Le point sur les traitements symptomatiques dans la maladie d'alzheimer en 2016

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LE POINT SUR LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER
EN 2016
Groupe de travail de la Fédération Nationale des Centres Mémoire Ressources et Recherche
Sous la coordination de C. Hommet (CHU Tours) : JL Novella (CHU Reims), S Auriacombe (CHU
Bordeaux), M Vercelletto (CHU Nantes), G. Berrut (CHU Nantes), S Belliard (CHU Rennes), T
Desmidt (CHU Tours) et M. Ceccaldi (CHU Marseille).
Avec la participation de J. Pelat (CHU Marseille) pour la collecte et de L. Kanagaratnam (CHU
Reims) pour le traitement des données de l’enquête menées auprès des Consultations Mémoire
Dans la maladie d’Alzheimer (MA), nous disposons à ce jour de deux classes thérapeutiques :
les anti-cholinestérasiques ou inhibiteurs des cholinestérases (IchE) représentés par le donepezil, la
rivastigmine et la galantamine et les antagonistes des récepteurs NMDA représentés par la mémantine.
Ces médicaments ont une autorisation de mise sur le marché et sont disponibles en France depuis la
fin des années 1990. L’efficacité des IchE et de la mémantine a été mesurée sur 4 dimensions de la
maladie : la cognition, les activités de vie quotidienne, les troubles de l’humeur et du comportement, et
l’impression globale de changement. L’objectif de cet article est d’aborder les conditions dans lesquelles
ces traitements symptomatiques sont prescrits en France et d’examiner les données actuellement
disponibles concernant leur efficacité, leur tolérance, leur impact médico-économique, ainsi que les
positions des autorités sanitaires sur les conditions de leur prescription, en France et dans les autres
pays européens.
A/ Enquête menées auprès des praticiens des Consultations Mémoire (CM) et des
Centres Mémoire Ressources et Recherches (CMRR) sur l’utilisation des traitements
symptomatiques.: résultats issus d’une analyse préliminaire.
La FCMRR a souhaité mettre en œuvre une enquête visant à apprécier le niveau et les
conditions de l’utilisation de ces traitements par les spécialistes français de la Maladie d’Alzheimer
travaillant dans les CMRR et les CM.
Un questionnaire composé de 10 questions (fourni en annexe) a été diffusé via les 28 CMRR
aux médecins exerçant en CM et en CMRR. Chaque CMRR a été chargé de diffuser ce questionnaire
auprès des médecins exerçant au sein du CMRR et dans les CM de la région correspondante. Le
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questionnaire a été adressé par courriel aux intéressés, et les réponses ont été collectées soit par
courriel, soit par courrier postal. Le traitement des données est assuré par l’Unité d’Aide Méthodologique
du Pôle Recherche et Santé Publique du CHU de Reims (L. Kanagaratnam et JL Novella). Le
questionnaire a été diffusé en décembre 2015. Le délai de réponse a été étendu au 01 Février 2016.
Un total de 435 questionnaires ont été reçus, dont 428 se sont avérés exploitables (questionnaires
illisibles, données manquantes, réponses hors délai).
Les données
présentées ici sont issues
d’une première
analyse. Des analyses
complémentaires sont en cours.
Figure 1 : Origine géographique des réponses reçues (pourcentages)
Les réponses reçues ont émané pour 67% de médecins gériatres et pour 30 % de médecins
neurologues. Les quelques réponses restantes provenaient de spécialistes en psychiatrie (2%) et de
médecins généralistes (1%). La majorité des médecins ayant répondu à l’enquête exercent en
Consultation Mémoire hospitalière (près de 62%), 28% d’entre eux travaillent au sein des CMRR, le
reste des répondants étant pour l’essentiel des médecins ayant une pratique libérale. On retiendra donc
que la très grande majorité des répondants ont été des médecins hospitaliers (90%).
94,12% des répondants déclarent prescrire régulièrement des IchE vs 5,88% d’entre eux qui ont
répondu non à cette question pour cette catégorie de médicaments. Pour la mémantine, 89,05% des
répondants déclarent la prescrire régulièrement alors que 10,95% déclarent le contraire.
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L’arrivée des génériques n’a pas entraîné de diminution des prescriptions des traitements
symptomatiques pour 91,96% des médecins interrogés.
Concernant les effets secondaires des IchE, ils sont considérés comme très fréquents par 3,31% des
répondants, fréquents pour 24,35% d’entre eux, mais près des trois quarts des spécialistes les
considèrent comme peu fréquents (65%) ou rares (7,33%). Un tiers des répondants (32%) considèrent
toutefois que ces effets secondaires constituent un frein à la prescription des IchE, alors que les deux
tiers déclarent une opinion contraire (67,61%). Pour la mémantine cet écart est encore plus marqué
puisque moins de 10% des répondants considèrent ses effets secondaires comme fréquents (8,53%)
ou très fréquents (0,24%). alors que plus de 90% d’entre eux les rapportent comme peu fréquents
(53,32%) ou rares (37,91%) et ces effets secondaires ne constituent un frein à la prescription de la
mémantine que pour une minorité de répondants (8,57%).
Dans leur pratique clinique, l’efficacité clinique des traitements symptomatiques est évaluée à l’aide du
test MMSE par les 3/4 des répondants, à l’aide d’une échelle fonctionnelle pour un peu plus de la moitié
d’entre eux (56,16%), alors qu’une minorité d’entre eux déclarent utiliser les échelles comportementales
telles que le NPI (NeuroPsychiatric Inventory) (21%) ou l’échelle d’Apathie (7%). Il est intéressant de
noter que la très grande majorité des praticiens spécialistes (84%) déclarent apprécier l’efficacité des
traitements sur la base d’une impression globale fournie par le témoignage des aidants.
Dans l’hypothèse où ces traitements symptomatiques ne seraient plus disponibles, 60% des praticiens
considèrent que cela aurait un impact sur l’accès des patients aux différentes prestations médicosociales et un pourcentage analogue de praticiens (63%) estiment que cela influencerait la qualité de
la recherche clinique menée dans le domaine des maladies neurodégénératives (MND). En outre,
toujours dans le cas de cette hypothèse, plus des deux tiers (69,36%) des répondants estiment que
cela aurait un impact sur la qualité des soins qu’ils apporteraient à leurs patients et à leur implication
dans la prise en charge des MND.
Enfin, la très grande majorité des spécialistes ayant répondu à cette enquête considèrent que l’image
négative associée à ces traitements est injustifiée (87,35%) et qu’ils leur sont utiles dans leur pratique
clinique (93,17%).
En résumé, cette enquête montre clairement qu’en dépit de l’arrivée des génériques, les
spécialistes hospitaliers (CMRR et CM) de la Maladie d’Alzheimer prescrivent très
majoritairement ces médicaments dont les effets secondaires sont jugés peu fréquents mais
pris en compte dans leurs prescriptions, qu’ils en évaluent l’efficacité d’avantage de manière
globale que sur des échelles métriques, et qu’ils estiment injustifiée l’image négative qui leur
est associée. En outre, il apparaît que 2 médecins sur 3 estiment que la disparition de ces
traitements symptomatiques aurait un effet négatif sur la qualité des soins apportés aux malades
Alzheimer et la très grande majorité (près de 94% d’entre eux) les estiment utiles.
(Les données brutes de cette analyse préliminaire sont fournies dans l’annexe 2 du présent document)
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B/ Quelques données extraites de la littérature récente
B1. Quelle efficacité ?
Les inhibiteurs de l’acétylcholinesterase
En plus des études d’enregistrement qui avaient montré la supériorité des IchE sur le placebo, des
revues et méta-analyses plus récentes ont également conclu à leur bénéfice à 6 mois sur des critères
cognitifs, fonctionnel et d’évaluation globale (Impression globale de changement par le clinicien)
(Hansen, Gartlehner et al. 2008), (Raina, Santaguida et al. 2008) . Une revue Cochrane de 2006 conclut
également à l’efficacité des IchE en général (Birks 2006), confirmée en 2015 pour la rivastigmine (Birks,
Chong et al. 2015) avec la revue de 13 études en double aveugle rivastigmine/placebo rassemblant
3450 cas, pour une durée d’utilisation allant de 12 à 52 semaines.
A plus long terme (un an) Doody et al qui ont randomisé 430 patients présentant une MA en un groupe
traité par donepezil et un groupe placebo, ont trouvé à un an un déclin cognitif significativement plus
faible dans le groupe traité versus le placebo, sur le critère du score MMSE. Les auteurs ont également
mis en évidence une diminution du risque de déclin fonctionnel de 38 % dans le groupe traité versus le
placebo à 1 an (Doody, Dunn et al. 2001) (Mohs, Doody et al. 2001).
L’étude AD2000 qui a inclus 565 patients et les a randomisés en groupe donepezil ou placebo a mis en
évidence un gain statistiquement significatif de 0.8 point au MMSE sur les 2 premières années au profit
du donépézil versus placebo, et un gain fonctionnel significatif jugé sur la Bristol Activity of Daily Living
Scale (BADLS). Par contre, sur les 3 années de suivi de cette étude, il n’a pas été pas mis en évidence
de gain en termes d’institutionnalisation. Toutefois, moins de 50% des sujets ont été suivis plus d’un an
et moins de 20% ont terminé l’étude ce qui a relativise la validité des résultats (Courtney, Farrell et al.
2004).
Plus récemment, l’étude de Hager et al. en double aveugle contre placebo effectuée
avec la
galantamine (24 mg/j ) a porté sur 2051 patients présentant un score moyen de 19 au MMSE et suivis
pendant 2 ans. Des traitements concomitants comme des antidépresseurs ou des antipsychotiques
pouvaient être associés de même que la mémantine. Le critère de jugement principal était le score au
MMSE et le critère de jugement secondaire l’échelle DAD (Disability Assessment of Dementia). Les
résultats montraient une baisse statistiquement significative du score au MMSE plus marquée dans le
bras placebo (- 2.14) que dans le bras galantamine (-1 .4). Le score à la DAD était aussi plus bas dans
le bras placebo par rapport au bras mémantine. Le traitement par mémantine était associé de façon
identique dans les deux bras (21 %). Les auteurs concluaient que le traitement à long terme par la
galantamine réduit le déclin cognitif et stabilise les activités de la vie quotidienne. Cependant seuls 30
% des patients ont terminé l’étude, ce qui relativise également la portée de ces résultats. (Hager,
Baseman et al. 2014) .
