REVUE DE PRESSE dirigé par le Pr T. Moreau Mise à jour des grid cells La découverte des grid cells en 2005 est l’avancée la plus récente dans la recherche des corrélats neuronaux de la cognition spatiale. Ces cellules, observées pour la première fois chez le rat, par le groupe de E. Moser, se caractérisent par des pics de décharges multiples et régulièrement espacés couvrant la totalité de l’espace exploré par l’animal. Chacune de ces cellules enregistrées dans le cortex entorhinal médian (MEC) forme donc un quadrillage de l’environnement spatial. De nombreux modèles et hypothèses ont évidemment été proposés afin d’expliquer comment ces grid cells venaient compléter ou engendrer les place cells (déchargeant quand l’animal se trouve à un emplacement précis) et head direction cells (déchargeant quand l’animal est orienté dans une certaine direction, quelle que soit sa position). Cependant, si cette découverte est passionnante à de nombreux égards, elle n’explique pas comment l’ensemble de ces cellules codant pour l’espace influencent ou conditionnent le comportement spatial d’un animal. C’est à cette question que tente de répondre l’étude réalisée par le groupe de E. Moser. Pour cela, ils ont enregistré les grid cells alors que les animaux effectuent des allers-retours dans un labyrinthe en zig-zag. Dans cet appareil, où les allées sont parallèles entre elles, il apparaît que chaque grid cell présente deux grilles juxtaposées : chaque grille se répétant pour chaque bras parcouru dans la même direction (une grille pour les bras parcourus du sud vers le nord et une autre pour les bras parcourus du nord vers le sud). En plus de cette fragmentation de la “grille”, les auteurs démontrent que ce double quadrillage dépend non seulement du sens de déplacement de l’animal, mais qu’il est aussi ancré au point de départ de chaque bras. Cela suggère que, même si dans un environnement ouvert les grid cells codent pour un espace unique et indépendant des déplacements de l’animal, il semble ici que le codage cartésien fait place à un codage moins abstrait et davantage en rapport avec les indices idiothétiques (moteurs, vestibulaires) induits par la navigation dans un espace fragmenté. S. Valerio, Dartmouth College, États-Unis La neuropathologie des patients atteints de maladie d’Alzheimer probable et de Mild Cognitive impairment La neuropathologie de la maladie d’Alzheimer (MA), dite “probable” selon les critères cliniques actuels (NINCDS-ADRDA), est encore imparfaitement élucidée et celle du syndrome trouble cognitif léger ou mild cognitive impairment (MCI), défini ici comme un trouble cognitif décelé par le neuro-psychologue sans diagnostic de démence selon le neurologue, l’est encore moins. Cette étude s’est penchée sur les corrélats clinico-pathologiques observés chez 483 sujets décédés ayant participé à l’une des deux études longitudinales de cohorte portant sur les effets du vieillissement cérébral et les démences (la Religious Orders Study et le Memory and Aging Project). Chaque sujet inclus était classé cliniquement dans l’un des trois groupes suivants : cognition normale (170 sujets), MCI (134 sujets) et MA probable (179 sujets). L’examen neuropathologique a ensuite établi le type de lésions cérébrales observées en recherchant tout particulièrement les plaques séniles, les dégénérescences neuro-fibrillaires, les infarctus cérébraux et les dépôts d’α-synucléine (corps de Lewy). Presque 9 patients sur 10, dont le diagnostic clinique était celui de MA probable, présentaient des lésions histologiques compatibles confirmant ainsi la MA. Cependant, la moitié d’entre eux avaient aussi des lésions vasculaires et/ou une α-synucléinopathie. Les patients MCI avaient des lésions cérébrales dans environ 75 % des cas (de type MA dans 50 % des cas). Les sujets sans trouble cognitif décelé présentaient également des lésions cérébrales dans plus de 50 % des cas (40 % de type MA). S. Epelbaum, service de neurologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris 374 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - n° 11 - décembre 2009 Commentaire