Co-infection VIH-VHC en l’an 2001 M

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près près de 20 ans d’épidémie du virus de
l’immunodéficience humaine (VIH), l’améliora-
tion de la prise en charge thérapeutique des
patients ayant une infection par le VIH a permis une augmen-
tation spectaculaire de leur espérance de vie. Parallèlement, les
hépatites chroniques virales sont devenues une cause impor-
tante d’hospitalisation et de décès chez ces patients : l’infec-
tion par le virus de l’hépatite C (VHC) est un des principales
causes de décès. C’est la raison pour laquelle il est important
de mieux comprendre les interactions entre ces deux virus, et
d’envisager une prise en charge thérapeutique plus précoce des
patients co-infectés par le VIH et le VHC.
ÉPIDÉMIOLOGIE
Alors que la prévalence des anticorps anti-VHC dans la popu-
lation générale est de l’ordre de 1 %, elle est beaucoup plus éle-
vée chez les patients infectés par le VIH. Ainsi, une enquête,
réalisée en juin 2000 dans les services de maladies infectieuses
et de médecine interne de l’AP-HP, mettait en évidence que
34 % des patients VIH positif avaient une sérologie de l’hépa-
tite C positive (1). On observe des variations importantes selon
le groupe de transmission. Elle varie de 60 à 85 % chez les
hémophiles, de 50 à 70 % chez les usagers de drogues intra-
veineuses et de 4 à 8 % seulement chez les patients homo-
sexuels. Ces chiffres sont le reflet des modes de transmission
du VHC, qui est transmis essentiellement par le sang (usagers
de drogues intraveineuses, transfusés, hémophiles). La trans-
mission sexuelle du VHC est rare (2).
Il semble que l’évaluation de l’infection chronique liée au VHC
soit encore insuffisante chez les patients VIH positif, puisque
dans différentes études épidémiologiques, si le statut sérolo-
gique anti-VHC est généralement bien connu [dans plus de
90 % des cas] (1), la présence d’une réplication du VHC n’est
recherchée par détection de l’ARN du VHC dans le sérum par
PCR que dans 50 à 75 % des cas. La sévérité de la maladie
hépatique n’est évaluée par une biopsie hépatique que chez
moins de la moitié des patients ayant une réplication virale. Le
dépistage du VHC doit être impératif chez les patients VIH posi-
tif et il doit être répété de façon systématique et régulière chez
les sujets qui restent soumis au risque (usagers de drogues intra-
veineuses). En cas de sérologie VHC positive avec réplication
virale et transaminases élevées, le bilan de l’hépatite chronique
doit être fait avec une biopsie du foie, comme cela est recom-
mandé chez les patients VIH négatif (2).
INTERACTIONS ENTRE LE VIH ET LE VHC
Le VIH infecte les lymphocytes CD4+ et les cellules de la lignée
monocytes-macrophages. Il a été également démontré que le
VHC se réplique activement (présence de brins ARN négatifs)
Co-infection VIH-VHC en l’an 2001
● A. Gervais*, N. Boyer*, P. Marcellin*
*Service d’hépatologie, INSERM U-481 et Centre de recherche Claude-Bernard
sur les hépatites virales, hôpital Beaujon, 92110 Clichy Cedex.
RÉSUMÉ. La prévalence de l’hépatite C est importante chez les patients ayant une infection VIH. Elle est particulièrement élevée chez les
sujets infectés par l’usage intraveineux de drogues. Elle est beaucoup plus faible chez les sujets infectés par voie sexuelle. L’hépatite chro-
nique C étant habituellement asymptomatique, la sérologie de l’hépatite C doit être effectuée de manière systématique. La plupart des études
suggèrent que, chez les malades ayant une co-infection VIH, l’évolution de la fibrose hépatique est plus rapide, avec un risque plus élevé de
développement d’une cirrhose. Chez un patient ayant une sérologie VHC positive et une infection chronique par le VHC confirmée par la détec-
tion de l’ARN VHC par PCR, la biopsie hépatique est nécessaire si les transaminases sont élevées, afin d’évaluer la sévérité des lésions his-
tologiques. Comme chez les patients VIH négatif, le traitement de l’hépatite chronique C est indiqué lorsque les lésions histologiques sont
modérées ou sévères (score Métavir d’activité au moins égal à 2 ou score Métavir de fibrose au moins F2). Peu d’études thérapeutiques ont
été effectuées chez les patients VIH positif, et ce sont généralement des études non contrôlées. L’ensemble des études montre que la réponse
virologique prolongée après traitement par l’interféron alpha en monothérapie est moins fréquente chez les patients VIH positif que chez ceux
VIH négatif. La bithérapie associant interféron alpha et ribavirine semble plus efficace que la monothérapie, et la probabilité de réponse
dépend essentiellement du génotype du VHC. L’efficacité et la tolérance de la nouvelle bithérapie associant l’interféron pegylé à la
ribavirine sont en cours d’évaluation. Jusqu’à l’obtention des résultats des essais en cours, il convient d’être prudent dans l’indication et le
suivi d’une bithérapie chez des patients ayant une co-infection VIH-VHC.