En outre, si le bénéfice est réel, il reste modeste en amplitude : le gain moyen du score au MMSE de
ces traitements, versus placebo, à 6 mois, est de 1,4 points. De plus, les résultats moyens cachent de
grandes disparités, avec des patients répondeurs et non répondeurs. La méta-analyse de Birks sur les
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IchE en 2006 ajoutait qu’il n’était pas possible de prédire quels patients bénéficieraient le mieux des
traitements, ni d’avancer une supériorité d’un IchAE sur un autre, affirmations encore valables
aujourd’hui (Birks 2006) .
La mémantine
La première étude d’enregistrement montrant la supériorité de la memantine par rapport au placebo
dans la MA au bout de 6 mois est celle de Reisberg et al (2003).Cette étude avait été réalisée chez
252 patients dont le score moyen du MMSE était de 7 , 9 sur 30. C’est pourquoi la mémantine a obtenu
l’ AMM chez des patients atteints de MA au stade sévère (MMSE < 10). Puis entre 2006 et 2008
plusieurs études ont permis de montrer l’efficacité de la mémantine au stade modéré à modérément
sévère (MMSE < à 20) de la MA.
La méta analyse de Matsunaga et al réalisée sur 2433 patients provenant de 9 études sélectionnée
entre 2003 et 2013 confirme l’amélioration de la cognition, du comportement (diminution de l’ agitation)
et des activités de la vie quotidienne . Dans cette méta analyse, la mémantine est administrée en
monothérapie et contre placebo, 7 études durent 6 mois et 2 durent 12 mois, le score MMSE est bas
(compris entre 7 et 14 sur 30) (Matsunaga, Kishi et al. 2015).
B2. Quand arrêter la prescription ?
La question de la durée de la prescription est une question légitime. L’ensemble des essais industriels
ont été réalisés sur une période de 6 mois, et, en pratique, les durées de prescription sont en fait
beaucoup plus longues. Compte-tenu des résultats, modestes mais réels, en terme de bénéfice à 6
mois, la réalisation d’essais de plus longue durée est limitée par le fait que beaucoup considèrent
comme éthiquement discutable l’utilisation de placebo sur des périodes prolongées et c’est
certainement l’une des raisons pour lesquelles nous ne disposons que de peu de données objectives
sur ce sujet.
L’étude DOMINO apporte toutefois des réponses, pour la catégorie des patients qui sont les plus
avancés dans la maladie. Howard et coll. (2012), ont inclus en double aveugle contre placebo 295
patients atteints de MA avec un score moyen de 9 au MMSE (compris entre 5 et 13), pour lesquels le
clinicien pouvait penser que le patient ne tirait plus bénéfice du traitement. Une randomisation était faite
en 4 bras avec un suivi pendant 1 an: donepezil 10 mg et placebo de memantine ; memantine 20 mg
et placebo de donepezil 10 mg ; donepezil 10 mg et memantine 20 mg ; placebos de donepezil et de
mémantine. Les résultats ont montré au bout d’1 an un gain sur l’échelle d’activités de vie quotidienne
BADLS de 3 points et de 1, 9 point au MMSE dans le bras qui poursuivait le donepezil par rapport à
celui qui l’arrêtait. Les bénéfices cognitifs et fonctionnels liés à l’initiation de la mémantine étaient une
amélioration de la BADLS de 1, 5 points et du MMSE de 1, 2 points. Les arrêts d’étude étaient deux
fois plus fréquents dans le groupe placebo que dans les groupes traités. La tolérance était bonne et il
n’y a pas eu de différences significatives entre les groupes concernant les effets indésirables.
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Figure 2 : Schéma d’après Howard et al (2012)
Par contre nous n’avons pas trouvé d’étude d’arrêt de traitement aux phases plus précoces de la
maladie (voir plus bas Lettre d’Intention de PHRC).
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Figure 3 :: : Bilan des études portant sur 1 an ou plus
Auteurs
n
Type d’étude
Durée
Bénéfice significatif
suivi
Behl
et
al.
130
Contrôlée IachE versus placebo
1 an
2006 (19)
Fonctionnel : DAD
Doody et al.
430
(15)
Mohs
Cognitif : MMSE : +3.3pts
randomisée
contrôlée
donepezil
1 an
Cognitif : MMSE : +2.2 pts
donepezil
1 an
Cognitif : MMSE +
versus placebo
et
al.
431
(16)
randomisée
contrôlée
versus placebo
Fonctionnel : + 149 j d’autonomie : 51
% sans déclin à 1 an verus 38% dans
groupe placebo
Na et al. (17)
61
Observation Donepezil
1 an
Pas de déclin cognitif jugé MMSE à 1
an
AD2000 (18)
565
Randomisée
contrôlée
IachE
3 ans
versus placebo
Cognitif : MMSE à 2 ans : +0.8pt Pas
de bénéfices sur institutionnalisation
ou fonctionnel à 3 ans
Howard et al
295
DACP
4
groupes :
placebo
+
1 an
placebo+memantine ;
Cognitif Amélioration du MMSE (+
DOMINO(24,
placebo ;
1,9 pts) dans le bras qui poursuit le
25)
placebo+donepezil ;donepezil+me
donepezil . Effet du donépézil meilleur
mantine
au stade modéré à sévère (+2,6) vs
sévère (+1,3 pts) ; BADLS en faveur
du maintien du donépézil vs arrêt (-3
pts) NPI en faveur du switch pour la
memantine vs placebo (-4 pts) NPI en
faveur de la mémantine en add-on (5,1 pts)
Howard et al
295
DACP donepezil et memantine
1 an
L’arrêt du donepezil
augmente le
DOMINO-
risque de placement en institution au
AD(24,25)
bout d’1 an , mais pas au bout de 3
ans
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Matsunaga et
243
Memantine : meta analyse portant
Entre 6
La mémantine améliore les fonctions
al (26)
3
sur 9 essais randomisés en double
mois et
cognitives,
aveugle versus placebo depuis
1 an
comportement mais avec un « effect
Reisberg 2003
Hager
et
al
(22)
205
DAPC Galantamine versus placebo
1
les
troubles
du
size » de petite taille
2 ans
En 2 ans diminution moins marquée
du MMSE (-1.41) dans le groupe traité
que dans le groupe placebo (-2 .14)
DAD plus basse dans le groupe
placebo
B.3 Effets des traitements symptomatiques sur les SCPD (Symptômes Psychologiques et
Comportementaux des Démences)
Les recommandations de l’HAS en 2011 semblent favorables au rôle des IchE et de la mémantine dans
les SPCD puisqu’elles indiquent : « L’utilisation des anticholinestérasiques et de la mémantine doit être
réalisée avant la prescription d’éventuels psychotropes. La prescription d’anticholinestérasiques et ou
de mémantine permet éventuellement de diminuer la posologie et la durée de prescription des
psychotropes. Par ailleurs, l’émergence ou la résurgence des SCPD a notamment été rapportée en cas
d’arrêt des traitements. Les anticholinestérasiques sembleraient montrer les meilleurs effets sur la
dépression, l’ apathie et le comportements moteurs aberrants , tandis que la mémantine serait plus
efficace sur l’ agitation et l’ irritabilité . »
Les SCPD, qu’ils soient perturbateurs (agressivité, agitation, délire, hallucination) ou non perturbateurs
(apathie, émoussement affectif, manque de motivation) sont responsables de la souffrance de
l’entourage et sont un facteur d’entrée en institution. Dans la plupart des études citées précédemment,
le critère de jugement de l’efficacité des traitements sur le plan comportemental est le Neuropsychiatric
Inventory (Cummings 1997) ou NPI, validé en français par P Robert (Robert, Verhey et al. 2007). Par
rapport au placebo, les anticholinestérasiques entrainent en moyenne une diminution du score au NPI
de 2, 5 points en 6 mois. La mémantine, prescrite chez des patients atteints de MA avérée (score moyen
au MMSE de 10) améliore les troubles du comportement (agitation, agressivité et irritabilité) de façon
significative (réduction de 3, 8 points sur le NPI en 6 mois) (Cummings, Schneider et al. 2006 ). Cela
est confirmé par la méta-analyse récente de Matsunaga et al sur la mémantine en monothérapie testée
sur un grand nombre de patients sur la durée, la réduction de l’agitation (Matsunaga, Kishi et al. 2015).
.Enfin, il a été montré dans une méta-analyse que l’arrêt des anticholinestérasiques peut majorer les
troubles du comportement perturbateurs comme les états psychotiques ou les hallucinations (O'Regan,
Lanctôt et al. 2015). Dans l’étude Domino citée plus haut, Le score du NPI a diminué de 2,3 points
dans le bras traité par le donepezil (non significatif), mais il existait un impact significatif de l’initiation de
la mémantine par rapport au placebo sur le NPI qui diminuait de 4 points. L’impact de l’association
memantine et donepezil versus donépezil seul était visible sur le score au NPI qui diminue de + 5, 1
points. (Howard, McShane et al. 2012).
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Les traitements psychotropes ont aussi, pour certains d’entre eux, prouvé leur efficacité sur les SPCD.
La rispéridone dispose d’une AMM spécifique pour l’agitation dans la démence. Néanmoins, il est
précisé que la durée du traitement doit être courte (inférieure à 6 semaines), du fait de l’importance des
effets secondaires liés aux antipsychotiques au long cours. Outre le sur risque de mortalité notamment
par AVC, les antipsychotiques exposent aux risques de syndromes parkinsoniens, de syndrome
anticholinergiques, d’aggravation de la cognition et à des effets cardiaques potentiellement sévères
(augmentation du QT), et finalement à une dégradation du pronostic fonctionnel et à un surrisque
d’hospitalisation (Tan et al. 2015)(Maust et al. 2015). En outre, les essais contrôlés retrouvent une
efficacité modeste des antipsychotiques sur l’agitation et les symptômes psychotiques de la MA (Sultzer
et al. 2008).
