REVUE DE PRESSE grid cells dirigé par le Pr T. Moreau

REVUE DE PRESSE dirigé par
le Pr T. Moreau
374 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - n° 11 - décembre 2009
Mise à jour des grid cells
La découverte des grid cells en 2005 est l’avancée la plus récente dans la recherche des corrélats
neuronaux de la cognition spatiale. Ces cellules, observées pour la première fois chez le rat, par
le groupe de E. Moser, se caractérisent par des pics de décharges multiples et régulièrement
espacés couvrant la totalité de l’espace exploré par l’animal. Chacune de ces cellules enregistrées
dans le cortex entorhinal médian (MEC) forme donc un quadrillage de l’environnement spatial.
De nombreux modèles et hypothèses ont évidemment été proposés afin d’expliquer comment
ces grid cells venaient compléter ou engendrer les place cells (déchargeant quand l’animal se
trouve à un emplacement précis) et head direction cells (déchargeant quand l’animal est orienté
dans une certaine direction, quelle que soit sa position). Cependant, si cette découverte est
passionnante à de nombreux égards, elle n’explique pas comment l’ensemble de ces cellules
codant pour l’espace influencent ou conditionnent le comportement spatial d’un animal.
C’est à cette question que tente de répondre l’étude réalisée par le groupe de E. Moser. Pour
cela, ils ont enregistré les grid cells alors que les animaux effectuent des allers-retours dans
un labyrinthe en zig-zag. Dans cet appareil, où les allées sont parallèles entre elles, il apparaît
que chaque grid cell présente deux grilles juxtaposées : chaque grille se répétant pour chaque
bras parcouru dans la même direction (une grille pour les bras parcourus du sud vers le nord
et une autre pour les bras parcourus du nord vers le sud). En plus de cette fragmentation de
la “grille”, les auteurs démontrent que ce double quadrillage dépend non seulement du sens
de déplacement de l’animal, mais qu’il est aussi ancré au point de départ de chaque bras. Cela
suggère que, même si dans un environnement ouvert les grid cells codent pour un espace
unique et indépendant des déplacements de l’animal, il semble ici que le codage cartésien
fait place à un codage moins abstrait et davantage en rapport avec les indices idiothétiques
(moteurs, vestibulaires) induits par la navigation dans un espace fragmenté.
S. Valerio,
Dartmouth College, États-Unis
La neuropathologie des patients atteints
de maladie d’Alzheimer probable
et de Mild Cognitive impairment
La neuropathologie de la maladie d’Alzheimer (MA), dite “probable” selon les critères cliniques
actuels (NINCDS-ADRDA), est encore imparfaitement élucidée et celle du syndrome trouble
cognitif léger ou mild cognitive impairment (MCI), défini ici comme un trouble cognitif décelé
par le neuro-psychologue sans diagnostic de démence selon le neurologue, l’est encore moins.
Cette étude s’est penchée sur les corrélats clinico-pathologiques observés chez 483 sujets
décédés ayant participé à l’une des deux études longitudinales de cohorte portant sur les
effets du vieillissement cérébral et les démences (la Religious Orders Study et le Memory
and Aging Project). Chaque sujet inclus était classé cliniquement dans l’un des trois groupes
suivants: cognition normale (170 sujets), MCI (134 sujets) et MA probable (179 sujets).
L’examen neuropathologique a ensuite établi le type de lésions cérébrales observées en
recherchant tout particulièrement les plaques séniles, les dégénérescences neuro-fibrillaires,
les infarctus cérébraux et les dépôts d’α-synucléine (corps de Lewy). Presque 9 patients sur 10,
dont le diagnostic clinique était celui de MA probable, présentaient des lésions histologiques
compatibles confirmant ainsi la MA. Cependant, la moitié d’entre eux avaient aussi des lésions
vasculaires et/ou une α-synucléinopathie. Les patients MCI avaient des lésions cérébrales dans
environ 75 % des cas (de type MA dans 50 % des cas). Les sujets sans trouble cognitif décelé
présentaient également des lésions cérébrales dans plus de 50 % des cas (40 % de type MA).