Mots-clés : Hépatite C - Infection VIH - Interféron - Ribavirine.
A

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MISE AU POINT
dans les lymphocytes des patients infectés par le VIH (3).
Il est possible que l’immunodépression favorise cette réplica-
tion extrahépatique, comme cela a aussi été montré chez les
patients transplantés. Le VHC se multiplierait alors préféren-
tiellement dans les lymphocytes CD19+ (4). Mais les modes
d’interactions possibles entre les deux virus ne sont pas claire-
ment établis.
Au cours de l’infection chronique par le VHC chez les sujets
immunocompétents, la constitution des lésions hépatiques
semble être due à des lésions immunomédiées plus qu’à
l’effet cytopathogène direct du VHC (5). Chez les patients co-
infectés, l’évolution en moyenne plus rapide de la maladie hépa-
tique et la plus forte réplication du VHC suggèrent un effet cyto-
pathogène direct du VHC, mais cela n’a pas été démontré.
Des études suggèrent que l’infection par le VHC est un facteur
pronostique défavorable chez les patients VIH positif, accélé-
rant la diminution des lymphocytes CD4+ (6). La progression
de la maladie VIH a pu être corrélée à la présence de certains
génotypes du VHC (6). Néanmoins, ces travaux sont à confirmer
puisqu’ils sont contradictoires avec les études antérieures (7). En
outre, il est probable que les progrès thérapeutiques accomplis
pour le VIH ont modifié l’histoire naturelle.
HISTOIRE NATURELLE DE L’HÉPATITE CHRONIQUE C
CHEZ LES PATIENTS CO-INFECTÉS PAR LE VIH
L’infection par le VIH influence défavorablement l’évolution
de l’hépatite chronique C. Chez les patients VIH positif, la
charge virale du VHC est élevée, comme dans les autres situa-
tions d’immunodépression. Cela a particulièrement été démon-
tré par deux études, l’une objectivant plus fréquemment une
charge virale élevée (>107Eq génomes/ml) chez les patients
co-infectés que chez ceux non co-infectés (50 % versus 1,5 %),
l’autre objectivant une charge virale plus élevée chez les
patients co-infectés par le VIH que chez ceux non co-infectés
(médiane : 141.106Eq/ml versus 32.106Eq/ml) (8, 9). Cette
augmentation de la charge virale C semble indépendante de la
charge virale VIH, mais pourrait favoriser la transmission
materno-fœtale du VHC, plus fréquente chez les mères infec-
tées par le VIH (environ 20 %) que chez celles non infectées
(3 à 9 %) (10). Elle pourrait également favoriser la transmis-
sion sexuelle.
L’infection par le VIH semble accélérer la progression de l’in-
fection par le VHC, comme le suggèrent certains auteurs mon-
trant une grande fréquence de cirrhose et un délai plus court de
constitution de la cirrhose sur ce terrain (11-14). Dans une
cohorte de patients, l’intervalle moyen entre la séroconversion
VHC et la cirrhose a été estimé à 23 ans pour les sujets VIH
négatif et à 7 ans pour ceux infectés par le VIH (p < 001) (13).
La fibrose serait de constitution plus rapide, néanmoins près de
25 à 40 % des patients ont une fibrose hépatique minime lors
de la première biopsie du foie (14). De même, près de 50 % des
sujets auraient un score d’activité histologique (nécrose et
inflammation) minime. Les patients co-infectés, même encore
à un stade d’hépatite chronique minime, pourraient évoluer plus
rapidement vers une maladie hépatique sévère. Cela incite à
une prise en charge thérapeutique précoce de l’hépatite chro-
nique C chez les patients infectés par le VIH à un stade où les
lésions histologiques sont encore modérées.