Les antidépresseurs ont montré récemment une efficacité dans l’agitation de la maladie d’Alzheimer. Ils
pourraient avoir une place de choix dans la prise en charge des SPCD mais malheureusement, il a été
montré qu’une prise de plusieurs semaines exposait à une dégradation accélérée de la cognition et à
des troubles cardiaques (allongement du QT)(Porsteinsson et al. 2014). En outre, les antidépresseurs
exposent la population fragile des patients avec MA à un sur risque de chutes et d’hospitalisations, et
aux effets secondaires bien connus des antidépresseurs type désordres digestifs, confusion, troubles
ioniques, etc.
Les autres psychotropes ont également un rapport bénéfice/risque discutable, que ce soit les
benzodiazépines qui exposent aux risques de sédation, de chute, d’hospitalisation, de confusion, de
troubles cognitifs, de dépendance et de syndrome de sevrage, ou encore les thymorégulateurs type
acide valproïque ou même lithium qui exposent notamment à des troubles cognitifs, des effets sédatifs,
des troubles ioniques, rénaux, cardiaques, pour une efficacité non démontrée.
En revanche, les anticholinestérasiques et la mémantine ont certainement un rapport bénéfice/risque
plus favorable dans la prise en charge des SPCD, dans la mesure où leur efficacité, certes modeste, a
été démontrée dans de nombreuses études (Rodda, Morgan, and Walker 2009). Le cas de l’apathie
est également révélateur de l’intérêt des anticholinestérasiques et de la mémantine dans le traitement
des SPCD. Selon la plupart des études, l’apathie est le SPCD le plus fréquent et concernerait 60% des
patients (HAS 2009). Les symptômes de l’apathie sont ceux d’un émoussement affectif,
comportemental et cognitif qui peut parfois se confondre avec un état dépressif. Or, les antidépresseurs
ne sont pas efficaces dans l’apathie et ont plutôt tendance à aggraver les symptômes. C’est également
le cas des neuroleptiques qui peuvent même être à l’origine d’une apathie. A l’inverse, les
anticholinestérasiques (davantage que la mémantine) ont montré une certaine efficacité dans plusieurs
études et méta-analyses (Drijgers et al. 2009), comme le mentionnent les recommandations HAS
récentes sur l’apathie dans la MA (HAS, 2015).
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B.4 Les effets secondaires : ces médicaments sont-ils dangereux ?
Même si les effets sont modestes, les données de la littérature convergent vers un réel bénéfice des
traitements symptomatiques. Néanmoins, il convient bien évidemment de se poser systématiquement
la question du rapport bénéfice/risque avant de les mettre en oeuvre. Les effets secondaires potentiels
sont distincts pour la mémantine et les anticholinestérasiques.
Les IchE
Le risque d’évènement cardio-vasculaire indésirable avec les anticholinestérasiques, notamment du fait
de leur propriété bradycardisante, est suggéré par plusieurs études : la méta-analyse de Kim et coll
regroupant 40 études d’intervention anticholinestérasiques/placebo (n=9882), et portant sur les risques
de survenue de chutes, de syncopes, et d’autres effets indésirables, une augmentation du risque de
syncope était rapportée. Le risque de syncope et de bradycardie est multiplié environ par 2 dans l’étude
de Howes et al. (Kim, Brown et al. 2011)..
L’étude de Bullock et al. (22) sur 998 patients randomisés met en évidence un arrêt de traitement chez
20.8 % des patients à 2 ans. Cet arrêt était sous-tendu par un effet gênant mais pas forcément grave.
L’étude AD2000 a retrouvé un arrêt de traitement chez 24.8 % des 282 patients sous
anticholinesterasique, mais le taux d’arrêt de traitement est de 17,3 % chez les 283 patients sous
placebo ce qui démontre un sur-risque d’intolérance relativement limité (Courtney, Farrell et al. 2004).
Dans une méta-analyse Cochrane récente, Birk et coll concluent à l’absence de sur-mortalité liée à
l’utilisation de la rivastigmine (Birks, Chong et al. 2015).
Les études de pharmacovigilance récentes réalisées dans ce domaine vont dans le même sens. L’étude
de Pariente et al. en 2010 a eu pour objet d’identifier les facteurs associés à la survenue d’effets
indésirables graves chez les sujets traités par anticholinestérasiques. Au sein de cette population âgée
(80 ans en moyenne) les principaux effets secondaires concernaient le système nerveux central (17%),
les troubles digestifs (16.2%) et les troubles du rythme cardiaque (11.2%). Les principaux facteurs
associés à un risque accru d’événements indésirables graves étaient l’âge, l’usage des
antipsychotiques atypiques ou conventionnels, les traitements antihypertenseurs et les médicaments
agissant sur système digestif ou le métabolisme (Pariente, Sanctussy et al. 2010).
Laroche et al dans une étude transversale évaluant en France les événements indésirables graves au
sein d’une population de sujets atteints de maladie d’Alzheimer et apparentés, dont 51% vivaient à
domicile et 49% en institution, ont rapporté une fréquence d’effets indésirables de 5%, la moitié d’entre
eux étant susceptibles d’être prévenus. Dans la majorité des cas, il s’agissait de troubles digestifs
(23.2%), troubles touchant le système nerveux central (17.4%), et de troubles psychiatriques (8.7%).
Plus de la moitié des effets indésirables était liée à la prise des médicaments agissant sur le système
nerveux central : psychotropes (26.4%) et antidémentiels (28.9%), suivis des médicaments du système
cardiovasculaire (28,9%). Les effets indésirables des traitements antidémentiels étaient cependant
considérés comme peu graves, le plus souvent de type inconfort digestif ou réaction cutanée au patch
de rivastigmine. Parmi les médicaments du système nerveux central, les antipsychotiques étaient
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retenus comme les plus souvent impliqués dans les effets secondaires (4%), suivis des traitements
antidémentiels (3.3%)(Laroche, Perault-Pochat et al. 2013).
Un travail de synthèse récent réalisé par Berrut G et O. Hanon (Hanon et al, 2012) a porté sur la
fréquence des effets cardiovasculaires des anticholinestérasiques, à travers une analyse détaillée de la
littérature. De rares observations cliniques isolées rapportent une mauvaise tolérance cardiovasculaire
des inhibiteurs de l’acetylcholinestérase. Des études rétrospectives d’observation, comparant groupes
de patients traités et non traités, rapportent une augmentation du risque de bradycardie, laquelle ne
représente pas en soi, un facteur de gravité.
Peu de données nous permettent d’évaluer s’il existe des différences dans les profils de tolérance entre
les différents anticholinestérasiques. Ali et coll. à partir des bases de données de 2 centres de
pharmacovigilance aux Etats Unis et au Canada, regroupant respectivement 9877 et 2247 déclarations,
ont rapporté une plus grande fréquence de décès avec la rivastigmine. Cependant, les biais
méthodologiques principaux de cette étude sont qu’on ne dispose pas du nombre total de sujets traités
et qu’elle est basée sur le volontariat de déclaration (Ali, Schleret et al. 2015).
L’ensemble
de
ces
données
conduit
à
souligner
les
précautions
d’usage
des
anticholinestérasiques, en particulier la nécessité d’évaluer systématiquement l’état cardiovasculaire des patients par la réalisation systématique d’un ECG avant la primo-prescription et
un suivi attentif de la fréquence cardiaque après prescription. L’utilisation prudente des
associations des traitements symptomatiques de la MA avec les psychotropes doit être
rappelée. En respectant les contre-indications et précautions d’emploi, il paraît abusif de
considérer ces prescriptions comme « dangereuses ».
La mémantine
Dans les essais cliniques, la fréquence globale des évènements indésirables pour la mémantine ne
diffère pas de celle du placebo. Ceux qui ont une fréquence légèrement supérieure au placebo sont les
vertiges, les céphalées, la constipation et la somnolence . Ainsi La tolérance de la mémantine est bonne
comme le confirme la meta -analyse de Matsunaga et al (2015).
B.5 De possibles effets sur le processus de neurodégénérescence pour le donepezil ?
Outre les critères cognitifs ou fonctionnels, le déclin du volume hippocampique, témoin d’un processus
de neurodégénérescence, a été étudié dans une étude randomisée en double aveugle
donepezil/placebo, menée sur 12 mois chez 216 patients atteints de MA à un stade prodromal. Une
réduction de l’atrophie hippocampique de 45 % par an est retrouvée dans le groupe traité par rapport
au groupe placebo, ce qui suggèrerait l’existence, chez ces patients pauci-symptomatiques, et à un
stade pré-démentiel d’une action de type « disease modifyer ». Cependant, aucune corrélation avec les
performances cognitives n’a été démontrée (Dubois, Chupin et al. 2015).
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B.6 Quel impact médico-économique ?
Compte tenu de la littérature existante, cette partie ne concerne que la prescription des
inhibiteurs des cholinestérases (IchE) : les traitements par inhibiteurs des cholinestérases (IchE)
sont-ils « coût-efficaces » ? Autrement dit leur prescription pèse-t-elle globalement sur le coût de la
maladie d’Alzheimer (MA) ou, par son effet bénéfique symptomatique,, serait-elle susceptible de
générer des économies au niveau du système de soins ?
L’évaluation des coûts entrainés par la maladie d’Alzheimer (MA) n’est pas simple. Certaines dépenses
sont assez aisément mesurables comme les coûts directs : médicaments, consultations médicales,
hospitalisations... Les autres coûts sont indirects et plus complexes à évaluer et à chiffrer : il s’agit du
temps passé par l’aidant à s’occuper de la personne malade (encore appelé coût informel), qui de plus
devient « non productif » pour le marché du travail. On estime que la phase la plus coûteuse de la
maladie est la phase sévère, qui est la période de l’entrée en institution. (Wimo, Winblad et al. 2003).
Dans l’étude observationnelle ICTUS, ces coûts dits informels de l’aidant représentent 54% des coûts
liés à la maladie (Gustavsson et al 2010).
On en déduit que toute intervention qui diffère la phase sévère de la MA, ou l’entrée en institution, peut
être considérée comme coût-efficace.