S. Epelbaum,
service de neurologie,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris
Commentaire
Cette étude neuropathologique prospective
regroupe deux études de cohorte américaines,
gagnant ainsi en puissance. Si le diagnostic de
MA probable est souvent confirmé histologique-
ment, on voit bien ici les limites du diagnostic de
MCI, entité trop disparate. Cela est certainement
dû au choix de la définition du syndrome, très
large et aspécifique : trouble cognitif décelé par
le neuro-psychologue sans diagnostic de démence
selon le neurologue, classé de type amnésique si
une atteinte de la mémoire épisodique est décrite
par le neuro-psychologue. L’utilisation de tests
plus spécifiques de la mémoire épisodique et
des différents processus cognitifs qui la compose
(par exemple le test de rappel libre rappel indicé
16 items de Gröber et Buschke) permettrait sûre-
ment d’augmenter la proportion de MA histo-
logiques au sein du groupe MCI. Enfin, le taux
important de sujets sains qui présentent des lésions
cérébrales histologiques fait réfléchir quant à
l’inter prétation desdites lésions en pathologie.
Référence bibliographique
Schneider JA, Arvanitakis Z, Leurgans SE et al. The neuro-
pathology of probable Alzheimer disease and mild cogni-
tive impairment. Ann Neurol 2009;66(2):200-8.
Commentaire
On peut évidemment regretter que la tâche
comportementale utilisée ne permette pas de
corréler performances et codage des cellules.
Toutefois, il est très intéressant de remarquer que
ces cellules – qui dans un espace ouvert semblent
former une carte abstraite de l’environnement
– sont influencées par la géométrie de l’environ-
nement. En d’autres termes, cette étude suggère
que ce quadrillage de l’espace dépend fortement
de ce que fait l’animal dans cet espace ainsi que de
la stratégie qu’il utilise pour s’orienter. Ce constat
suggère par conséquent que l’intégration des
indices idiothétiques, encore appelée “intégration
des trajets”, expliquerait cette fragmentation du
quadrillage spatial.
Référence bibliographique
Derdikman D, Whitlock JR, Tsao A et al. Fragmentation of
grid cell maps in a multicompartment environment. Nat
Neurosci 2009;12(10):1325-32.

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La Lettre du Neurologue • Vol. XIII -n° 11 - décembre 2009 | 375
Commentaire
Les oligomères décrits pour la première fois en
1998 sont peut-être le chaînon manquant à la
théorie de la cascade amyloïde. De nombreuses
études, dans lesquelles les oligomères étaient
synthétisés artificiellement ont mis en évidence
leur synaptotoxicité et leur neurotoxicité in vitro
et chez l’animal. Cet article est particulièrement
intéressant car il laisse suggérer que les oligomères
directement individualisés à partir de cerveaux de
patients atteints de MA ont les mêmes propriétés
que leurs “cousins” de synthèse et que les plaques
séniles ne pourraient être que la partie émergée de
l’iceberg, susceptibles d’agir comme des réservoirs
de ces formes solubles et toxiques d’Aβ.
Référence bibliographique
Shankar GM, Li S, Mehta TH et al. Amyloid-beta protein dimers
isolated directly from Alzheimer’s brains impair synaptic plas-
ticity and memory. Nat Med 2008;14(8):837-42.
Commentaire
Les troubles de l’humeur et l’apathie sont les symp-
tômes neuropsychiatriques les plus fréquents au stade
précoce de la MP. Il est actuellement reconnu qu’un
certain nombre de symptômes non moteurs peuvent
précéder de plusieurs années l’apparition des signes
moteurs. Ces symptômes, dont l’origine est multifac-
torielle, ont des conséquences négatives sur la qualité
de vie des patients. Cette étude souligne l’importance
de rechercher et de prendre en charge les symptômes
non moteurs dès le début de la maladie.
Référence bibliographique
Aarsland D, Brønnick K, Alves G et al. The spectrum
of neuropsychiatric symptoms in patients with early
untreated Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2009;80:928-30.