MANIFESTATIONS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES DU VHC
Il n’y a pas de spécificités cliniques ou biologiques de l’infec-
tion chronique par le VHC chez les patients co-infectés. Comme
chez les patients VIH négatif, la maladie est le plus souvent
asymptomatique. Les symptômes sont rares : asthénie, arthral-
gies, syndrome de Raynaud, purpura et syndrome sec, voire
neuropathie s’il existe une cryoglobulinémie symptomatique (15).
Généralement, la maladie hépatique est silencieuse jusqu’à l’ap-
parition d’une complication de la cirrhose : ictère, œdèmes,
ascite, hémorragie digestive ou encéphalopathie hépatique. Le
carcinome hépatocellulaire ne survient habituellement qu’au
stade de cirrhose. Biologiquement, il existe une augmentation
fluctuante des transaminases, souvent inférieures à dix fois la
normale et prédominant sur les ALAT. Des hépatites cholesta-
tiques, avec augmentation modérée des phosphatases alcalines,
ont été rapportées chez les patients co-infectés comme chez les
patients transplantés.
TRAITEMENT DE L’INFECTION VIH CHEZ LES CO-INFECTÉS
Les inhibiteurs de protéase (IP) anti-VIH n’ont pas changé le
traitement du VHC : la spécificité de ces molécules contre la
protéase du VIH fait qu’elles n’ont pas d’effet anti-VHC. Les
traitements antirétroviraux puissants peuvent s’accompagner
d’une augmentation modeste et transitoire de la charge virale
VHC de l’ordre de 0,4 log à 6 semaines (16),sans impact à long
terme. Des poussées d’hépatite ont également été décrites à
l’initiation des IP (17). Il est possible que la restauration de
l’immunité entraîne des lésions hépatiques immunomédiées.
Deux cas de négativation de l’ARN VHC sérique (recherché
par PCR) ont également été rapportés au cours du traitement
par antirétroviraux (18). En fait, les effets du traitement anti-
VIH sur le VHC ne sont pas clairement établis.
Près de 14 % des patients traités par antirétroviraux ont des ano-
malies des tests hépatiques liées au traitement. Ces anomalies
surviennent plus fréquemment chez les patients usagers de
drogues intraveineuses, plus souvent co-infectés par le VHC (19).
Il est donc possible qu’une hépatite chronique C soit un facteur
de risque de survenue d’une hépatotoxicité secondaire aux anti-
rétroviraux.
RÉSULTATS DU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE C
CHEZ LES PATIENTS AVEC CO-INFECTION VIH
Chez les patients atteints d’hépatite chronique C avec co-infec-
tion VIH, il existe un certain nombre de facteurs de mauvaise
réponse. D’abord, le déficit immunitaire peut diminuer les effets
immunomodulateurs de l’interféron, ensuite le génotype 1,

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associé à un taux de réponse plus faible que les autres géno-
types du VHC, est fréquent dans certaines populations de sujets
infectés par le VIH (en particulier chez les hémophiles). Enfin,
la charge virale VHC est généralement plus élevée chez les
patients ayant une co-infection VIH. En outre, la consomma-
tion d’alcool chez certains patients et les nombreux médica-
ments peuvent influencer la réponse au traitement.
Chez les patients ayant une co-infection VIH, peu d’études ont
été faites avec l’interféron. La plupart sont non contrôlées et
concernent de faibles effectifs. On ne dispose que de résultats
préliminaires avec l’association interféron standard-ribavirine.
On ne dispose pas encore de résultats concernant l’association
interféron pegylé-ribavirine.
Monothérapie interféron
Plusieurs études pilotes avec de l’interféron standard à la dose
de 1 à 9 MU x 3/sem. pendant 4 à 18 mois ont montré des taux
de réponse à la fin du traitement de l’ordre de 33 à 57 % et des
taux de réponse prolongée (c’est-à-dire 6 mois après la fin du
traitement) variant de 8 à 44 % (tableau I) (20-27).Si nous ana-
lysons l’ensemble des résultats de ces sept études, les taux glo-
baux de réponse en fin de traitement et de réponse prolongée
sont respectivement de 52 % et de 26 %. Pour des monothéra-
pies, il s’agit de taux de réponse relativement élevés, qui sont
probablement surestimés dans la mesure où les premiers essais
évaluaient la réponse soit en fonction de la normalisation des
transaminases, soit en utilisant une PCR peu sensible comme
critère de réponse virologique.
