EMPAREG 2eme partie FEVRIER 2016 Par Dr Selly Essisly Charles

EMPAREG 2eme partie FEVRIER 2016
Par Dr Selly Essisly Charles-Patrick (Cote d’Ivoire)
EST-CE QUE LE BÉNÉFICE SUR LA MORTALITÉ EST TROP BEAU POUR ÊTRE
VRAI ?
• 1. Comment expliquer une telle diminution de mortalité alors qu’il n’y a pas de
réduction significative des infarctus du myocarde ni de diminution des
accidents vasculaires cérébraux?
Arguments en faveur :
 Patient bien suivi déjà à l’inclusion avec ajustement de la thérapie
hypoglycémiante et le traitement des autres facteurs de risque
 Les inhibiteurs de sodium-glucose Co transporteur 2 réduisent les taux
de l’hyperglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en
diminuant la réabsorption rénale du glucose, ce qui augmente urinaire
l’excrétion du glucose. 10 Empagliflozine est un inhibiteur sélectif de
glucose de sodium Co transporteur 2 11 qui a été approuvé pour
le diabète de type 2. 12 Etant donné que ce soit en monothérapie ou en
thérapie complémentaire, le médicament est indiqué pour réduire
les taux d'hémoglobine glyquée chez les patients atteints de diabète
de type 2, y compris ceux de stade 2 ou une maladie rénale chronique
3a. 13-20 de plus, empagliflozine est associé avec le poids la perte et
la réduction de la pression artérielle sans augmentation de la fréquence
cardiaque. 13-20 Empagliflozine à également des effets favorables sur
les marqueurs de la rigidité artérielle et la résistance
vasculaire, 21 adiposité viscérale, 22 albuminurie, 20 et urate
plasmatique. 13-19Empagliflozin a été associée à une augmentation
des niveaux des deux lipoprotéines de basse densité (LDL) 14 et
lipoprotéines de haute densité (HDL). 13-16
• 2. Quelle est la part de la réduction de la mortalité observée qui peut être
attribuée à une diminution modeste, mais simultanée, de plusieurs facteurs de
risque (HbA1c, poids corporel, tour de taille, pression artérielle, acide urique) ?
Arguments en faveur :
• Empagliflozin réduit le risque pour 3 points MACE de 14 %
• Empagliflozin a été associée à une réduction de l'HbA1c sans une
augmentation des hypoglycémies, la réduction du poids et la pression
artérielle et de petites augmentations de cholestérol LDL et HDL cholestérol

• Diminution modeste, mais simultanée de :
• HbA1C : -0.4% ;
• Poids corporel= -2,5 kg ;
• Pression artérielle systolique= -4mmHg
• 3. La réduction de mortalité observée précocement peut-elle s’expliquer, et
pour quelle part, par l’effet diurétique osmotique et une diminution des risques
liés à l’insuffisance cardiaque (diminution des hospitalisations de 35 %) ?
Arguments en faveur :
• 14 moins hospitalisations pour insuffisance cardiaque (42 vs 28)
• Au cours de l'étude, empagliflozine, par rapport au placebo, a été
associé à de faibles diminutions du poids, le tour de taille, le niveau
d'acide urique, et systolique et diastolique pression artérielle sans
augmentation de la fréquence cardiaque et de petites augmentations
dans les deux LDL et HDL cholestérol (Fig. S3 dans la section P dans
l’annexe supplémentaire)
• 4. Faut-il faire appel à un autre mécanisme encore inconnu, comme par
exemple, un effet anti-arythmique (éventuellement suggéré par la diminution
notable des morts subites) ?
• 5. La protection observée avec l’empagliflozine dans EMPA-REG OUTCOME
est-elle spécifique à ce médicament ou s’agit-il d’un effet de classe partagé
par les autres inhibiteurs des SGLT2 (ceux-ci sont actuellement testés dans
d’autres essais toujours en cours) ?
Arguments en faveur :
 La canagliflozine baisse l’HbA1c, la pression artérielle et le débit de
filtration glomérulaire au même titre que l’empagliflozine
1. Il s’agit d’un effet classe des SGLT2.
6. Les résultats bénéfiques observés en prévention secondaire dans EMPA-
REG OUTCOME pourraient-ils être également observés dans une population
diabétique de type 2 à un stade plus précoce de la maladie, en prévention
primaire ?

