la période qui suit l'accouchement) et néonatales
→ Il ne faut surtout pas donner d'AINS (ibuprofène par exemple) chez les femmes enceintes (malformations
cardiaques et rénales au troisième trimestre). On privilégie le paracétamol en respectant les doses
thérapeutiques.
Contre indications :
– Ulcère gastro duodénal évolutif
– Insuffisances hépatiques ou rénales sévères
– Trouble de la coagulation à cause du risque hémorragique important
– Intolérance aux AINS
– Syndrome de Vidal : intolérance aux AINS particulière représentée par l'association d'asthme, de
polypose nasosinusienne, et d'une intolérance à l'aspirine et autres AINS
– 3eme trimestre de grosse (à partir du 6ème mois)(En principe on ne donne pas d'AINS de toute la grossesse)
– Allaitement : contre indication relative
Interactions médicamenteuses :
• Interaction majeure avec :
◦ AVK (Si AVK + AINS : surveillance IN),
◦ Lithium(diminue l’excrétion rénale => adapter à la lithiémie)
◦ Corticoïdes, Méthotrexate, autres AINS (On ne donne jamais deux AINS en même temps, en effet
ceci n'augmente pas l'efficacité, seulement la toxicité)
•
Interactions mineures : Ciclosporine, Diurétique, Antihypertenseurs
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Règles d'utilisation :
À respecter vu le nombre considérable d'effets indésirables et puisqu'ils font partie des médicaments les plus
utilisés. Il faut privilégier la voie per os, la voie parentérale ne diminue pas le risque digestif et comporte des
risques spécifiques (abcès, fasciite necrosante...) sans être plus efficace.
Au niveau de la posologie, il faut donner la dose minimale efficace pour éviter un maximum d'effets
indésirables et respecter un rythme d'administration établi.
Respect des indications, des contre-indications et des interactions médicamenteuses.
Précautions d'emploi :
– Risque digestif chez les plus de 65 ans qui ont des antécédents d'ulcères gastro-duodénaux et des
problèmes rénaux : risque d'hémorragies digestives
→ Co-prescription d'anti sécrétoire : IPP qui diminuent la production d'acidité gastrique
–
Risque toxicité rénale chez les plus de 65 ans : insuffisant rénaux
→ Surveillance rapprochée de la fonction rénale
AINS dans la goutte :
Les AINS sont utiles pour traiter les crises aiguës :
– Inhibition synthèse des ProstaGlandines (donc diminution des médiateurs inflammatoires)
– Inhibition de la phagocytose des cristaux d'acide urique par les macrophages
Le plus utilisé est l'INDOMETACINE (Indocid). On l'administre entre 25-50 mg toutes les 6 heures pendant 5
jours . Il faut le prendre au milieu du repas (comme tout les AINS) pour améliorer la tolérance digestive.
On emploie également le Diclofenac et le Naproxène.
Les AINS n'ont pas d'effet sur l'uricémie.
III.
Uricosurique : Probénécide (Benemide®)
Le probenecide est un acide organique qui agit sur les sites de transport actifs des anions au niveau du tubule
rénal proximal. Il inhibe la réabsorption de l'acide urique et donc augmente son excrétion.
Il y a un risque important de formation d'un calcul rénal d'acide urique donc il faut alcaliniser les urines et
bien s'hydrater quand on prend ce traitement. Il diminue le pool d'acide urique de l'organisme chez les patients
qui ont des tophi goutteux ou des crises de goutte fréquentes.
L'absorption est rapide et complète. Il est métabolisé par le foie et l’excrétion est majoritairement rénale ( 8090% de la dose).
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Indication :
On utilise le probenecide comme traitement de fond de la goutte. Il n'y a pas d'effet sur l'inflammation mais
sur l’uricémie donc on l'utilise quand l’uricémie est élevée, si plusieurs crises aigues sont survenues ou avec des
tophus. Il est administre à distance d'une crise, 2 ou 3 semaines après la crise de goutte (puisqu'il n'a pas
d'effet sur la crise).
Il n'est pas utilisable si insuffisance rénale.
Effets indesirables :
• Céphalées
• Nausées, vomissements
• Anorexie
• Gingivalgie
• Sensations vertigineuses
• Mictions fréquentes (par augmentation de l’élimination d'acide urique)
•
→ Les effets indésirables sont beaucoup moins graves que ceux des AINS.