Découverte d’une nouvelle protéine en cause
dans des cas atypiques de dégénérescence
lobaire fronto-temporale
Les auteurs rapportent ici la mise en évidence de la protéine FUS (fused in sarcoma, une protéine
ubiquitaire impliquée dans les phénomènes transcriptionnels et les interactions protéines-ARN)
en tant que pathogène dans une forme atypique de dégénérescence lobaire fronto-temporale
(DLFT). Cette protéine s’accumule sous forme de dépôts marqués en immuno-histochimie par
les anticorps anti-ubiquitine. Elle présente des similarités avec la protéine TDP-43 dont l’accu-
mulation anormale, elle aussi ubiquitine-positive, avait déjà été identifiée comme causale dans
certaines DLFT. De plus, l’accumulation de ces deux protéines peut s’observer dans certains
cas de scléroses latérales amyotrophiques. Enfin, une homologie fontionnelle a été démontrée
entre ces deux protéines. Il est intéressant de noter que les 15 patients chez qui l’accumulation
de FUS a été mise en évidence présentaient un tableau clinique assez similaire: âge jeune
(moyenne : 38 ans), forme comportementale et dysexécutive sévère, sans trouble majeur
du langage et sporadique. Aucune mutation du gène FUS n’a été constatée par les auteurs.
S.E.
Des oligomères toxiques de peptide β amyloïde
(Aβ), directement individualisés à partir
de cerveaux de patients atteints de la MA
Énoncée par John Hardy en 1992, l’hypothèse de la cascade amyloïde met le peptide Aβ
au sommet de la succession d’événements qui aboutira à la MA. Cependant, la quantité
de plaques séniles (composée d’Aβ fibrillaire) est mal corrélée à la progression clinique de la
maladie, dont aucun modèle animal reposant uniquement sur l’Aβ fibrillaire n’a pu repro-
duire le phénotype. Cet article vient substantiellement renforcer l’hypothèse de la cascade
amyloïde. En effet, les auteurs ont mis en évidence dans le cerveau de patients souffrant
de MA une forme soluble, oligomérique, d’Aβ. Ces oligomères, injectés dans le cerveau
de souris et de rats, diminuent la potentiation à long terme (LTP) ainsi que la densité des
épines dendritiques. Ils ont également un effet négatif sur la mémoire des animaux dans
des tâches comportementales. Les auteurs montrent en outre que les formes fibrillaires d’Aβ
n’ont pas ces effets et qu’une immunisation anti-Aβ des animaux, préalable à l’injection
des oligomères, les prémunit contre leurs effets néfastes.
S.E.
Troubles neuropsychiatriques au stade précoce de
la maladie de Parkinson chez les patients non traités
Les troubles neuropsychiatriques sont bien connus au cours de l’évolution de la maladie
de Parkinson (MP). Cependant, aucune étude ne s’était intéressée à la prévalence de ces
troubles au stade précoce de la maladie, chez les patients non traités. Une étude de cohorte
a été menée sur 22 mois au sein d’une population norvégienne. Cent soixante-quinze cas
incidents de MP ont été recensés et comparés à 166 sujets contrôles appariés pour l’âge et
le sexe. L’échelle NPI (NeuroPsychiatric Inventory) était utilisée pour évaluer la fréquence et
la sévérité de 12 symptômes neuropsychiatriques. Le nombre de symptômes neuropsychia-
triques était significativement plus élevé chez les patients parkinsoniens (56 %) que chez
les sujets contrôles (21,7 %). La dépression, l’apathie, les troubles du sommeil et l’anxiété
sont les symptômes les plus fréquemment rapportés chez les patients parkinsoniens. De
plus, 26,9% d’entre eux ont au moins un symptôme de sévérité cliniquement significative
Commentaire
Cet article dissèque encore un peu plus l’entité
complexe des DLFT. Ce type de travail est un
pré requis majeur pour avancer dans la compré-
hension des bases neurales des troubles neuro-
dégénératifs. En effet, si la MA a la part belle
au sein de ce groupe et que son unicité clinique,
pathologique et moléculaire laisse espérer des trai-
tements médicamenteux ciblés et curatifs, les DLFT
sont encore trop mal individualisées et doivent être
subdivisées d’après leurs composantes essentielles
(DLFT avec taupathie, DLFT avec ubiquinopathie
au sein desquelles les formes liées à TDP-43 et
maintenant FUS) afin de mettre au point des trai-
tements spécifiques.
Référence bibliographique
Neumann M, Rademakers R, Roeber S et al. A new subtype
of frontotemporal lobar degeneration with FUS pathology.
Brain 2009;132(Pt 11):2922-31.