Arguments en faveur :
• 18 % des patients avaient une durée de diabète de moins de 5 ans
• Au cours de l'étude, empagliflozin, par rapport au placebo, a été associé à
de faibles diminutions du poids, le tour de taille, le niveau d'acide urique, et
systolique et diastolique pression artérielle sans augmentation de la
fréquence cardiaque et de petites augmentations dans les deux LDL et
HDL cholestérol (Fig. S3 dans la section P dans l’annexe supplémentaire
• Diminution de l’HbA1c de 0.4% au cours de l’étude
• Ces avantages ont été observés dans une population ayant une maladie
cardiovasculaire établie dans lequel les facteurs de risque cardio-
vasculaire, y compris la pression artérielle et la dyslipidémie, ont été bien
traités par l'utilisation d'inhibiteurs de rénine-angiotensine-aldostérone, les
statines et de l'acide acétylsalicylique
• 7. Comment expliquer qu’il n’y a aucune différence observée entre les deux
doses d’empagliflozine testées, 10 et 25 mg par jour et quelle est l’avenir de la
dose de 25 mg ?
Arguments en faveur :
Bien qu'un petit effet dose-réponse pour la dose de 10 mg d’empagliflozin
versus placebo et la dose de 25 mg par rapport au placebo ait été documenté
pour les réponses métaboliques, dans notre étude, les deux groupes de doses
avaient des ratios de risque similaires pour les résultats
cardiovasculaires. Ainsi, dans la pratique clinique, le choix de la dose
d’empagliflozin probablement dépendra principalement de la réalisation des
objectifs métaboliques et la survenue d'événements indésirables.
La dose de 25mg est appelée à disparaitre ou a prévenir la survenue
d’évènements vasculaires
• 8. Comme l’effet observé ne peut s’expliquer par la faible diminution d’HbA1c
(semblable diminution a montré une non-infériorité mais pas de supériorité
dans trois essais avec des inhibiteurs de la DPP-4), la perspective n’est-elle
pas d’explorer rapidement les effets protecteurs de l’empagliflozine dans une
population non diabétique à haut risque cardiovasculaire, en particulier chez
des patients avec une insuffisance cardiaque ?
Arguments en faveur :
• Empagliflozine réduit d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 35 %
• Empagliflozine a réduit mort de CV de 38 %
• Empagliflozine amélioration de la survie en réduisant la mortalité toutes
causes de 32 %

• La réduction relative de 32% du risque de décès toutes causes confondues
dans le groupe empagliflozin commun signifie que 39 patients (41 dans le
groupe 10 mg et 38 dans le groupe 25 mg) devront être traités au cours
d'une année 3 période pour prévenir un décès, mais ces chiffres ne peut
pas être extrapolée à des populations de patients présentant d'autres
caractéristiques cliniques.
• Baisse modérée de l’HbA1c de 0,4%
• 18% de la population d’étude avaient un diabète de moins de 5 ans
Références : ARTICLE ORIGINAL
Empagliflozin, résultats cardiovasculaires et la mortalité dans le diabète de
type 2
Bernard Zinman, MD, Christoph Wanner, MD, John M. Lachin, Sc.D., David
Fitchett, MD, Erich Bluhmki, Ph.D., Stefan Hantel, Ph.D., Michaela Mattheus,
Dipl. Biomathématiques., Theresa Devins, Dr.PH, Odd Erik Johansen, MD,
Ph.D., Hans J. Woerle, MD, Uli C. Broedl, MD, et Silvio E. Inzucchi, MD,
pour les enquêteurs de jugement EMPA-REG
N Engl J Med 2015; 373: 2117 à 2.128 26 Novembre, ici à 2015 DOI: 10,1056
/ NEJMoa1504720