On peut évidemment regretter que la tâche comportementale utilisée ne permette pas de corréler performances et codage des cellules. Toutefois, il est très intéressant de remarquer que ces cellules – qui dans un espace ouvert semblent former une carte abstraite de l’environnement – sont influencées par la géométrie de l’environnement. En d’autres termes, cette étude suggère que ce quadrillage de l’espace dépend fortement de ce que fait l’animal dans cet espace ainsi que de la stratégie qu’il utilise pour s’orienter. Ce constat suggère par conséquent que l’intégration des indices idiothétiques, encore appelée “intégration des trajets”, expliquerait cette fragmentation du quadrillage spatial. Référence bibliographique Derdikman D, Whitlock JR, Tsao A et al. Fragmentation of grid cell maps in a multicompartment environment. Nat Neurosci 2009;12(10):1325-32. Commentaire Cette étude neuropathologique prospective regroupe deux études de cohorte américaines, gagnant ainsi en puissance. Si le diagnostic de MA probable est souvent confirmé histologiquement, on voit bien ici les limites du diagnostic de MCI, entité trop disparate. Cela est certainement dû au choix de la définition du syndrome, très large et aspécifique : trouble cognitif décelé par le neuro-psychologue sans diagnostic de démence selon le neurologue, classé de type amnésique si une atteinte de la mémoire épisodique est décrite par le neuro-psychologue. L’utilisation de tests plus spécifiques de la mémoire épisodique et des différents processus cognitifs qui la compose (par exemple le test de rappel libre rappel indicé 16 items de Gröber et Buschke) permettrait sûrement d’augmenter la proportion de MA histologiques au sein du groupe MCI. Enfin, le taux important de sujets sains qui présentent des lésions cérébrales histologiques fait réfléchir quant à l’inter­prétation desdites lésions en pathologie. Référence bibliographique Schneider JA, Arvanitakis Z, Leurgans SE et al. The neuro­ pathology of probable Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Ann Neurol 2009;66(2):200-8. REVUE DE PRESSE Commentaire Découverte d’une nouvelle protéine en cause dans des cas atypiques de dégénérescence lobaire fronto-temporale Les auteurs rapportent ici la mise en évidence de la protéine FUS (fused in sarcoma, une protéine ubiquitaire impliquée dans les phénomènes transcriptionnels et les interactions protéines-ARN) en tant que pathogène dans une forme atypique de dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT). Cette protéine s’accumule sous forme de dépôts marqués en immuno-histochimie par les anticorps anti-ubiquitine. Elle présente des similarités avec la protéine TDP-43 dont l’accumulation anormale, elle aussi ubiquitine-positive, avait déjà été identifiée comme causale dans certaines DLFT. De plus, l’accumulation de ces deux protéines peut s’observer dans certains cas de scléroses latérales amyotrophiques. Enfin, une homologie fontionnelle a été démontrée entre ces deux protéines. Il est intéressant de noter que les 15 patients chez qui l’accumulation de FUS a été mise en évidence présentaient un tableau clinique assez similaire : âge jeune (moyenne : 38 ans), forme comportementale et dysexécutive sévère, sans trouble majeur du langage et sporadique. Aucune mutation du gène FUS n’a été constatée par les auteurs. S.E. Cet article dissèque encore un peu plus l’entité complexe des DLFT. Ce type de travail est un pré­requis majeur pour avancer dans la compréhension des bases neurales des troubles neuro­ dégénératifs. En effet, si la MA a la part belle au sein de ce groupe et que son unicité clinique, pathologique et moléculaire laisse espérer des traitements médicamenteux ciblés et curatifs, les DLFT sont encore trop mal individualisées et doivent être subdivisées d’après leurs composantes essentielles (DLFT avec taupathie, DLFT avec ubiquinopathie au sein desquelles les formes liées à TDP-43 et maintenant FUS) afin de mettre au point des traitements spécifiques. Référence bibliographique Neumann M, Rademakers R, Roeber S et al. A new subtype of frontotemporal lobar degeneration