Contre-indications :
•
•
•
•
•
Insuffisance rénale sévère
Lithiase urique (calculs dans les voies urinaires)
Grossesse ou allaitement
Allergie à ce traitement
Interactions médicamenteuses par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale de certains médicaments
(exemple : Méthotrexate, Salicylés, Pénicillines)
IV. Allopurinol (Zyrolic®) :
Il y a énormément de génériques (ça veut dire qu'il est très utilisé). Il est employé dans le traitement de fond
de la goutte.
Posologie :
100 à 300 mg par jour en une seule prise.
Pharmacodynamie :
Il inhibe la xanthine oxydase donc entraîne une diminution de la synthèse de l'acide urique. L’uricémie et
l'uraturie sont diminuées en 24 à 48h.
Pharmacocinétique :
Très bien absorbé et métabolisé pas la xanthine oxydase en alloxanthine/oxipurinol qui est un métabolite très
actif éliminé par les urines.
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Effets indésirables :
En début de traitement, on aura des crises aiguës de goutte à cause de l'allopurinol donc on doit l'associer à
l'indometacine ou à la colchicine (traitement des crises aigues).
Il existe une intolérance digestive avec nausées, vomissements, diarrhées.
On peut observer des réactions cutanées allergiques (3%).
Plus rarement: neuropathies périphériques, vascularite nécrosante, atteinte moelle osseuse, toxicité hépatique,
néphropathie interstitielle, cataracte.
Contre-indications :
•
•
•
•
Hypersensibilité à l'allopurinol
Enfant de moins de 6 ans
Grossesse, allaitement
Interactions médicamenteuses avec les anticoagulants oraux et les immunosuppresseurs (Azathioprine)
car l'allopurinol inhibe leur métabolisme
V. Autres médicament : Febuxostat (Adénuric) et Rasburicase (Fasturtec)
Le Febuxostat est un inhibiteur de la Xanthine Oxydase (mêmes propriétés que l'Allopurinol.
La Rasburicase est une uricase recombinante : permet de transformer l'acide urique en allantoïne et ainsi de
diminuer le pool d'acide urique.
→ Ces traitements servent à diminuer l’uricémie et sont reservés au traitement de fond de la goutte.
Pour les traitements de la crise aigue : 3 molécules pas encore commercialisées sont à l'essai. Ce sont des
inhibiteurs de l'IL1β : Anakinra, Rilonacept, Canakinumab (noms pas à retenri ,retenri qu'il y a des essais en
cours). Ils agissent plutôt sur la crise aiguë. Ils présentent apparemment moins d'effets indésirables que la
colchicine et les AINS.
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C. Traitement non médicamenteux :
« Il ne faut pas manger gras et sucré, il ne faut pas boire d'alcool, il ne faut pas fumer »
→ Règles hygiéno-diététiques
Ils sont aussi importants voire plus importants que les traitements médicamenteux. Ils consistent en un
ensemble de comportements à avoir et à éviter, permettant aux traitements médicamenteux d'être efficace.
Pour ce qui est de la crise aigue :
– On conseille le repos au lit, ne pas utiliser le membre atteint, mettre de la glace sur l'articulation touchée
– Il faut s'hydrater abondamment (2L par jour) mais vérifier avant qu'il n'y ait pas d'HTA ce qui est
souvent le cas des patients goutteux.
– On conseille les boissons alcalines (eau de Vichy).
– Il faut adopter un régime hypocalorique et pauvre en purines.
– Éviter l'alcool, la viande, les crustacés, la charcuterie, les abats.
– Il faut aussi dépister et corriger les co-morbidites associées
D. Conclusion :
La goutte est une maladie chronique avec des accès aigus qui a des conséquences essentiellement articulaires et
rénales. Mais il faut tout de même la traiter comme une maladie chronique (comme un diabète par exemple). Il
y a des traitements de fond et des traitements aigus (AINS et la colchicine qui marchent très bien mais qui sont
très dangereux s'ils sont mal utilisés). Il y a une prévention et une éducation thérapeutique à faire.
La goutte touche le métabolisme de l'acide urique mais l'hyperuricémie n'est pas forcément présente ou peut
être présente mais asymptomatique (un patient hyperuricemique asymptomatique ne sera pas traité).
Traitement spécifique des crises : Colchicine et AINS (Indométacine +++)
Traitement de fond : Uricosurique, Allopurinol, Febuxostat.
Les règles hygiéno-diététiques sont très importantes et permettent d'éviter l'apparition de ces crises aiguës. Il y a
des essais en cours sur de nouveaux traitements.
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