Dans ce contexte, les études évaluant l’impact de l’arrêt des traitements symptomatiques sont aussi
informatives. L’étude la plus solide sur le plan méthodologique est l’étude DOMINO. Dans cette étude,
le nombre d’entrées en institution chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer au stade modéré
à sévère (score MMS moyen autour de 10/30) sevrés de donépézil est significativement plus élevé que
chez ceux chez lesquels le traitement a été poursuivi, en tous cas la première année (Howard, McShane
et al. 2015).
Les études mesurant directement l’impact financier des IchE sont plus intéressantes, elles sont aussi
beaucoup plus rares, et les études prospectives exceptionnelles.
A partir des données de patients collectées dans le cadre du CERAD, Neumann et al ont utilisé un
modèle de Markov essayant de prédire la transition d’un stade de sévérité à un autre, et l’influence du
traitement par donépézil versus absence de traitement sur cette transition. Le coût du donépézil
semblait partiellement compensé par les économies liées au délai de passage vers un stade plus
sévère, et à l’amélioration cognitive. Les conclusions dépendaient beaucoup de la durée d’efficacité
supposée du traitement. Par exemple au stade léger de la maladie, le coût du donepezil était compensé,
mais seulement si l’effet du médicament durait plus de 2 ans. Les auteurs concluaient prudemment qu’il
était possible que le traitement soit coût efficace, sachant qu’il manquait des données sur la durée
d’efficacité de la molécule (Neumann, Hermann et al. 1999)
O’Brien et al utilisaient aussi un modèle de Markov basé sur l’estimation du déclin du MMS dans le
groupe placebo d’un essai clinique avec le donépézil , dans une cohorte de patients atteints de MA
légère à modérée issus d’un registre canadien. La relation entre sévérité de la démence et coût était
estimée par les données disponibles du système de santé canadien. La mesure d’efficacité était le
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nombre d’années passées avec un MMS au dessus de 10, c’est-à-dire sans démence sévère. Les
résultats indiquaient que, sur 5 ans, le groupe donépézil passerait 2.4 mois de moins au stade de
démence sévère, et économiserait 882 dollars canadiens. Du fait des très nombreuses approximations
à faire pour le modèle, les conclusions étaient modérées et selon les auteurs, les résultats seraient à
affiner avec des données à plus long terme (O'Brien, Goeree et al. 1999).
Wimo et al, 2003 ont étudié une cohorte de patients atteints de maladie d’Alzheimer traités par
donépézil, dans un essai clinique qui incluait des données d’utilisation des ressources médicales.
L’impact du traitement sur les coûts directs et indirects était mesuré par l’échelle RUD (Resource
Utilization in Dementia RUD). 286 patients étaient inclus, dont 142 sous traitement actif. Le coût se
répartissait en 60% de coûts sanitaires et 30% de couts liés à l’aidant. Le temps passé par l’aidant pour
aider son proche dans les activités instrumentales et basiques de la vie quotidienne n’était pas
significativement inférieur dans le groupe traité par rapport au groupe placebo. Par contre, le nombre
de patients qui entraient en institution dans le groupe placebo était significativement plus élevé que
dans le groupe traité (8 vs 3). Globalement, le donépézil entrainait une économie non significative sur
un an par rapport au placebo, mais ne coutait pas plus cher (Wimo, Winblad et al. 2003).
Une étude cas témoin d’une mutuelle de santé américaine (Medicare Managed Plan) chez des patients
ayant une démence légère à modérée a été entreprise dans un objectif de calcul coût efficacité. Les
patients traités devaient avoir pris au moins 90 jours de donépezil et ils étaient comparés à des patients
au stade de démence appariés sur âge, sexe et comorbidités, mais non traités par IchE. La sévérité de
la maladie était estimée par les complications telles que dénutrition, pneumopathie, confinement au lit,
escarres. Tout patient ayant une de ces complications était classé comme MA sévère, en l’absence de
mesure directe de la sévérité de la maladie. Les coûts mesurés étaient les coûts médicaux directs, de
façon exhaustive (consultations médicales, traitements, hospitalisations, soins de suite…). Sur 3370
personnes au stade de démence dans la base de données, 548 étaient sous donepezil, dont 229 avaient
reçu du donépézil au moins 3 mois. Ces sujets étaient appariés à 458 « témoins » au stade de
démence, sans traitement par IchE. Les coûts totaux annuels étaient significativement inférieurs dans
le groupe donépézil : $2400 vs $3227 dans le groupe témoin. Les patients sous donépézil avaient plus
de coûts de prescription, de consultations médicales, et de séances d’hôpitaux de jour, mais ces coûts
étaient compensés par des séjours plus courts et moins couteux en hospitalisation, en soins de suite,
et un nombre moindre de visites médicales à domicile. La sévérité de la démence était cependant
évaluée de façon indirecte, par l’observation des complications habituellement associées à la démence
sévère. Enfin les étiologies des démences n’étaient pas connues, ni les raisons de l’absence de
prescription des IchE. Les résultats sont donc à interpréter avec prudence (Lu, Hill et al. 2005).
Plus récemment, une grande étude systématique portant sur l’efficacité et le rapport coût efficacité des
3 IchE disponibles (et de la mémantine) a apporté des conclusions plus encourageantes. Après analyse
de tous les essais randomisés disponibles, il existerait un réel bénéfice des traitements par IchE même
si l’ampleur de ce bénéfice reste un sujet de débat. En matière de coût efficacité, et en prenant en
compte la limite d’une durée faible des essais randomisées, les auteurs concluent qu’il y a une
probabilité de plus de 99% que les IchE soient plus « coût efficaces » que les soins courants, avec la
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méthode des QALY (quality-adjusted life-year), une mesure du fardeau de la maladie, qui inclue à la
fois la qualité et la quantité de vie vécue. Le donepezil serait le plus coût- efficace. Il faut noter que cet
important travail a été la base de nouvelles recommandations du NICE, après celles de 2004
(Bond, Rogers et al. 2012).
Il semble évident en lisant la littérature que les modèles utilisés influencent grandement les résultats.
La lecture des articles laisse voir que de nombreuses approximations sont faites, qui ne peuvent à terme
que relativiser les résultats. Ceci est bien argumenté par Getsios et al, auteurs du modèle qui a servi
aux conclusions du National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) : ils ne se prononcent
pas sur le fait de savoir si les traitements sont coûts-efficaces, mais clairement sur l’utilisation des
modèles et les extrapolations qui en sont faites, en critiquant directement les recommandations qui en
sont tirées par le NICE (Gestios, Migliaccio-Walle et al. 2007) .
Finalement, on peut retenir que les IchE ne semblent pas contribuer au poids financier de la
maladie d’Alzheimer, et auraient même une tendance inverse. De nouvelles études prospectives
pourraient utilement contribuer à le démontrer. De plus l’arrivée des génériques, moins chers
que les molécules princeps, accentue le rapport coût efficacité des traitements.
B.7 Quelle utilisation des traitements spécifiques à la maladie d'Alzheimer dans les pays
limitrophes de la France ?
http://www.alzheimer-europe.org/Policy-in-Practice2/Country-comparisons/National-Dementia-Strategies-diagnosis-treatmentand-research/
Les anticholinesterasiques et la mémantine ont tous été approuvés par la FDA (Food and Drug
Administration) et l’EMEA (European Medicine Agency).En 2016, les 4 traitements spécifiques de la
Maladie d’Alzheimer (donépézil, rivastigmine, galantamine et mémantine) sont disponibles et
remboursés dans tous les pays de la communauté européenne, en particulier les pays frontaliers de la
France, même si leurs règles de prescription varient d’un pays à l’autre.
Certains pays limitent la prescription initiale aux spécialistes (Royaume Unis, Belgique, Espagne), alors
qu’elle est autorisée pour tous les praticiens en Allemagne, au Luxembourg ou en Suisse. Seules la
Belgique et l’Espagne limitent le renouvellement au spécialiste. En Italie, le mode de prescription
dépend des régions. Dans la plupart des pays, le patient doit répondre aux critères internationaux ou
locaux de maladie d’Alzheimer, mais certains pays se contentent de la pratique d’un MMSE (Suisse et
Espagne). Les bornes du score MMSE permettant le remboursement varient suivant la classe
thérapeutique et le pays. La plupart des pays acceptent 26 comme borne supérieure de prescription
des anticholinestérasiques (Royaume Uni, Luxembourg, Italie). Certains pays sont plus exigeants, en
particulier l’Espagne où la limite supérieure est fixée à 23, alors que d’autres (Suisse et Allemagne)
acceptent la prescription quel que soit le score MMSE. En ce qui concerne la mémantine, là encore la
Suisse et l’Allemagne ne fixent pas de limites à sa prescription, alors qu’à contrario, le Luxembourg et
la Belgique ne remboursent le traitement que si le score MMSE est inférieur à 15.
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Un score MMSE à 10 est la limite d’arrêt de prescription des anticholinestérasiques dans la plupart de
pays (Belgique, Luxembourg, Suisse, Italie, Royaume Uni). En Allemagne et en Espagne, le traitement
peut être continué même en cas de MMSE inférieur à 10. La continuation de la mémantine jusqu’à un
MMSE à 3 est accepté en Belgique, en Allemagne, au Luxembourg, en Suisse et en Espagne. Cette
limite est fixée à 10 en Italie.
La bithérapie (anticholinestérasique plus mémantine) n’est pas autorisée dans certains pays (Suisse,
Belgique, Royaume Uni).
Enfin, aucun pays ne limite la prescription des traitements spécifiques à la Maladie d’Alzheimer chez
les patients vivant seuls ou en institution.
Synthèse et conclusions
Les bénéfices thérapeutiques des traitements disposant de l’ AMM depuis plus de 15 ans dans
la MA, qu’il s’agisse des anticholinesterasiques et ou de la mémantine, sont modestes mais
réels, confirmés par les études en double aveugle contre placebo ou par la comparaison avec
l’évolution naturelle de la maladie. La maladie dégénérative continue à évoluer et les bénéfices
observés sur les échelles d’évaluation utilisées ont des répercussions cliniques modestes.