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Commentaire
Les patients présentant un GBG ont une survie
globale relativement prolongée, souvent supé-
rieure à 10 ans. Les traitements visant à accroître
leur survie doivent absolument s’efforcer de
préserver leur qualité de vie, et notamment leurs
fonctions supérieures à long terme. Bien que moins
délétère que la radiothérapie encéphalique in toto,
la RTEF présente une neurotoxicité différée notable
qui n’avait pas été détectée par la même équipe
dans une étude préalable avec seulement 6 ans
de suivi moyen (2) . Cette étude multicentrique
de faible effectif et non randomisée présente
certaines limites méthodologiques. Néanmoins,
elle a le mérite de souligner les répercussions à
long terme de la RTEF dans les GBG et apporte ainsi
de l’eau au moulin des partisans d’une RTEF aussi
retardée que possible et d’autres modalités théra-
peutiques chez les patients présentant un GBG.
Références bibliographiques
1. Douw L, Klein M, Fagel SS et al. Cognitive and radiolo-
gical effects of radiotherapy in patients with low-grade
glioma: long-term follow-up. Lancet Neurol 2009;8:810-8.
2. Klein M, Heimans JJ, Aaronson NK et al. Effect of radio-
therapy and other treatment-related factors on mid-term
to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a
comparative study. Lancet 2002;360:1361-8.
(score ≥ 4) versus 3 % chez les sujets contrôles. Ces mêmes patients ont un score UPDRS
moteur significativement plus élevé que ceux n’ayant pas de symptôme de sévérité clini-
quement significative, alors qu’il n’y a pas de différence selon le score MMS ni le sexe.
I. Benatru,
service de neurologie, CHU de Dijon
Quel est l’effet à long terme de la radiothérapie
encéphalique focalisée sur les fonctions cognitives
des patients traités pour un gliome de bas grade
de malignité ?
La prise en charge thérapeutique optimale des gliomes de bas grade de malignité (GBG)
n’est pas clairement établie. En effet, plusieurs aspects du traitement des GBG sont débattus
et évalués dans des essais cliniques en cours, en particulier le délai entre le diagnostic et la
mise en route du traitement (après la chirurgie initiale ou lors de la progression), et le type
de traitement (radiothérapie focalisée et/ou chimiothérapie). La radiothérapie encéphalique
focalisée (RTEF), moins neurotoxique que la radiothérapie encéphalique in toto, est privilégiée
par la majorité des praticiens. Ses conséquences cognitives à long terme ne sont cependant
pas très bien documentées, contrairement à celles de la radiothérapie encéphalique in toto.
Dans cette étude néerlandaise portant sur 65 patients traités pour un GBG (47 astrocytomes,
12 oligodendrogliomes et 6 oligo-astrocytomes), L. Douw et al. ont évalué, de manière
assez complète, le retentissement psycho-intellectuel et neuroradiologique à long terme
de la RTEF (1). Le suivi moyen a été de 12 ans. Les 32 patients traités par RTEF présentaient
plus de troubles cognitifs que les 33 patients n’ayant pas reçu de RTEF. Cette différence
était statistiquement significative (p = 0,003) et indépendante, notamment, de la dose de
rayonnement par fraction reçue par les patients. Les altérations des fonctions supérieures
observées, qui s’accompagnaient par ailleurs de modifications neuroradiologiques, portaient
principalement sur les capacités attentionnelles, les fonctions exécutives et la vitesse du
traitement de l’information. Les auteurs concluent donc à un retentissement à long terme
de la RTEF sur les fonctions cognitives chez les patients traités pour un GBG.
A. Idbaïh,
service de neurologie Mazarin,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris
La vaccination envisagée
dans le traitement des glioblastomes…
Malgré les avancées significatives réalisées cette dernière décennie, le traitement des glio-
blastomes demeure l’un des défis thérapeutiques majeurs en neuro-oncologie.
Parallèlement à l’optimisation de la radiothérapie et de la chimiothérapie cytotoxique
conventionnelles, plusieurs stratégies thérapeutiques innovantes sont actuellement en cours
d’évaluation, notamment les thérapies moléculaires ciblées (petites molécules, anticorps
monoclonaux) et l’immunothérapie.
