Protocole GETUG/AFU 06

dossier thématique
Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
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Adénocarcinome de la prostate
T2, T3a, PSA < 50 ng/ml
T1b, T1c avec PSA ≥ 10 ng/ml ou avec Gleason ≥ 7
Espérance de vie > 10 ans
N0 si risque ganglionnaire < 10 %
pN0 si risque ganglionnaire ≥ 10 %
Bras expérimental : RT 3D
Prostate : 80 Gy
Vésicules séminales : 46 Gy
Bras témoin : RT 3D
Prostate : 70 Gy
Vésicules séminales : 46 Gy
Randomisation
Suivi 5 ans : contrôle clinique et biologique
Suivi à vie : survie, toxicité
Protocole GETUG/AFU 06
Radiothérapie conformationnelle curative du cancer de la prostate localisé (N0, N) :
étude de phase III multicentrique de l’apport sur la survie sans évolution biologique
ou clinique d’une augmentation de dose de 15 % (80 Gy versus 70 Gy)
Promoteur : FNLCC - Unicancer
Coordonnateurs : Véronique Beckendorf (centre Alexis-Vautrin, Nancy)
Pierre Bey (institut Curie, Paris)
Objectif principal : survie sans récidive biologique ou clinique
Méthodologie : essai ouvert de phase III, multicentrique, randomisé en 2 groupes
parallèles comparant sans autre traitement associé un bras
radiothérapie 80 Gy à un bras radiothérapie 70 Gy
Schéma thérapeutique du protocole

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
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Protocole GETUG/AFU 06
Rationnel de l’essai
Le contrôle biologique par des doses convention-
nelles de radiothérapie s’était avéré insuffi sant, ce qui
a justifi é les études d’escalade de doses permises par
l’avènement de la radiothérapie conformationnelle
(RT 3D). Une relation dose/eff et avait été suggérée par
des études rétrospectives et prospectives (1, 2).
Dans ces études, le gain potentiel en contrôle biolo-
gique était de l’ordre de 10 à 20 % dans les groupes à
bon pronostic et à pronostic intermédiaire (3-6). L’étude
n’a inclus ni les patients ayant un très bon pronostic,
en raison du risque majoré d’eff ets indésirables, ni les
patients avec un pronostic très défavorable, qui bénéfi -
cient clairement d’une hormono thérapie longue (7).
Étude GETUG/AFU 06
Objectif principal
L’objectif principal de l’essai était d’améliorer de 55 % à
70 % le taux de rémission clinique et biologique à 5 ans
selon les critères de Phoenix (nadir du PSA + 2 ng/ml).
Objectifs secondaires
Comparer entre les 2 bras
✓la toxicité aiguë et tardive (SOMA lent, RTOG)
✓la qualité de vie (QLQ C30, PR25)
✓ la survie globale, la survie sans métastase, la survie
spécifi que
Critères d’inclusion
✓Âge < 75 ans
✓Espérance de vie > 10 ans (défi nie par un score de
comorbidités de Charlson ≤ 2)
✓Stade T1b à T3a N0 M0
• avec au moins 1 facteur de risque intermédiaire (T > 1,
score de Gleason > 6, PSA > 10 ng/ml)
✓ Pas plus de 1 facteur de haut risque, avec un PSA
initial < 50 ng/ml
✓ Lymphadénectomie en cas de risque d’envahisse-
ment ganglionnaire > 10 %
✓N- si curage
Déroulement de l’étude
Trois cent six patients ont été randomisés entre les mois
de septembre 1999 et février 2002 dans 17 centres.
La radiothérapie conformationnelle était délivrée en
2 phases, sans modulation d’intensité.
Dans un premier temps, tous les patients ont reçu 46 Gy
en 5 fractions hebdomadaires de 2 Gy, le volume cible
incluant la prostate et les vésicules séminales avec une
marge de 10 mm (5 mm en postérieur).
Dans un second temps, ils ont été randomisés pour
recevoir 24 Gy ou 34 Gy dans le volume de la prostate
uniquement, avec les mêmes marges. Un contrôle de
qualité des dossiers a permis la réalisation homogène
des traitements. La dose moyenne reçue par la prostate a
été de 69 ± 1,8 Gy dans le bras témoin, et de 78,5 ± 1 Gy
dans le bras expérimental. Aucune hormono thérapie
n’était autorisée.
Tableau. Eff ets de la dose sur le contrôle biologique et clinique et sur les principaux eff ets indésirables dans les essais randomisés publiés.
n
Doses
(Gy)
Suivi
(ans)
Rémission
biologique (%)
Toxicités rectales
grade> 1 (%)
Toxicités urinaires
grade> 1 (%)
MD Anderson (11)
315
70
78
8
59
78
(p = 0,004)
13
26
(p = 0,013)
8
13
(NS)
PROG 95-09 (12)
393
70,2
79,2
10
68
82,6
(p < 0,001)
13
25
(NS)
24
29
(NS)
MRC RT01 (9)
843
64
74
5
60
71
(p = 0,001)
24
33
(p = 0,005)
8
11
(NS)
NKI (10)
664
68
78
7
47
54
(p = 0,04)
25
35
(p = 0,04)
40
41
(NS)
GETUG 06 (8)
306
70
80
5
68
76,5
(p = 0,09)
14
19
(NS)
10
17
(p = 0,046)

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Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
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Figure. Survie sans rechute clinique ni biologique comparant 70 Gy et 80 Gy (critères de Phoenix).