with FUS pathology. Brain 2009;132(Pt 11):2922-31. Commentaire Des oligomères toxiques de peptide β amyloïde (Aβ), directement individualisés à partir de cerveaux de patients atteints de la MA Énoncée par John Hardy en 1992, l’hypothèse de la cascade amyloïde met le peptide Aβ au sommet de la succession d’événements qui aboutira à la MA. Cependant, la quantité de plaques séniles (composée d’Aβ fibrillaire) est mal corrélée à la progression clinique de la maladie, dont aucun modèle animal reposant uniquement sur l’Aβ fibrillaire n’a pu reproduire le phénotype. Cet article vient substantiellement renforcer l’hypothèse de la cascade amyloïde. En effet, les auteurs ont mis en évidence dans le cerveau de patients souffrant de MA une forme soluble, oligomérique, d’Aβ. Ces oligomères, injectés dans le cerveau de souris et de rats, diminuent la potentiation à long terme (LTP) ainsi que la densité des épines dendritiques. Ils ont également un effet négatif sur la mémoire des animaux dans des tâches comportementales. Les auteurs montrent en outre que les formes fibrillaires d’Aβ n’ont pas ces effets et qu’une immunisation anti-Aβ des animaux, préalable à l’injection des oligomères, les prémunit contre leurs effets néfastes. S.E. Troubles neuropsychiatriques au stade précoce de la maladie de Parkinson chez les patients non traités Les troubles neuropsychiatriques sont bien connus au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson (MP). Cependant, aucune étude ne s’était intéressée à la prévalence de ces troubles au stade précoce de la maladie, chez les patients non traités. Une étude de cohorte a été menée sur 22 mois au sein d’une population norvégienne. Cent soixante-quinze cas incidents de MP ont été recensés et comparés à 166 sujets contrôles appariés pour l’âge et le sexe. L’échelle NPI (NeuroPsychiatric Inventory) était utilisée pour évaluer la fréquence et la sévérité de 12 symptômes neuropsychiatriques. Le nombre de symptômes neuropsychiatriques était significativement plus élevé chez les patients parkinsoniens (56 %) que chez les sujets contrôles (21,7 %). La dépression, l’apathie, les troubles du sommeil et l’anxiété sont les symptômes les plus fréquemment rapportés chez les patients parkinsoniens. De plus, 26,9% d’entre eux ont au moins un symptôme de sévérité cliniquement significative Les oligomères décrits pour la première fois en 1998 sont peut-être le chaînon manquant à la théorie de la cascade amyloïde. De nombreuses études, dans lesquelles les oligomères étaient synthétisés artificiellement ont mis en évidence leur synaptotoxicité et leur neurotoxicité in vitro et chez l’animal. Cet article est particulièrement intéressant car il laisse suggérer que les oligomères directement individualisés à partir de cerveaux de patients atteints de MA ont les mêmes propriétés que leurs “cousins” de synthèse et que les plaques séniles ne pourraient être que la partie émergée de l’iceberg, susceptibles d’agir comme des réservoirs de ces formes solubles et toxiques d’Aβ. Référence bibliographique Shankar GM, Li S, Mehta TH et al. Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer’s brains impair synaptic plasticity and memory. Nat Med 2008;14(8):837-42. Commentaire Les troubles de l’humeur et l’apathie sont les symptômes neuropsychiatriques les plus fréquents au stade précoce de la MP. Il est actuellement reconnu qu’un certain nombre de symptômes non moteurs peuvent précéder de plusieurs années l’apparition des signes moteurs. Ces symptômes, dont l’origine est multifactorielle, ont des conséquences négatives sur la qualité de vie des patients. Cette étude souligne l’importance de rechercher et de prendre en charge les symptômes non moteurs dès le début de la maladie. Référence bibliographique Aarsland D, Brønnick K, Alves G et al. The spectrum of neuropsychiatric symptoms in patients with early untreated Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:928-30. La Lettre du Neurologue • Vol. XIII -n° 11 - décembre 2009 | 375 REVUE DE PRESSE dirigé par le Pr T. Moreau (score ≥ 4) versus 3 % chez les sujets contrôles. Ces mêmes