Dans cette étude de phase I, J.H. Sampson et al., de la Duke University (Durham, États-
Unis), ont évalué la toxicité et l’immunisation induites par la vaccination avec des cellules
dendritiques autologues matures stimulées ex vivo par l’EGFRvIII (CD-vIII) chez des patients
présentant un glioblastome nouvellement diagnostiqué. L’EGFRvIII est une forme tronquée,
aux propriétés pro-oncogéniques, du récepteur au facteur de croissance épithélial (EGFR).
Le gène EGFR muté, codant pour cette protéine qui favorise la prolifération tumorale, est
observé dans environ 20 % des glioblastomes.
Commentaire
J.H. Sampson et al. ont donc montré que la
vaccino thérapie avec des CD-vIII est peu toxique
et est capable d’induire une immunisation chez
les patients présentant un glioblastome. L’hétéro-
généité des traitements reçus par les patients,
avant et après vaccination, rendent l’interprétation
des effets thérapeutiques difficile. Un essai clinique
comparatif est donc nécessaire. Une évaluation
du statut EGFRvIII dans les tumeurs pourrait
permettre d’identifier les meilleurs candidats à
cette approche vaccinale.
Référence bibliographique
Sampson JH, Archer GE, Mitchell DA et al. An epidermal
growth factor receptor variant III-targeted vaccine is safe
and immunogenic in patients with glioblastoma multi-
forme. Mol Cancer Ther 2009;8:2773-9.

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Les auteurs ont inclus et évalué 12 patients. Tous étaient en très bon état général et ont reçu
un traitement par radiochimiothérapie. Ils ont ensuite reçu jusqu’à 100 millions de CD-vIII
en 3 vaccinations intradermiques espacées de 2 semaines. Aucune toxicité majeure n’a été
observée (≤ grade 2). Une immunisation contre l’EGFRvIII est apparue chez 5 des 9 patients
évaluables. La survie sans progression médiane après le diagnostic et la vaccination était
respectivement environ 10 et 7 mois.
Les auteurs concluent à l’innocuité et à l’efficacité (en termes d’immunisation) de la vacci-
nation par CD-vIII chez les patients présentant un glioblastome nouvellement diagnostiqué.
A.I.
La protéine Rhes est impliquée dans la cytotoxicité
de la huntingtine mutée
La maladie de Huntington est une pathologie neurodégénérative héréditaire qui affecte les
fonctions motrices et cognitives et aboutit à une démence. Les manifestations psychiatriques
de cette maladie s’accompagnent de manifestations neurologiques, avec, chez le sujet éveillé,
des gestes incontrôlés et anormaux (mouvements choréiques), des troubles de l’équilibre,
et une léthargie. La mutation génétique à l’origine de la maladie entraîne l’expression
d’une protéine rallongée (huntingtine poly-Q [Httm]) dans l’ensemble du système nerveux
central. Néanmoins, Httm ne peut expliquer à elle seule la spécificité régionale (striatale) de
l’atteinte neurodégénérative observée. Dans cette étude, S. Subramaniam et al. proposent
que la petite protéine Rhes, localisée spécifiquement dans le striatum, interagit avec Httm
et conduit à sa toxicité. Parmi les nombreux travaux in vitro réalisés, les auteurs montrent
qu’une surexpression de Rhes et de Httm réduit la survie des cellules infectées de 50%
alors que la surexpression de Rhes avec la forme normale de Htt n’a pas de conséquence.
Ils constatent également que Rhes, en se liant à Httm, provoque sa sumoylation, ce qui
conduit à la désagrégation (solubilisation) de la protéine mutée ainsi qu’à la mort des cellules.
L. Calandreau,
UMR 85 PRC, INRA, Nouzilly
Commentaire
La localisation très spécifique de Rhes dans la
région striatale et son rôle ainsi démontré dans
la toxicité de Httm confèrent à cette petite
protéine un rôle prépondérant dans la maladie
de Huntington. Des études complémentaires in
vivo permettront de vérifier si une molécule qui
bloque la liaison entre la protéine Rhes et Httm
peut avoir des effets bénéfiques sur l’apparition
des symptômes de la maladie.
Référence bibliographique
Subramaniam S, Sixt KM, Barrow R, Snyder SH. Rhes, a
striatal specific protein, mediates mutant-huntingtin cyto-
toxicity. Science 2009;324:1327-30.
140 mm (Lettre)
2010
Recevez tous nos vœux étoilés
pour une excellente année 2010
Claudie Damour-Terrasson et toute son équipe