40
60
80
100
20
0
0122436
p = 0,09
70 Gy (n = 153) 80 Gy (n = 153)
Mois
Survie (%)
48 60
Résultats
Les premiers résultats ont été publiés en 2011 (8).
Avec un suivi médian de 61 mois, le taux de rechute
biochimique telle que définie par les critères de
Phoenix (nadir du PSA + 2 ng/ ml) était de 39 % pour
le bras 70 Gy versus 28 % dans le bras 80 Gy (p = 0,09).
Toutefois, avec la défi nition de la rechute biologique en
cours lors de la réalisation du protocole (3 élévations
successives du PSA), la diff érence en faveur du bras
80 Gy est signifi cative, la réduction du risque allant
de 39 à 28 % (p = 0,036).
L’analyse en sous-groupes a montré une supériorité
de la dose élevée pour le contrôle biologique dans le
groupe présentant un PSA initial > 15 ng/ml. La diff é-
rence est plus ténue pour les patients de bon pronostic.
Sur le plan de la tolérance, les toxicités rectales de
grade 2 et plus étaient de 14 % et de 19,5 % respec-
tivement à 70 Gy et à 80 Gy (p = 0,22), les toxicités
urinaires étant de 10 % et de 17,5 % (p = 0,046).
Discussion
Cette étude de radiothérapie seule, sur une population
sélectionnée, trouve des résultats concordant avec ceux
des autres essais randomisés publiés jusqu'à présent
et montre qu’il est possible d’obtenir environ 10 %
supplémentaires de rémission clinique et biologique
en augmentant la dose (8, 9-12). L’excellent taux de
survie dans les 2 bras nécessitera un long suivi pour
déterminer si le contrôle biologique a un impact sur la
survie des patients (12). Une méta-analyse menée en
2009 confi rme le bénéfi ce sur la survie sans récidive
biologique, l’odds-ratio étant de 0,60 (p < 0,0001)
et sans impact sur la mortalité (13). La publication
attendue de l’essai RTOG-0126, conduit par J. Michalski
et comportant 1 520 patients inclus, complétera les
informations sur la survie sans récidive biologique, sans
évolution métastatique, et peut-être sur la survie spéci-
fi que et globale.
Dans l’essai GETUG/AFU 06, l’augmentation de dose
entraîne un excès modeste et non signifi catif de toxicité
rectale, ainsi qu'une augmentation assez nette de la
toxicité urinaire. Des contraintes étaient imposées
pour les histogrammes doses-volumes sur la paroi
rectale et la paroi vésicale. La protection du rectum
telle qu’elle était prévue dans le protocole a permis
de limiter l’impact digestif, à la diff érence de ce qui
est advenu dans les autres essais publiés. L’analyse des

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
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Protocole GETUG/AFU 06
données suggère une relation dose/eff et sur les consé-
quences urinaires conduisant à éviter que 25 % de la
paroi vésicale reçoivent plus de 65 Gy. L’amélioration
des techniques se poursuit, notamment avec les outils
de modulation d’intensité pour la dosimétrie inverse
et, potentiellement, avec les systèmes de contrôle de
positionnement pour la réduction des marges.
Perspectives
La place de l’hormonothérapie en association avec les
doses élevées a été explorée par plusieurs essais, dont
aucun n’est assez mature pour autoriser à conclure. Les
résultats très préliminaires de l’essai GETUG/AFU 14,
qui évaluait l’apport de l’hormonothérapie pendant
4 mois, paraissent encourageants vis-à-vis du contrôle
biologique, mais ils ne seront confi rmés que dans
plusieurs années (14). L’apport de l’augmentation
de dose pour le groupe de prosnostic défavorable
qui bénéfi cie d’une hormonothérapie longue est en
cours d’évaluation dans le cadre de l’étude GETUG/
AFU 18. Les données de l’essai GETUG/AFU 14 seront
actualisées à plus de 10 ans en 2013.
D’ores et déjà, les données techniques et cliniques ont
pu être utilisées pour des études complémentaires,
seules ou groupées avec d’autres séries homogènes
comparables : analyses complémentaires sur les facteurs
de risque de rechute ou de toxicité (15-17). ■
1. Leibel SA, Zelefsky MJ, Kutcher GJ et al. The biological basis
and clinical application of three-dimensional conformal
external beam radiation therapy in carcinoma of the pros-
tate. Semin Oncol 1994;21:580-97.
