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N F O R M A T I O N S
Améliorer le contrôle glycémique
du diabétique : une nouvelle approche !
J.P. Sauvanet*
e diabète représente une des principales causes de morbidité et de mortalité dans tous les pays. Il touche
actuellement 5,1 % de la population mondiale, soit
194 millions de personnes, dont 85 à 95 % sont des diabétiques
de type 2 (DT2) [source : IDF-OMS 2003]. En France métropolitaine, on estime qu’il y a actuellement près de 2 millions de
diabétiques traités par antidiabétiques oraux (ADO) et/ou insuline, 200 000 à 300 000 traités par régime seul, 300 000 connus
mais non traités pour diverses raisons (attentisme, refus ou abandon du traitement, etc.), et entre 300 000 et 800 000 non diagnostiqués. Plus de 90 % des diabétiques traités sont des DT2
(dont 170 000 à 190 000 insulinotraités), les diabétiques de type 1
(DT1) insulinodépendants étant environ 170 000 à 180 000. Le
DT2 touche 3,0 à 3,3 % de la population adulte française, actuellement en augmentation de 3,2 % par an, avec une prévalence
très accrue après 40 ans, et une incidence supérieure à 10 % audessus de 60 ans [sources : CNAMTS et ANAES]. Cette épidémie annoncée justifie le développement de nouvelles approches
thérapeutiques, permettant d’obtenir un contrôle glycémique optimal dans les conditions de la pratique clinique journalière. En
effet, le bénéfice à long terme d’un contrôle optimal a été largement démontré par d’importantes études d’intervention à long
terme, telles que l’étude DCCT (1) et son suivi EDIC (2) chez
des DT1 en Amérique du Nord ou l’étude UKPDS chez des DT2
en Grande-Bretagne (3). Ce contrôle optimal s’avère en fait rarement atteint en pratique, hormis chez un nombre relativement
réduit de patients, généralement moins d’un tiers d’entre eux,
ainsi que le démontrent nombre d’enquêtes ou d’observatoires
(4-5). De plus, le contrôle glycémique se dégrade progressivement avec l’âge et la durée d’évolution du diabète. Parmi les raisons qui expliquent cet échec fréquent de la recherche et/ou de
l’obtention d’un strict contrôle glycémique, on retrouve une initiation beaucoup trop tardive de l’insulinothérapie, favorisée par
les réticences, tant des médecins que des patients, vis-à-vis des
contraintes imposées par une insulinothérapie intensive par multiinjections journalières et face au risque d’hypoglycémie. L’insuline inhalée, administrée par voie pulmonaire sous forme d’aérosol, représente donc une nouvelle approche, très attractive,
L
* Policlinique de médecine interne, hôpital Saint-Louis, Paris.
© Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII), n° 6, novembre/
décembre 2004 et (IX), n° 1, janvier/février 2005.
18
pouvant permettre une initiation plus précoce de l’insulinothérapie et une meilleure prise en charge du diabète.
Tous ces points ont été abordés dans un symposium intitulé “Faciliter l’obtention d’un strict contrôle glycémique”, organisé
conjointement par les laboratoires Pfizer et Aventis dans le cadre
de la 40e réunion annuelle de l’Association européenne pour
l’étude du diabète (EASD), qui s’est tenue à Munich (Allemagne)
en septembre 2004.
POURQUOI (ET COMMENT) AMÉLIORER
LE CONTRÔLE GLYCÉMIQUE ?
C’est la question posée en préambule par S. del Prato (Pise, Italie), qui présidait ce symposium. Il a rappelé les résultats des
études DCCT/EDIC (1, 2) et UKPDS (3). Cette démonstration
de l’effet bénéfique d’un strict contrôle glycémique a conduit aux
recommandations pour la prise en charge et le suivi des patients
diabétiques, en particulier les patients DT2, en vigueur actuellement, telles celles de l’ADA (6) ou, en France, celles de l’ANAES
(7) et de l’AFSSAPS (8). En France, et plus généralement en
Europe, l’objectif glycémique recommandé est l’obtention d’un
taux d’hémoglobine glyquée HbA1c inférieur ou égal à 6,5 %.
Si chez les DT1 l’insuline est le traitement obligatoire, chez les
DT2 l’insuline est très souvent nécessaire pour l’obtention d’un
tel contrôle glycémique. Bien que cette nécessité soit admise par
les médecins, et souvent bien comprise par les patients, son instauration demeure une source d’appréhension et d’anxiété, ce qui
en retarde, parfois considérablement, la mise en œuvre justifiée.
Il est donc permis de penser qu’une modalité d’administration
plus aisée, moins “traumatisante”, pourrait permettre d’obtenir
plus tôt, et de maintenir plus longtemps, un contrôle glycémique
optimal chez un plus grand nombre de patients (9).
LA VOIE PULMONAIRE :
UNE APPROCHE INNOVANTE !