Depuis leur commercialisation, et malgré de très nombreux essais cliniques menés ces dix
dernières années, il n’a pas été possible de trouver des médicaments plus efficaces. C’est
pourquoi de nombreuses recherches thérapeutiques internationales sont en cours pour trouver
des traitements symptomatiques ou susceptibles de modifier le cours de la maladie (disease
modifying). Les « thérapeutiques non médicamenteuses » sont quelquefois avancées pour
constituer des alternatives à l’approche médicamenteuse symptomatique. De nombreuses
méthodes ont été proposées pour limiter les effets du déclin cognitif dans la MA telles que la
stimulation cognitive, la thérapeutique par réminiscences, la réhabilitation cognitive....
Néanmoins, à ce jour, les rares essais randomisés et contrôlés réalisés dans ce domaine avec
une méthodologie comparable à celle utilisée dans les essais médicamenteux n’ont pas permis
de documenter leur efficacité chez des patients au stade de démence (Voir par exemple Amieva
et al., 2016). L’enquête menée auprès des spécialistes hospitaliers français de la Maladie
d’Alzheimer confirme que les traitements médicamenteux actuellement disponibles – dont ils
reconnaissent les effets modestes et prennent en compte le risque des effets secondaires –
restent très utilisés par ces derniers et sont jugés, par leur très grande majorité, comme utiles
dans la prise en charge des patients. La dégradation de leur service médical rendu se ferait donc
contre l’avis des prescripteurs et priverait les patients Alzheimer d’un gain, qui bien que minime,
n’est pas nul au regard de l’evidence based medecine. Néanmoins, de nombreuses questions
persistent, notamment sur l’activité des IchE à long terme dans les stades légers de la maladie
d’Alzheimer et sur l’identification des profils des patients répondeurs et non répondeurs. C’est
pourquoi, sous la coordination du Prof. JF Dartigues (CHU de Bordeaux), la Fédération des
CMRR a manifesté son souhait de mettre en œuvre une étude académique à cet effet dans le
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cadre de la campagne 2016 des PHRC nationaux : comparaison de stratégies thérapeutiques par
les inhibiteurs de la cholinestérase dans la Maladie d’Alzheimer, l’essai Stop ou encore (LIC-1616-0408 SOStrial) dont la lettre d’intention est présentée en annexe. Une telle étude contribuerait
à mieux définir le cadre de l’utilisation de ces médicaments, en attendant que des molécules
plus efficaces puissent être mises à disposition des malades.
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ANNEXE 1
Questionnaire destiné aux médecins de CM et de CMRR
Questionnaire à propos des traitements symptomatiques
dans la maladie d’Alzheimer1
-1 Prescrivez vous régulièrement les traitements symptomatiques de la maladie d’Alzheimer ?
Traitement anticholinestérasiques
OUI
NON
Mémantine
OUI
NON
-2 Prescrivez-vous moins ces traitements depuis l’arrivée des génériques ?
OUI
NON
Si oui pourquoi ? (courte réponse) :
- 3. Considerez-vous que les effets secondaires de ces médicaments sont :
Pour les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (entourez la réponse correspondante) :
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Pour la Memantine (entourez la réponse correspondante) :
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
- 4. Pensez- vous que les effets secondaires, en terme de sévérité, soient un frein à la
prescription ?
Pour les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase :
OUI
NON
Pour la Mémantine :
OUI
NON
- 5 Sur quels éléments évaluez-vous, dans votre pratique clinique, l’efficacité de ces
traitements symptomatiques (entourez la réponse correspondante) :
 Évolution du score au MMSE
 Evolution du score NPI
 Impression « globale » sur témoignage de l’aidant
 Echelle d’apathie
 Evaluation fonctionnelle
- 6 Pensez-vous que, si les traitements symptomatiques n’étaient plus disponibles, cela aurait
une influence sur l’accès des patients aux différentes prestations médicosociales (Equipe
mobile Alzheimer, prise en charge orthophonique, soins infirmiers, accueil de jour….) ?
OUI
NON
- 7 Pensez-vous que si les traitements symptomatiques n’étaient plus disponibles, cela aurait
une influence sur la qualité de la recherche clinique dans le domaine des maladies
neurodégénératives ?
OUI
1
NON
Questionnaire élaboré par Caroline Hommet (CHU Tours), Sophie Auriacombe (CHU Bordeaux), Serge
Belliard (CHU Rennes), Gilles Berrut (CHU Nantes), Jean-Luc Novella (CHU Reims), Martine Vercelletto
(CHU Nantes) et Mathieu Ceccaldi (CHU Marseille)
Vos Initiales :
Votre région :
Votre département :
- 8 Pensez-vous que si ces traitements n’étaient plus disponibles, cela aurait une influence sur
la qualité des soins que vous pouvez apporter à ces patients ou sur votre implication dans la
prise en charge des maladies neurodégénératives ?
OUI
NON
- 9 Dans votre expérience clinique de spécialiste de la maladie d’Alzheimer et des syndromes
apparentés, pensez vous que l’image négative qui est actuellement véhiculée au sujet de ces
traitements symptomatiques est justifiée ?
OUI
NON
- 10 En conclusion, pensez-vous que, dans votre pratique clinique, ces traitements sont
utiles ?
OUI
NON
Commentaires libres éventuels :
2
ANNEXE 2
Enquête : utilisation des traitements symptomatiques
anti Alzheimer
par les médecins de CM et de CMRR
ANALYSE PRELIMINAIRE
11:51 dimanche, juin 05, 2016 1
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de type_exercice par specialite1
Table de Type d’exercice par spécialité
Type d’exercice
spécialité
gériatre
Médecine
générale neurolog psychiat
Total
2
0.47
5.13
0.69
2
0.47
5.13
50.00
35
8.29
89.74
28.69
0
0.00
0.00
0.00
39
9.24
56
13.27
46.67
19.44
1
0.24
0.83
25.00
57
13.51
47.50
46.72
6
1.42
5.00
75.00
120
28.44
1
0.24
100.00
0.35
0
0.00
0.00
0.00
0
0.00
0.00
0.00
0
0.00
0.00
0.00
1
0.24
consultation Mémoire Hospitalière
229
54.27
87.40
79.51
1
0.24
0.38
25.00
30
7.11
11.45
24.59
2
0.47
0.76
25.00
262
62.09
Total
288
68.25
4
0.95
122
28.91
8
1.90
422
100.00
Activité Libérale
CMRR
Médecine interne
Fréquence manquante = 4
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) <.0001
Pr <= P
<.0001
Taille réelle de l'échantillon = 422
Valeur(s) manquante(s) = 4
11:51 dimanche, juin 05, 2016 2
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de inhibiteur_ac par specialite1
Table de inhibiteur_ac par spécialité
1-Prescrivez vous
régulièrement les
traitements symptomatiques
de la MA ? Inhibiteurs
actéylcholinéstérase
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
Médecin
e
gériatre générale neurolog psychiat
Total
non
23
5.41
92.00
7.99
0
0.00
0.00
0.00
1
0.24
4.00
0.80
1
0.24
4.00
12.50
25
5.88
oui
265
62.35
66.25
92.01
4
0.94
1.00
100.00
124
29.18
31.00
99.20
7
1.65
1.75
87.50
400
94.12
Total
288
67.76
4
0.94
125
29.41
Fréquence manquante = 1
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0004
Pr <= P
0.0089
Taille réelle de l'échantillon = 425
Valeur(s) manquante(s) = 1
8
425
1.88 100.00
11:51 dimanche, juin 05, 2016 3
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de memantine par specialite1
Table de memantine par spécialité
1-Prescrivez vous
régulièrement les
traitements
symptomatiques de la
MA ? Mémantine
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
Médecin
e
gériatre générale neurolog psychiat Total
non
36
8.57
78.26
12.68
0
0.00
0.00
0.00
8
1.90
17.39
6.45
2
0.48
4.35
25.00
46
10.95
oui
248
59.05
66.31
87.32
4
0.95
1.07
100.00
116
27.62
31.02
93.55
6
1.43
1.60
75.00
374
89.05
Total
284
67.62
4
0.95
124
29.52
Fréquence manquante = 6
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0026
Pr <= P
0.1071
Taille réelle de l'échantillon = 420
Valeur(s) manquante(s) = 6
8
420
1.90 100.00
11:51 dimanche, juin 05, 2016 4
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de P_moins_depuis_gen par specialite1
Table de 2-Prescrivez vous moins ces traitements depuis l'arrivée des
génériques?par spécialité
2-Prescrivez vous moins ces
traitements depuis l'arrivée
des génériques?