Plus récemment, cinq études ont comparé la réponse à la mono-
thérapie interféron entre des patients VIH positif et des patients
VIH négatif (tableau II) (10, 27-30). Dans ces études, l’inter-
féron était administré à la dose de 3 à 5 MU 3 x/sem. pendant
6 ou 12 mois. Les taux de réponse en fin de traitement et de
réponse prolongée étaient dans tous les cas plus faibles chez
les patients VIH positif par rapport aux patients VIH négatif :
réponse en fin de traitement de 30 à 47 % chez les patients VIH
positif contre 37 à 75 % chez les patients VIH négatif ; réponse
prolongée de 0 à 22 % chez les patients VIH positif contre
19 à 30 % chez les patients VIH négatif. Cependant, il est dif-
ficile de comparer les taux de réponse dans la mesure où les
populations avec ou sans co-infection VIH sont hétérogènes et
ne sont pas toujours comparables.
Une étude plus récente et prospective a comparé 63 patients
VIH positif et 64 patients VIH négatif, appariés en ce qui
concerne les caractéristiques épidémiologiques telles que le
sexe, l’âge et le mode de contamination (30). Les taux de
réponse en fin de traitement et de réponse prolongée étaient
plus faibles chez les patients VIH positif que chez ceux VIH
négatif (fin de traitement 18 % contre 36 % ; réponse prolon-
gée 11 % contre 17 %), bien que les différences ne soient pas
significatives.
En conclusion, l’ensemble des ces études suggère que le
traitement par monothérapie interféron est moins efficace chez
les patients avec co-infection VIH que chez ceux sans
co-infection VIH.
Tableau I. Études non contrôlées des traitements par l’interféron chez les patients atteints d’hépatite chronique C ayant une co-infection VIH.
Auteur (année) n Dose Durée Réponse Réponse
(MU) (mois) fin traitement prolongée*
Boyer (1992) 12 1-5 4-6 33 % 8 %
Nardiello (1992) 21 3 6 45 % 27 %
Marriott (1993) 14 9 6 55 % 44 %
Areias (1994) 10 3 6 40 % 20 %
Del Pozo (1994) 75 5 8 57 % ?
Linares (1994) 17 3 6 54 % ?
De Sanctis (1995) 20 3 18 ND 25 %
Total 169 1-9 4-18 52 % 26 %
* 6 mois après la fin du traitement ; ND : non déterminé.
Tableau II. Études contrôlées des traitements par l’interféron comparant des patients atteints d’hépatite chronique C avec ou sans co-infection
VIH.
Auteur (année) n Dose Durée Réponse fin traitement Réponse prolongée
(MU) (mois) VIH+ VIH- p VIH+ VIH- p
Marcellin (1994) 40 3 6 30 % 75 % 0,01 15 % 35 % 0,01
Pol (1995) 78 3 6 40 % 64 % NS 0 % 19 % < 0,05
Soriano (1996) 119 5 - 3 12 32 % 37 % NS 22 % 26 % NS
Di Martino (1997) 108 3 6 47 % 63 % NS 8 % 28 % 0,02
Causse (2000) 127 3 6 18 % 36 % 0,1 11 %* 17 %* 0,7
*n = 48 ; NS : non significatif.

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Bithérapie interféron-ribavirine
Deux études pilotes ont été publiées sur la tolérance et l’effi-
cacité de l’association interféron-ribavirine chez les patients
atteints d’hépatite chronique C ayant une co-infection VIH
(31, 32).
✓Dans la première étude, 20 patients (16 naïfs, 1 rechu-
teur et 3 non répondeurs à l’interféron) ont reçu un traite-
ment associant interféron et ribavirine pendant 24 semaines.
Quarante-cinq pour cent des patients avaient une cirrhose,
70 % recevaient un traitement antirétroviral depuis en
moyenne 3,8 ± 3,4 ans, 70 % avaient un VHC de géno-
type 1.
La dose de ribavirine a dû être diminuée chez deux patients à
cause d’une anémie. Il n’y a pas eu de changement significa-
tif de la charge virale VIH. Le nombre de CD4 est resté
inchangé. Le taux de réponse en fin de traitement était de 50 %.
Le taux de réponse prolongée n’était pas indiqué dans cette
étude.