patients ont un score UPDRS moteur significativement plus élevé que ceux n’ayant pas de symptôme de sévérité cliniquement significative, alors qu’il n’y a pas de différence selon le score MMS ni le sexe. I. Benatru, service de neurologie, CHU de Dijon Quel est l’effet à long terme de la radiothérapie encéphalique focalisée sur les fonctions cognitives des patients traités pour un gliome de bas grade de malignité ? La prise en charge thérapeutique optimale des gliomes de bas grade de malignité (GBG) n’est pas clairement établie. En effet, plusieurs aspects du traitement des GBG sont débattus et évalués dans des essais cliniques en cours, en particulier le délai entre le diagnostic et la mise en route du traitement (après la chirurgie initiale ou lors de la progression), et le type de traitement (radiothérapie focalisée et/ou chimiothérapie). La radiothérapie encéphalique focalisée (RTEF), moins neurotoxique que la radiothérapie encéphalique in toto, est privilégiée par la majorité des praticiens. Ses conséquences cognitives à long terme ne sont cependant pas très bien documentées, contrairement à celles de la radiothérapie encéphalique in toto. Dans cette étude néerlandaise portant sur 65 patients traités pour un GBG (47 astrocytomes, 12 oligodendrogliomes et 6 oligo-astrocytomes), L. Douw et al. ont évalué, de manière assez complète, le retentissement psycho-intellectuel et neuroradiologique à long terme de la RTEF (1). Le suivi moyen a été de 12 ans. Les 32 patients traités par RTEF présentaient plus de troubles cognitifs que les 33 patients n’ayant pas reçu de RTEF. Cette différence était statistiquement significative (p = 0,003) et indépendante, notamment, de la dose de rayonnement par fraction reçue par les patients. Les altérations des fonctions supérieures observées, qui s’accompagnaient par ailleurs de modifications neuroradiologiques, portaient principalement sur les capacités attentionnelles, les fonctions exécutives et la vitesse du traitement de l’information. Les auteurs concluent donc à un retentissement à long terme de la RTEF sur les fonctions cognitives chez les patients traités pour un GBG. A. Idbaïh, service de neurologie Mazarin, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris La vaccination envisagée dans le traitement des glioblastomes… Malgré les avancées significatives réalisées cette dernière décennie, le traitement des glioblastomes demeure l’un des défis thérapeutiques majeurs en neuro-oncologie. Parallèlement à l’optimisation de la radiothérapie et de la chimiothérapie cytotoxique conventionnelles, plusieurs stratégies thérapeutiques innovantes sont actuellement en cours d’évaluation, notamment les thérapies moléculaires ciblées (petites molécules, anticorps monoclonaux) et l’immunothérapie. Dans cette étude de phase I, J.H. Sampson et al., de la Duke University (Durham, ÉtatsUnis), ont évalué la toxicité et l’immunisation induites par la vaccination avec des cellules dendritiques autologues matures stimulées ex vivo par l’EGFRvIII (CD-vIII) chez des patients présentant un glioblastome nouvellement diagnostiqué. L’EGFRvIII est une forme tronquée, aux propriétés pro-oncogéniques, du récepteur au facteur de croissance épithélial (EGFR). Le gène EGFR muté, codant pour cette protéine qui favorise la prolifération tumorale, est observé dans environ 20 % des glioblastomes. 378 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - n° 11 - décembre 2009 Commentaire Les patients présentant un GBG ont une survie globale relativement prolongée, souvent supérieure à 10 ans. Les traitements visant à accroître leur survie doivent absolument s’efforcer de préserver leur qualité de vie, et notamment leurs fonctions supérieures à long terme. Bien que moins délétère que la radiothérapie encéphalique in toto, la RTEF présente une neurotoxicité différée notable qui n’avait pas été détectée par la même équipe dans une étude préalable avec seulement 6 ans de suivi moyen (2). Cette étude multicentrique de faible effectif et non randomisée présente certaines limites méthodologiques. Néanmoins, elle a le mérite de souligner les répercussions à long terme de la RTEF dans les GBG et apporte ainsi de l’eau au moulin des partisans d’une RTEF aussi retardée que possible et d’autres modalités thérapeutiques chez les patients présentant un GBG. Références bibliographiques 1. Douw L, Klein M, Fagel SS et al. Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Lancet Neurol 2009;8:810-8. 2. Klein M, Heimans JJ, Aaronson NK et al. Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. Lancet 2002;360:1361-8. Commentaire J.H. Sampson et al. ont donc montré que la vaccino­thérapie avec des CD-vIII est peu toxique et est capable d’induire une immunisation chez les patients présentant un glioblastome. L’hétéro­ généité des traitements reçus par les patients, avant et après vaccination, rendent l’interprétation des effets thérapeutiques difficile. Un essai clinique comparatif est donc nécessaire. Une évaluation du statut EGFRvIII dans les tumeurs pourrait permettre d’identifier les meilleurs candidats à cette approche vaccinale. Référence bibliographique Sampson JH, Archer GE, Mitchell DA et al. An epidermal growth factor receptor variant III-targeted vaccine is safe and immunogenic in patients with glioblastoma multiforme. Mol Cancer Ther 2009;8:2773-9. REVUE DE PRESSE Les auteurs ont inclus et évalué 12 patients. Tous étaient en très bon état général et ont reçu un traitement par radiochimiothérapie. Ils ont ensuite reçu jusqu’à 100 millions de CD-vIII en 3 vaccinations intradermiques espacées de 2 semaines. Aucune toxicité majeure n’a été observée (≤ grade 2). Une immunisation contre l’EGFRvIII est apparue chez 5 des 9 patients évaluables. La survie sans progression médiane après le diagnostic et la vaccination était respectivement environ 10 et 7 mois. Les auteurs concluent à l’innocuité et à l’efficacité (en termes d’immunisation) de la vaccination par CD-vIII chez les patients présentant un glioblastome nouvellement diagnostiqué. A.I. La protéine Rhes est impliquée dans la cytotoxicité de la huntingtine mutée La maladie de Huntington est une pathologie neurodégénérative héréditaire qui affecte les fonctions motrices et cognitives et aboutit à une démence. Les manifestations psychiatriques de cette maladie s’accompagnent de manifestations neurologiques, avec, chez le sujet éveillé, des gestes incontrôlés et anormaux (mouvements choréiques), des troubles de l’équilibre, et une léthargie. La mutation génétique à l’origine de la maladie entraîne l’expression d’une protéine rallongée (huntingtine poly-Q [Httm]) dans l’ensemble du système nerveux central. Néanmoins, Httm ne peut expliquer à elle seule la spécificité régionale (striatale) de l’atteinte neurodégénérative observée. Dans cette étude, S. Subramaniam et al. proposent que la petite protéine Rhes, localisée spécifiquement dans le striatum, interagit avec Httm et conduit à sa toxicité. Parmi les nombreux travaux in vitro réalisés, les auteurs montrent qu’une surexpression de Rhes et de Httm réduit la survie des cellules infectées de 50% alors que la surexpression de Rhes avec la forme normale de Htt n’a pas de conséquence. Ils constatent également que Rhes, en se liant à Httm, provoque sa sumoylation, ce qui conduit à la désagrégation (solubilisation) de la protéine mutée ainsi qu’à la mort des cellules. L. Calandreau, UMR 85 PRC, INRA, Nouzilly Commentaire La localisation très spécifique de Rhes dans la région striatale et son rôle ainsi démontré dans la toxicité de Httm confèrent à cette petite protéine un rôle prépondérant dans la maladie de Huntington. Des études complémentaires in vivo permettront de vérifier si une molécule qui bloque la liaison entre la protéine Rhes et Httm peut avoir des effets bénéfiques sur l’apparition des symptômes de la maladie. Référence bibliographique Subramaniam S, Sixt KM, Barrow R, Snyder SH. Rhes, a striatal specific protein, mediates mutant-huntingtin cytotoxicity. Science 2009;324:1327-30. 2010 Recevez tous nos vœux étoilés pour une excellente année 2010 Claudie Damour -Terrasson et toute son équipe La Lettre du Neurologue • Vol. XIII -n° 11 - décembre 2009 | 379 140 mm (Lettre)