spécialité
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
Médecin
e
gériatre générale neurolog psychiat
Total
non
262
61.94
67.35
91.61
4
0.95
1.03
100.00
115
27.19
29.56
92.00
8
1.89
2.06
100.00
389
91.96
oui
24
5.67
70.59
8.39
0
0.00
0.00
0.00
10
2.36
29.41
8.00
0
0.00
0.00
0.00
34
8.04
Total
286
67.61
4
0.95
125
29.55
8
1.89
423
100.00
Fréquence manquante = 3
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0555
Pr <= P
1.0000
Taille réelle de l'échantillon = 423
Valeur(s) manquante(s) = 3
11:51 dimanche, juin 05, 2016 5
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de ei_in_ac2 par specialite1
Table de 3-Considérez vous que les effets secondaires de ces médicaments
sont (pour les inhibiteurs de l'ACH)par spécialité
3-Considérez vous
que les effets
secondaires de ces
médicaments sont
(pour les
inhibiteurs de
l'ACH)
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
gériatre
Médecine
générale
neurolog
psychiat
Total
fréquent
72
17.02
69.90
25.17
1
0.24
0.97
25.00
27
6.38
26.21
21.60
3
0.71
2.91
37.50
103
24.35
peu fréq
179
42.32
65.09
62.59
3
0.71
1.09
75.00
88
20.80
32.00
70.40
5
1.18
1.82
62.50
275
65.01
rare
22
5.20
70.97
7.69
0
0.00
0.00
0.00
9
2.13
29.03
7.20
0
0.00
0.00
0.00
31
7.33
très fré
13
3.07
92.86
4.55
0
0.00
0.00
0.00
1
0.24
7.14
0.80
0
0.00
0.00
0.00
14
3.31
Total
286
67.61
4
0.95
125
29.55
8
1.89
423
100.00
Fréquence manquante = 3
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) <.0001
Pr <= P
0.6067
Taille réelle de l'échantillon = 423
Valeur(s) manquante(s) = 3
11:51 dimanche, juin 05, 2016 6
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de ei_memantine2 par specialite1
Table de 3-Considérez vous que les effets secondaires de ces médicaments sont
(pour la mémantine)par spécialité
3-Considérez vous
que les effets
secondaires de ces
médicaments sont
(pour la
mémantine)
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
gériatre
Médecine
générale
neurolog
psychiat
Total
fréquent
30
7.11
83.33
10.53
1
0.24
2.78
25.00
4
0.95
11.11
3.20
1
0.24
2.78
12.50
36
8.53
peu fréq
157
37.20
69.78
55.09
3
0.71
1.33
75.00
58
13.74
25.78
46.40
7
1.66
3.11
87.50
225
53.32
rare
97
22.99
60.63
34.04
0
0.00
0.00
0.00
63
14.93
39.38
50.40
0
0.00
0.00
0.00
160
37.91
1
0.24
100.00
0.35
0
0.00
0.00
0.00
0
0.00
0.00
0.00
0
0.00
0.00
0.00
1
0.24
285
67.54
4
0.95
125
29.62
8
1.90
422
100.00
très fré
Total
Fréquence manquante = 4
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) <.0001
Pr <= P
0.0007
Taille réelle de l'échantillon = 422
Valeur(s) manquante(s) = 4
11:51 dimanche, juin 05, 2016 7
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de frein_ei_ac par specialite1
Table de 4- Pensez vous que les efftes secondaires, en terme de sévérité, soient un frein à la
prescription? (pour les inhibiteurs de l'Ach)par spécialité
4- Pensez vous que les efftes
secondaires, en terme de
sévérité, soient un frein à la
prescription? (pour les
inhibiteurs de l'Ach)
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
gériatre
Médecine
générale
neurolog
psychiat
Total
non
177
41.84
61.89
61.67
3
0.71
1.05
75.00
102
24.11
35.66
81.60
4
0.95
1.40
57.14
286
67.61
oui
110
26.00
80.29
38.33
1
0.24
0.73
25.00
23
5.44
16.79
18.40
3
0.71
2.19
42.86
137
32.39
Total
287
67.85
4
0.95
125
29.55
7
1.65
423
100.00
Fréquence manquante = 3
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) <.0001
Pr <= P
0.0003
Taille réelle de l'échantillon = 423
Valeur(s) manquante(s) = 3
11:51 dimanche, juin 05, 2016 8
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de frein_ei_memantine par specialite1
Table de 4- Pensez vous que les efftes secondaires, en terme de sévérité, soient un frein à la
prescription? (pour la mémantine)par spécialité
4- Pensez vous que les efftes secondaires,
en terme de sévérité, soient un frein à la
prescription? (pour la mémantine)
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
Médecin
e
gériatre générale neurolog psychiat
Total
non
255
60.71
66.41
89.79
3
0.71
0.78
75.00
119
28.33
30.99
95.20
7
1.67
1.82
100.00
384
91.43
oui
29
6.90
80.56
10.21
1
0.24
2.78
25.00
6
1.43
16.67
4.80
0
0.00
0.00
0.00
36
8.57
Total
284
67.62
4
0.95
125
29.76
7
1.67
420
100.00
Fréquence manquante = 6
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0043
Pr <= P
0.1310
Taille réelle de l'échantillon = 420
Valeur(s) manquante(s) = 6
11:51 dimanche, juin 05, 2016 9
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de MMSE1 par specialite1
Table de MMSE par spécialité
5-Sur quels éléments
évaluez vous, dans
votre pratique clinique
l'efficacité de ces
traitements
symptomatiques? (pour
les inhibiteurs de
l'ACH) : Evolution de
MMSE
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
gériatre
Médecine
générale
neurolog
psychiat
Total
non
74
17.54
69.16
25.96
2
0.47
1.87
50.00
27
6.40
25.23
21.60
4
0.95
3.74
50.00
107
25.36
oui
211
50.00
66.98
74.04
2
0.47
0.63
50.00
98
23.22
31.11
78.40
4
0.95
1.27
50.00
315
74.64
Total
285
67.54
4
0.95
125
29.62
8
1.90
422
100.00
Fréquence manquante = 4
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0012
Pr <= P
0.1424
Taille réelle de l'échantillon = 422
Valeur(s) manquante(s) = 4
11:51 dimanche, juin 05, 2016 10
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de npi_evo par specialite1
Table de npi_evo par spécialité
5-Sur quels éléments
évaluez vous, dans votre
pratique clinique
l'efficacité de ces
traitements
symptomatiques? (pour
les inhibiteurs de l'ACH) :
Evolution du score NPI
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
gériatre
Médecine
générale
neurolog
psychiat
Total
non
220
52.13
66.07
77.19
4
0.95
1.20
100.00
105
24.88
31.53
84.00
4
0.95
1.20
50.00
333
78.91
oui
65
15.40
73.03
22.81
0
0.00
0.00
0.00
20
4.74
22.47
16.00
4
0.95
4.49
50.00
89
21.09
Total
285
67.54
4
0.95
125
29.62
8
1.90
422
100.00
Fréquence manquante = 4
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0007
Pr <= P
0.0651
Taille réelle de l'échantillon = 422
Valeur(s) manquante(s) = 4
11:51 dimanche, juin 05, 2016 11
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de aidant par specialite1
Table de aidant par spécialité
5-Sur quels éléments
évaluez vous, dans
votre pratique
clinique l'efficacité
de ces traitements
symptomatiques?
(pour les inhibiteurs
de l'ACH) :
Impression globale
sur témoignage de
l'aidant
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
gériatre
Médecine
générale
neurolog
psychiat
Total
non
52
12.32
76.47
18.25
0
0.00
0.00
0.00
15
3.55
22.06
12.00
1
0.24
1.47
12.50
68
16.11
oui
233
55.21
65.82
81.75
4
0.95
1.13
100.00
110
26.07
31.07
88.00
7
1.66
1.98
87.50
354
83.89
Total
285
67.54
4
0.95
125
29.62
8
1.90
422
100.00
Fréquence manquante = 4
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0064
Pr <= P
0.3988
Taille réelle de l'échantillon = 422
Valeur(s) manquante(s) = 4
11:51 dimanche, juin 05, 2016 12
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de echelle_apathie par specialite1
Table de echelle_apathie par spécialité
5-Sur quels éléments évaluez
vous, dans votre pratique
clinique l'efficacité de ces
traitements symptomatiques?
(pour les inhibiteurs de l'ACH) :
Echelle apathie
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
Médecin
e
gériatre générale neurolog psychiat
Total
non
261
61.85
66.58
91.58
4
0.95
1.02
100.00
121
28.67
30.87
96.80
6
1.42
1.53
75.00
392
92.89
oui
24
5.69
80.00
8.42
0
0.00
0.00
0.00
4
0.95
13.33
3.20
2
0.47
6.67
25.00
30
7.11
Total
285
67.54
4
0.95
125
29.62
8
1.90
422
100.00
Fréquence manquante = 4
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0018
Pr <= P
0.0523
Taille réelle de l'échantillon = 422
Valeur(s) manquante(s) = 4
11:51 dimanche, juin 05, 2016 13
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de evaluation_fonctionnelle par specialite1
Table de evaluation_fonctionnelle par spécialité
5-Sur quels éléments évaluez vous, dans votre
pratique clinique l'efficacité de ces traitements
symptomatiques? (pour les inhibiteurs de l'ACH) :
Evaluation fonctionnelle
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
Médecin
e
gériatre générale neurolog psychiat
Total
non
148
35.07
62.45
51.93
3
0.71
1.27
75.00
82
19.43
34.60
65.60
4
0.95
1.69
50.00
237
56.16
oui
137
32.46
74.05
48.07
1
0.24
0.54
25.00
43
10.19
23.24
34.40
4
0.95
2.16
50.00
185
43.84
Total
285
67.54
4
0.95
125
29.62
8
1.90
422
100.00
Fréquence manquante = 4
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0003
Pr <= P
0.0499
Taille réelle de l'échantillon = 422
Valeur(s) manquante(s) = 4
11:51 dimanche, juin 05, 2016 14
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de Q6 par specialite1
Table de 6- Pensez vous que si les ttts symptomatiques n'étaient plus disponibles, cela aurait
une influence sur l'accès des patients aux différentes prestations médicosociales? par spécialité
6- Pensez vous que si
les ttts symptomatiques
n'étaient plus
disponibles, cela aurait
une influence sur
l'accès des patients aux
différentes prestations
médicosociales?
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
gériatre
Médecine
générale
neurolog
psychiat
Total
non
123
29.01
73.65
42.86
1
0.24
0.60
25.00
40
9.43
23.95
32.00
3
0.71
1.80
37.50
167
39.39
oui
164
38.68
63.81
57.14
3
0.71
1.17
75.00
85
20.05
33.07
68.00
5
1.18
1.95
62.50
257
60.61
Total
287
67.69
4
0.94
125
29.48
8
1.89
424
100.00
Fréquence manquante = 2
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0010
Pr <= P
0.1769
Taille réelle de l'échantillon = 424
Valeur(s) manquante(s) = 2
11:51 dimanche, juin 05, 2016 15
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de Q7 par specialite1
Table de 7- Pensez vous que si les traitements symptomatiques n'étaient plus disponibles, cela
aurait eu une influence sur la qualité de la recherche clinique dans le domaine des maladies
neurodégénératives?par spécialité
7- Pensez vous que si
les traitements
symptomatiques
n'étaient plus
disponibles, cela aurait
eu une influence sur la
qualité de la recherche
clinique dans le
domaine des maladies
neurodégénératives?