✓Dans la deuxième étude rétrospective (32), la bithérapie a
été donnée à 21 patients (1 rechuteur et 20 non répondeurs à
l’interféron) pendant une durée moyenne de 8,3 mois. Une aug-
mentation significative de la charge virale VIH a été notée chez
trois malades. Le nombre de CD4 n’a pas changé de manière
significative. Le traitement a dû être arrêté chez deux patients
(à cause d’une anémie et d’une augmentation de la charge virale
VIH). Le taux de réponse en fin de traitement était de 24 % et
celui de réponse prolongée de 14 %.
Ces deux études suggèrent que, malgré l’existence d’inter-
actions in vitro entre la ribavirine et certains antirétroviraux
(zidovudine et stavudine) (33-35), l’association de l’interfé-
ron avec la ribavirine administrée selon un schéma habituel
n’entraîne pas de modification significative de la charge
virale VIH, et que sa tolérance n’est pas significativement
différente de celle observée habituellement chez les patients
sans co-infection VIH. Les résultats sont intéressants en
termes d’efficacité puisque la première étude, qui concerne
essentiellement des patients naïfs, montre un taux de réponse
en fin de traitement assez élevé (50 %) et qui ne semble pas
différent de celui observé habituellement chez les patients
sans co-infection VIH. En outre, la deuxième étude, qui
concerne essentiellement des patients non répondeurs à un
premier traitement par l’interféron, montre un taux de réponse
prolongée faible (14 %), mais qui ne semble pas différent de
celui observé chez des patients non répondeurs VIH négatif
retraités.
Néanmoins, dans cette population de sujets co-infectés déjà
lourdement traités, il ne faut pas sous-estimer les effets secon-
daires potentiels (cytopénie) et parfois additifs d’une bithéra-
pie interféron-ribavirine. Il existe des risques d’interaction avec
certains antirétroviraux inhibiteurs de la reverse transcriptase :
in vitro, la ribavirine entre en compétition pour la phosphory-
lation de certains analogues nucléosidiques, le d4T (33) et
l’AZT (34, 35).
CONCLUSION
Avec un meilleur contrôle de l’infection par le VIH chez une
majorité de patients grâce aux trithérapies antirétrovirales, la
prise en charge thérapeutique du VHC chez les patients co-
infectés est actuellement une priorité. Si pour les hépatites chro-
niques actives, l’indication thérapeutique est indiscutable, il n’y
a pas actuellement de consensus pour traiter les hépatites chro-
niques minimes. Dans cette population co-infectée ayant déjà
fréquemment des cytopénies favorisées par le VIH ou les anti-
rétroviraux, les traitements anti-VHC doivent être conduits de
façon prudente et se faire, dans la mesure du possible, dans le
cadre d’essais thérapeutiques. Les études contrôlées en cours
évaluant l’efficacité de la bithérapie interféron pegylé-ribavi-
rine devraient permettre de définir un schéma optimal de trai-
tement de l’hépatite chronique C chez les patients co-infectés
par le VIH. ■
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Agents Chemother 1997 ; 41 : 1231-6.
34. Baba M, Pauwels R, Balzarini J, Herdewijn P, de Clercq E, Desmyter J.
Ribavirin antagonizes inhibitory effects of pyrimidine 2’, 3’-dideoxynucleosides
but enhances inhibitory effects of purine 2’, 3’-dideoxynucleosides on replication
of human immunodeficiency virus in vitro . Antimicrob Agents Chemother 1987 ;
31 : 1613-7.
35. Vogt MW, Hartshorn KL, Furman PA et al. Ribavirin antagonizes the effect
of azidothymidine on HIV replication. Science 1987 ; 235 : 1376-9.
??
?
I. Chez les malades VIH positif,
on estime en France que la prévalence
de l'infection par le VHC est :
a. 3%
b. 12%
c. 34%
d. 51%
e. 65%
a. transaminases
b. détection des anti-VHC par ELISA
c. détection des anti-VHC par RIBA
d. détection de l'ARN VHC par PCR
e. quantification de l'ARN VHC
a. une charge virale VHC élevée
b. un génotype 1
c. une consommation d'alcool
d. des transaminases élevées
e. un taux de CD4 bas
II. Chez les malades VIH positif,
le meilleur test pour diagnostiquer
un portage chronique du VHC est :
III. Les facteurs de mauvaise
réponse au traitement
de l'hépatite chronique C sont :
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M
C