2. Zietman AL, Coen JJ, Dallow KC et al. The treatment of pros-
tate cancer by conventional radiation therapy: an analysis of
long-term outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32:287-92.
3. Pollack A, Zagars GK. External beam radiotherapy dose
response of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1997;39:1011-8.
4. Hanks GR, Hanlon AL, Schultheiss TE et al. Dose escalation
with 3D conformal treatment: fi ve-year outcomes, treatment
optimization, and future directions. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1998;41:501-10.
5. Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB et al. Dose escalation
with three-dimensional conformal radiation therapy aff ects
the outcome in prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1998;41:491-500.
6. Bey P, Carrie C, Beckendorf V et al. Dose escalation with
3D-CRT in prostate cancer: French study of dose escalation
with conformal 3D radiotherapy in prostate cancer-preliminary
results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:513-7.
7. Bolla M, Gonzalez D, Warde P et al. Improved survival in
patients with locally advanced prostate cancer treated with
radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997;337:295-300.
8. Beckendorf V, Guerif S, Le Prisé E et al. 70 Gy versus 80 Gy in
localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 rando-
mized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:1056-63.
9. Dearnaley DP, Sydes MR, Graham JD et al. Escalated-dose
versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate
cancer: fi rst results from the MRC RT01 randomised controlled
trial. Lancet Oncol 2007;8:475-87.
10. Al-Mamgani A, Van Putten WL, Heemsbergen WD et al.
Update of Dutch multicenter dose-escalation trial of radio-
therapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2008;72:980-8.
11. Kuban DA, Tucker SL, Dong L et al. Long-term results of the
M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:67-74.
12. Zietman AL, Bae K, Slater JD et al. Randomized trial
compar ing conventional-dose with high-dose conformal radia-
tion therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-
term results from proton radiation oncology group/American
college of radiology 95-09. J Clin Oncol 2010;28:1106-11.
13. Viani GA, Stefano EJ, Afonso SL. Higher-than-conventional
radiation doses in localized prostate cancer treatment: a meta-
analysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2009;74:1405-18.
14. Dubray BM, Beckendorf V, Guerif S et al. Does short-
term androgen depletion add to high-dose radiotherapy
(80 Gy) in localized intermediate-risk prostate cancer?
Intermediary analysis of GETUG 14 randomized trial (EU-20503/
NCT00104741). J Clin Oncol 2011;29(Suppl.):4521.
15. Simon JM, Comperat E, Beckendorf V et al. Valeurs prédic-
tives des expressions de HIF-1 alpha, HIF-2 alpha et CA IX par
les adénocarcinomes de la prostate traités par irradiation
exclusive. Étude ancillaire du protocole GETUG 06. Cancer
radiothérapie 2007;11:414.
16. Gnep K, Zhu J, Chira C et al. Identification et compa-
raison de modèles prédictifs de toxicité rectale et vésicale
en cas d’irradiation prostatique. Cancer radiothérapie 2011;
15:565.
17. Ospina JD, Zhu J et al. Random forest are strong competi-
tors of published NTCP models for rectal and bladder toxicity
prediction. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012, in press (54th
ASTRO annual Meeting).
Références
Les articles publiés dans “Correspondances en Onco-Urologie” le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
Tous droits de reproduction, d’adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays.
© mai 2010 - Edimark SAS
Imprimé en France - Axiom Graphic SAS - 95830 Cormeilles-en-Vexin
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dossier thématique
Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 2012
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Radiothérapie (80 Gy)
Radiothérapie (80 Gy) + hormonothérapie (4 mois)
GETUG 14 R
Protocole GETUG/AFU 14
Étude randomisée et multicentrique évaluant l’efficacité d’une hormonothérapie
courte préalable et concomitante à une radiothérapie conformationnelle exclusive
à visée curative pour un cancer localisé à la prostate de pronostic intermédiaire
Promoteur : Unicancer
Coordonnateur : Bernard Dubray (centre Henri-Becquerel, Rouen)
Objectif principal : taux de survie sans progression clinique ou biologique à 5 ans
Méthodologie : essai de phase III, avec bénéfice individuel direct, randomisé,
ouvert et multicentrique comparant le bras 1 au bras 2
Schéma thérapeutique du protocole
Étude GETUG/AFU 14
Objectif principal
L’objectif principal de l’essai était de tester l’intérêt d’une
hormonothérapie courte par blocage androgénique
complet de 4 mois chez des patients recevant une
radiothérapie externe à la dose de 80 Gy.
Pour cela, la probabilité de survie en rémission clinique
ou biologique à 5 ans dans les 2 groupes de traitement
a été comparée.
✓Bras 1 : radiothérapie exclusive
✓ Bras 2 : radiothérapie + hormonothérapie préalable
et concomitante
Objectifs secondaires
Comparer entre les 2 bras
✓la survie globale
✓la toxicité aiguë et tardive
✓la qualité de vie
Évaluer la valeur et le délai d’obtention du nadir du taux
de PSA pour le bras radiothérapie exclusive.