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
gériatre
Médecine
générale
neurolog
psychiat
Total
non
98
23.73
64.90
35.38
1
0.24
0.66
25.00
47
11.38
31.13
37.90
5
1.21
3.31
62.50
151
36.56
oui
179
43.34
68.32
64.62
3
0.73
1.15
75.00
77
18.64
29.39
62.10
3
0.73
1.15
37.50
262
63.44
Total
277
67.07
4
0.97
124
30.02
8
1.94
413
100.00
Fréquence manquante = 13
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0028
Pr <= P
0.4412
Taille réelle de l'échantillon = 413
Valeur(s) manquante(s) = 13
11:51 dimanche, juin 05, 2016 16
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de q8_1 par specialite1
Table de 8- Pensez vous que si les traitements n'étaient plus disponibles, cela aurait une influence
sur la qualité des soins que vous pouvez apporter à ces patients ou sur votre implication dans la
prise en charge des maladies neurodégénératives?par spécialité
8- Pensez vous que si les
traitements n'étaient
plus disponibles, cela
aurait une influence sur
la qualité des soins que
vous pouvez apporter à
ces patients ou sur votre
implication dans la prise
en charge des maladies
neurodégénératives?
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
gériatre
Médecine
générale
neurolog
psychiat
Total
non
108
25.65
83.72
37.89
2
0.48
1.55
50.00
18
4.28
13.95
14.52
1
0.24
0.78
12.50
129
30.64
oui
177
42.04
60.62
62.11
2
0.48
0.68
50.00
106
25.18
36.30
85.48
7
1.66
2.40
87.50
292
69.36
Total
285
67.70
4
0.95
124
29.45
8
1.90
421
100.00
Fréquence manquante = 5
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) <.0001
Pr <= P
<.0001
Taille réelle de l'échantillon = 421
Valeur(s) manquante(s) = 5
11:51 dimanche, juin 05, 2016 17
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de q9_1 par specialite1
Table de 9- Pensez vous que si les traitements de spécialiste de la MA et des syndromes apparentés,
pensez vous que l'image négative qui est actuellement véhiculée au sujet des ces traitements
symptomatiques est justifiée?par spécialité
9- Pensez vous que si les
traitements de spécialiste
de la MA et des
syndromes apparentés,
pensez vous que l'image
négative qui est
actuellement véhiculée au
sujet des ces traitements
symptomatiques est
justifiée?
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
gériatre
Médecine
générale
neurolog
psychiat
Total
non
244
58.23
66.67
86.22
4
0.95
1.09
100.00
111
26.49
30.33
89.52
7
1.67
1.91
87.50
366
87.35
oui
39
9.31
73.58
13.78
0
0.00
0.00
0.00
13
3.10
24.53
10.48
1
0.24
1.89
12.50
53
12.65
Total
283
67.54
4
0.95
124
29.59
8
1.91
419
100.00
Fréquence manquante = 7
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0201
Pr <= P
0.7957
Taille réelle de l'échantillon = 419
Valeur(s) manquante(s) = 7
11:51 dimanche, juin 05, 2016 18
Le Système SAS
Procédure FREQ
Statistiques pour la table de q10_1 par specialite1
Table de 10- En conclusion, pensez vous que, dans votre pratique clinique, ces
traitements sont utiles?par spécialité
10- En conclusion,
pensez vous que,
dans votre pratique
clinique, ces
traitements sont
utiles?
Fréquence
Pourcentage
Pctage en ligne
Pctage en col.
spécialité
gériatre
Médecine
générale
neurolog
psychiat
Total
non
23
5.61
82.14
8.24
0
0.00
0.00
0.00
4
0.98
14.29
3.36
1
0.24
3.57
12.50
28
6.83
oui
256
62.44
67.02
91.76
4
0.98
1.05
100.00
115
28.05
30.10
96.64
7
1.71
1.83
87.50
382
93.17
Total
279
68.05
4
0.98
119
29.02
8
1.95
410
100.00
Fréquence manquante = 16
Test exact de Fisher
Probabilité de la table (P) 0.0093
Pr <= P
0.1666
Taille réelle de l'échantillon = 410
Valeur(s) manquante(s) = 16
ANNEXE 3
Lettre d’Intention pour le PHRC National 2016
JF Dartigues
Dossier LIC-16-16-0408 SOStrial ­ Déposé le 03/03/2016 17:26:17 par M. Jean François DARTIGUES
Appel LIC-16-2016
Investigateur Principal :
Dossier LIC-16-16-0408
M. Jean François DARTIGUES
Sommaire
> 1. Type d’objectif principal
> 2. Informations générales
> 3. Structures
> 4. Projet de recherche 1
> 5. Projet de recherche 2
> 6. Inclusions
> 7. Bibliographie
> 8. Autres informations
> 9. Informations annexes
1. Type d’objectif principal
1.1. Choix 1
Efficacité
1.2. Choix 2
Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques « durs ». Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infarctus du myocarde)
1.3. Est­ce que le projet concerne des soins infirmiers ou paramédicaux ? Non
1.4. Est­ce que le projet concerne le domaine de la cancérologie ? Non
1.5. Programme d’affectation du projet PHRC-N
1.6. Confirmation du programme
XJe confirme le programme indiqué ci­dessus.
2. Informations générales
2.1. Désignation de l'investigateur coordinateur
Je suis l'investigateur principal et je n'ai pas de délégataire pour le renseignement du dossier
Je suis l'investigateur principal et le délégataire est
Civilité
Prénom
Nom
Courriel
Mme
Leila
Boukami
[email protected]
a été désigné(e) comme
Délégataire.
Sollicitation envoyée le 26/02/2016 13:46:46
à l'adresse leila.boukami@chu­bordeaux.fr.
Sollicitation acceptée par Mme Leila
BOUKAMI le 26/02/2016 14:20:01.
Je suis le délégataire et je désigne l'investigateur principal
Un délégataire a déjà été choisi pour ce dossier. Pour changer de délégataire, il faut tout d'abord annuler la sollicitation actuelle, à partir de l'onglet [Sollicitations]
2.2. Project coordinator
Civility :
M.
Name :
Dartigues
First name :
Jean François
City :
Bordeaux
Site hospitalier d'exercice :
GROUPE HOSPITALIER PELLEGRIN - CHU
Affiliated institution from the ministry
of health :
CHU HOPITAUX DE BORDEAUX
Email :
[email protected]
Tél :
557820116
Research Domain :
Organisation des soins
Speciality :
Neurologie
2.3. Profession du porteur de projet
Médecin
2.4. Titre du projet FR :
Comparaison de stratégies thérapeutiques par les inhibiteurs de la cholinestérase dans la maladie d'Alzheimer : l'essai
Stop ou encore (SOS)
Project title EN :
Comparison of therapeutic strategies with Cholinesterase Inhibitors in Alzheimer's disease: stop or still (SOS) trial
2.5. Acronym :
SOStrial
2.6. First submission to DGOS calls for
proposals :
Oui
First submission Second submission
2.7. Previous grants obtained by means of DGOS Calls for Research Projects (PHRC, PRT, PRC, STIC, PREQHOS, PREPS, PHRIP, PRME) :
Call for
proposals
name
Year Project
number
Project
acronym
Investigator Status report
name
PHRC
2007 04.12
ETNA 3
Dartigues
Project for which main publication has been published
PHRC
2011 04.21
ETNA 3
Dartigues
Project with data processing ongoing
Delete
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Appel LIC-16-2016
3. Structures
3.1. Affiliated institution responsible for the budget from the ministry of health
GROUPE HOSPITALIER PELLEGRIN - CHU
Entité juridique : CHU HOPITAUX DE BORDEAUX
3.2. Research Domain
Main
Discipline
Ages of studied population Surgery
Neurology
elderly
No surgery
Secondary Healthcare organisation
Tertiary
Other
3.3. Methodologist
Civility
Mr.
Name
Perez
First name Paul
City
Bordeaux
Email
[email protected]
Phone
0557571442
3.4. Health economist (mandatory if PRME type)
Civility
Name
First name
City
Email
Phone
3.5. Organization responsible for project management
Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
12 rue Dubernat, 33 400 Talence
3.6. Organization responsible for quality assurance
Direction de la Recherche Clinique et de l’Innovation Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
12 rue Dubernat, 33 400 Talence
3.7. Organization responsible for data management and statistics
Unité de Soutien Méthodologique à la Recherche clinique et épidémiologique du CHU de Bordeaux (Responsable : Pr R Thiébaut)
146 rue Léo Saignat, case n°75
33076 Bordeaux Cedex
3.8. Planned number of recruiting centres (NC)
50
3.9. Co-investigators (1 - N)
Civility Name
Mr.
Mr.
Mr.
First name City
Vellas Bruno
Ceccaldi Mathieu
Robert Philippe
Country Health facility
Email
Phone
Speciality
Toulouse France CHU Toulouse
[email protected]
05 61 77 64 25 Geriatric Medicine
Marseille France Hôpital de la Timone [email protected] 04 91 38 59 28 Neurology
Nice
France CHU de Cimiez
[email protected]
04 92 03 47 70 Psychiatry
(le nombre de lignes augmente lors de l'enregistrement)
4. Projet de recherche 1
4.1.
Rational (context and hypothesis)
Cholinesterase inhibitors (CI) remain the only drugs with a recognized efficacy in mild to moderate Alzheimer’s disease (AD) in spite of enormous research
efforts. However, these drugs presented as “symptomatic treatment” of AD are considered as having only a weak effect on the course of AD. The
reimbursement of these drugs is regularly challenged due to the lack of evidence for the impact of these drugs on milestones stages of AD evolution
(survival without severe dementia, restriction in Basic Activities of Daily Living - BADL) and on major consequences in public health (hospitalization and
institutionalization). The great majority of previous randomized controlled trials conducted with CI have had a too short duration and the end points were
limited to cognition (ADAS Cog scale), IADL (Instrumental Activities of Daily Living) function and Global Impression of Change. New evidences from the
DOMINO trial (1) conducted in UK, independently of the pharmaceutical industry, showed that the true effect of CI might be more to avoid or to delay the
cognitive or functional decline in AD than to improve patients; the institutionalisation (2) was also delayed. However, this trial was conducted in patients
with moderate to severe AD, and the interest of the drugs at the mild to moderate stage remains questionable.
We have shown that a good surrogate marker of survival without severe dementia would be an increase of ADAS Cog scale of more than six points (3). A
post hoc reanalysis of the pivotal RCT with two CI showed that in mild to moderate patients, CI was associated with a 15% decrease of patients with a
deterioration of ADAS-Cog of more than six points in six months. Thus at the beginning of dementia the real effect of CI might be more of delaying the
cognitive and functional decline, than to improve the patients. The main objective of the SOS trial is to demonstrate that the benefit of CI at the early phase
of dementia is the same as at the later phase.
4.2.
Originality and innovative aspects
Our project has several originalities. First, it will be conducted independently of the pharmaceutical industry at the mild to moderate phase of AD. Second,
the therapeutic strategy will be based on the initial response to the CI (improvement/stabilization or decline in cognition after six months of treatment).
Third, as for the Domino trial, non-responders will be randomized in two groups of patients: one who will stop the CI, one who will continue the CI, but at
the early phase of dementia. Fourth, the patients will be followed-up during two years to evaluate the impact of the therapeutic strategies on survival,
dependency in BADL, institutionalization and hospitalization.
4.3.
Focus of Research
Health technology
Xdrugs
If relevant :
date of market authorization
medical devices
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Appel LIC-16-2016
If relevant :
date of CE mark
procedures
Health care organistions, including health care services
The project concerns the comparison of efficacy of 2 therapeutic strategies: maintenance or not of the use of the Cholinesterase Inhibitor.
4.4.
Main Objective
Votre lettre d'intention sera affectée au PHRC-N
(Efficacité, Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques « durs ». Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infarctus du
myocarde))
Pragmatic trial to compare two therapeutic strategies in non­responders to Cholinesterase Inhibitor treatment at the early phase of Alzheimer’s Disease
dementia: stopping the treatment versus continuing the treatment. Judgement criteria will be BADL dependency, institutionalization, hospitalization, MMSE
score and survival.
4.5.
Secondary Objectives
A secondary objective will be to determine the characteristics of non-responders to Cholinesterase Inhibitor, based on the analysis of the first phase of the
study (first six months). Baseline neuropsychological profile and AD biomarkers will be considered as possible predictors of non-response to treatment at
six months.
4.6.
Primary End Point (linked to main objective)
One of the three following end points: death or institutionalization or complete BADL dependency in bathing and dressing (4).
4.7.
Secondary End Points (linked to secondary objectives)
For the main objective, secondary end points are: hospitalization rate, psychotropic drug consumption and MMSE score evolution.
For the secondary objective, non-responders are defined as patients with a decline of at least one point of MMSE score over the initial 6-month period.
4.8.
Study Population
4.8.1. Main inclusion criteria
New cases of AD referred to a CMRR and other Memory centers in France with a MMSE score of 18 and more
4.8.2. Main exclusion criteria
New cases of AD with a MMSE score of less than 18
5. Projet de recherche 2
5.1.
Experimental design
Open Randomized clinical trial
Description
Patients with a new diagnosis of AD referred to 50 CMRR (Centres Mémoire de Ressources et de Recherche) and Memory Centers (MC) will be
consecutively included. They will be treated by CI according to the recommendations of the French HAS and the clinicians habits to choose the type of CI.
All patients will be followed for six months. At the end of this period of time, patients will be classified as non-responders or responders to CI according to
the evolution of the MMSE score. A non-responder will be a patient with a decline of at least one point in MMSE score. Patients with problem of tolerance of
CI during this first period of time, persisting after the potential change of the treatment according to the habit of the clinician, will be excluded. At the end
of the 6 months period, responders to the CI will continue their treatment according to the habits of the clinician. For the non-responder group, a
randomized trial will begin with individual randomization of patients in two groups: one group who stops the CI, one group who continues the CI.
All randomized patients will then be followed-up for two years with regular collection of judgment criteria: dependency in BADL, MMSE score,
institutionalization, hospitalization, survival.
5.2.
Health-Economics Analysis (mandatory if PRME type)
5.3.1 Phase or equivalent for medical devices
5.3.2 Technology Readiness Level
https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx
Chiffre
8
5.4.
Lettre
A
If comparison groups
5.4.1. Experimental group
Continuation of Cholinesterase Inhibitor in non-responders
5.4.2. Control group
Stop of Cholinesterase Inhibitor in non-responders
5.5.
Participation of a research network
Fédération nationale des CMRR (President Pr Mathieu Ceccaldi) et des Consultations Mémoire
5.6.
Participation of industry
No
5.7.
Other aspects to insure the feasibility of the project
We have already undertaken the ETNA3 study, a non-drug trial among mild to moderate AD with 40 centers and 650 participants.
The project will be a pragmatic trial, adapted to the habits of each Centre
5.8.
Expected patient or public health benefit
We expect to demonstrate the real benefit of CI at the mild and moderate phase of AD. Moreover, we expect to find the predictors of response to CI,
leading thus to the possibility of a better management of patients. By this, the French HAS could have new arguments to continue to reimburse CI, and the
patients and caregivers could continue to have the best access to care whatever their incomes. Moreover, we expect that an independent trial could also
convince the Primary Care Practitioners (PCP) on the usefulness of CIs in AD, which might eventually reduce the proportion of undiagnosed cases in the
general population.
5.9.
Approximate level of required funding
810996 €
6. Inclusions
6.1. Does the project imply patient enrollment or participation :
yes
6.2. Duration of participation of each patient :
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Appel LIC-16-2016
Durée Unité
30
month
6.3. Anticipated Duration of Recruitment (DUR) :
12 month
6.4. Total number of scheduled patients to be recruited or observations to be collected (NP) :
1205
6.5. Justification of sample size :
We make the following assumptions: 50% non-response rate after six months for included patients (according to finfings from the real.fr
cohort), randomization 1:1 of these non-responders, failure rate at two years of 65% for the control group (real.fr cohort) and 50% for the
intervention group. With 10% loss to follow-up before and after randomization, a two-sided type 1 error rate of 5% and a power of 90%
for a chi-squared test, sample size is estimated to a total of 1205 patients (271 randomized per group).
6.6. Number of patients / observations to be recruited or collected per month per centre ((NP/DUR)/NC) :
Computed value : 2
Justify if equal or
higher than 2
All CMRR and memory clinics have a mean number of patients newly diagnosed with Alzheimer's disease of about 5 per month. Thus, the
patients per
monthly inclusion of 2 patients per centre can be considered as highly reasonable.
month per centre
included :
6.7. Expected patient recruitment per month :
Name
First name
City
Country
Expected total recruitment per month
Total recruitment
Tison
François
Bordeaux
France
3,0
36
Rainfray
Muriel
Bordeaux
France
3,0
36
Vellas
Bruno
Toulouse
France
3,0
36
Ceccaldi
Mathieu
Marseille
France
3,0
36
Robert
Philippe
Nice
France
3,0
36
Godefroy
Olivier
Amiens
France
3,0
36
Etcharry-Bouix
Frédérique
Angers
France
3,0
36
Gentric
Armelle
Brest
France
3,0
36
Delasayette
Vincent
Caen
France
3,0
36
Jalenques
Isabelle
Clermont Ferrand
France
3,0
36
Sellal
François
Colmar
France
3,0
36
Retali
Georges
Bastia
France
3,0
36
Rouaud
Olivier
Dijon
France
3,0
36
Vandel
Pierre
Besançon
France
3,0
36
Moreaud
Olivier
Grenoble
France
3,0
36
Pasquier
Florence
Lille
France
3,0
36
Couratier
Philippe
Limoges
France
3,0
36
Krolak-Salmon
Pierre
Lyon
France
3,0
36
Gabelle
Audrey
Montpellier
France
3,0
36
Jonveaux
Thérèse
Nancy
France
3,0
36
Berrut
Gilles
Nantes
France
3,0
36
Dubois
Benoit
Paris
France
3,0
36
Paccalin
Marc
Poitiers
France
3,0
36
Bakchine
serge
Reims
France
3,0
36
Corvol
Aline
Rennes
France
3,0
36
Hannequin
Didier
Rouen
France
3,0
36
Getenet
Jean-Claude
Saint Etienne
France
3,0
36
Blanc
Frederic
Strasbourg
France
3,0
36
Hommet
Caroline
Tours
France
3,0
36
And all
22
memory clinics
France
16,0
161
Delete
7. Bibliographie
7.1. Index
PMID
22397651
Year
2012
Review N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):893-903.
Title
Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease.
Authors Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Hughes A, Jacoby R, Jones R, Jones R,
McKeith I, Macharouthu A, O'Brien J, Passmore P, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown R, Banerjee S, Onions C,
Griffin M, Adams J, Gray R, Johnson T, Bentham P, Phillips P
7.2. Index
PMID
26515660
Year
2015
Review Lancet Neurol. 2015 Dec;14(12):1171-81.
Title
Nursing home placement in the Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer's Disease (DOMINO-AD) trial: secondary and post-hoc
Page 4 sur 5 Dossier LIC-16-16-0408 SOStrial ­ Déposé le 03/03/2016 17:26:17 par M. Jean François DARTIGUES
Appel LIC-16-2016
analyses.
Authors Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu
A, O'Brien J, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown RG, Banerjee S, Adams J, Johnson T, Bentham P, Phillips PP
7.3. Index
PMID
Year
17215578
2007
Review Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;23(3):168-74.
Title
Predictive value of 6-month decline in ADAS-cog for survival without severe Alzheimer's disease.
Authors Helmer C, Andrieu S, Pérès K, Orgogozo JM, Vellas B, Dartigues JF
7.4. Index
PMID
25226109
Year
2014
Review J Nutr Health Aging. 2014 Jul;18(7):698-704.
Title
Hierarchical structure of the activities of daily living scale in dementia.
Authors Delva F, Edjolo A, Pérès K, Berr C, Barberger­Gateau P, Dartigues JF
7.5. Index
PMID
Year
0
Review
Title
Authors
8. Autres informations
8.1. Coordinator domain
Organisation des soins
8.2. Suggested rapporteur domain
Surgery
elderly
Neurology
Domain related keyword
Alzheimer's disease
8.3. Previous expert comments
8.4. Other additionnal comment
9. Informations annexes
NEURO­DEGENERATIVES ­ Plan Maladies Neuro­Dégénératives
Fin du dossier LIC-16-16-0408
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