J.S. Patton (San Carlos, États-Unis) a décrit les nombreux avantages de la voie pulmonaire, qui ont conduit la société Nektar
Therapeutics (dont il est l’un des fondateurs) à développer l’insuline administrée par voie pulmonaire : possibilité d’utiliser des
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aérosols, large surface d’absorption (≈ 100 m2) et perméabilité
élevée permettant une absorption rapide à travers les membranes
alvéolaires, peu de protéases susceptibles de dégrader l’insuline,
absence de passage hépatique, le tout contribuant à une bonne
biodisponibilité. Il a présenté les concepts de base nécessaires au
développement d’une insuline inhalée par voie pulmonaire :
caractéristiques des particules pour une administration en aérosol (taille, forme, densité, hygroscopie, stabilité, etc.), conditions
liées aux patients et déterminant la vitesse et le débit d’inhalation (débit inspiratoire, durée de l’inspiration, volume pulmonaire résiduel). En pratique, tous ces facteurs nécessitent la délivrance de particules de très petite taille (1 à 3 mm), de préférence
sous forme de poudre sèche, plutôt que sous forme liquide, ce
qui permet une plus grande masse par dose et une bonne stabilité, minimise le risque de prolifération bactérienne et évite la
réfrigération nécessaire avec une forme liquide d’insuline. L’utilisation d’un inhalateur fonctionnant indépendamment des variations du débit inspiratoire des patients, permettant de délivrer au
long terme les doses exactes (et reproductibles) nécessaires, est
également une contrainte technique. Le système développé par
Nektar Therapeutics en collaboration avec Pfizer et Aventis est
donc composé d’une insuline sous forme de poudre sèche, présentée en blister s’insérant dans un inhalateur buccal. L’inhalateur comporte une chambre transparente permettant au patient de
visualiser l’aérosol d’insuline formé lors de la compression du
système et chassé dans les poumons. Chaque blister de 1 mg ou
3 mg correspond respectivement à environ 3 UI et 9 UI d’insuline par voie sous-cutanée (s.c.). Un à deux blisters sont généralement suffisants pour chaque administration. Un tel système,
bien toléré et d’une efficacité comparable à celle des injections
s.c. (10, 11), pourrait donc permettre une meilleure acceptabilité
et une meilleure adhésion à l’insulinothérapie, favorisant ainsi
son instauration plus précoce et un meilleur contrôle glycémique.
L’INSULINE INHALÉE :
QUELLE EFFICACITÉ CLINIQUE ?
W. Scherbaum (Düsseldorf, Allemagne) a rappelé que les études
pharmacocinétiques préliminaires avaient confirmé l’absorption
rapide de l’insuline inhalée par voie pulmonaire, qui lui confère
un profil d’action comparable à celui d’une insuline d’action
rapide par voie s.c. (12, 13), permettant donc d’envisager son utilisation tant en préprandial que pour contrôler les hyperglycémies postprandiales. Il a présenté et discuté les résultats des études
cliniques conduites à ce jour chez plus de 3 000 patients DT1 ou
DT2, plus particulièrement les études comparatives d’une durée
de 6 mois, versus insuline s.c. Chez les patients DT1, l’effet
observé sur le taux d’HbA1c est comparable pour ces deux traitements (14, 15) ; il en est de même chez les patients DT2, avec
une diminution du taux moyen d’HbA1c de 0,7 % pour l’insuline inhalée et de 0,6 % et pour l’insuline s.c. (16). Des études
ont également été conduites chez des patients DT2 insuffisamment contrôlés par les ADO : chez les patients traités par insuline inhalée seule ou associée aux ADO antérieurs, l’amélioration de l’HbA1c était supérieure à celle obtenue avec les seuls
ADO (17-19). Enfin, les extensions (jusqu’à 4 ans) de ces études
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ont montré que l’insuline inhalée permettait de maintenir le
contrôle glycémique à long terme, tant chez les patients DT1 que
chez les patients DT2 (20).
L’INSULINE INHALÉE :
QUELLE SÉCURITÉ D’EMPLOI ?
La principale question que l’on peut se poser concerne bien
entendu les effets de l’insuline inhalée au niveau des poumons
et les effets potentiels de son administration chronique sur les tissus pulmonaires. Ainsi que l’a expliqué J. Brain (Boston, ÉtatsUnis), l’insuline est une hormone endogène distribuée sur une
vaste surface épithéliale (> 100 m2) et rapidement absorbée,
même si les concentrations inhalées sont légèrement supérieures
à celles d’une administration s.c. (21). La quantité d’insuline non
absorbée, estimée à 10 mg/j en moyenne (de 1 à 20 mg/j selon
les sujets), est vraisemblablement métabolisée et éliminée par les
mécanismes de défense pulmonaires, dont l’efficacité est bien
établie dans les conditions de la vie courante (telle l’élimination
des poussières) (22). Il n’y a d’ailleurs aucune évidence d’une
accumulation de l’insuline au niveau pulmonaire.
Les essais cliniques ont comporté de nombreuses évaluations destinées à étudier la sécurité d’emploi de l’insuline par voie pulmonaire. En particulier, le volume expiratoire maximal en une
seconde (VEMS) et la capacité de diffusion pour le monoxyde
de carbone (DLCO) ont toujours été des critères principaux pour
les évaluations des éventuelles modifications de la fonction pulmonaire. De même, il n’existe aucune donnée qui pourrait indiquer une facilitation de la progression de cancer ou de fibrose
pulmonaire non diagnostiqués. Les études cliniques de longue
durée (jusqu’à 4 ans) (15, 18, 23-26) indiquent que les quelques
modifications des fonctions pulmonaires observées lors des
études contrôlées sont peu importantes, non progressives, et
qu’elles disparaissent à l’arrêt du traitement. Lors de l’analyse
des données à 24 mois pour le VEMS et la DLCO, les modifications observées pour le VEMS par rapport à la valeur d’inclusion
étaient légèrement plus importantes à la 24e semaine dans le
groupe insuline inhalée que dans le groupe du comparateur. Cette
différence n’augmentait pas lors des contrôles aux semaines 36,
52 et 104 (18, 26). Pour la DLCO, les variations observées étaient
faibles, compte tenu de la grande variabilité de ce test (18, 26).
Après arrêt des traitements à 2 ans, les tests d’exploration fonctionnelle respiratoire réalisés 12 semaines après l’arrêt ne montraient pas de différence entre le groupe insuline inhalée et le
groupe comparateur (26). Enfin, un certain nombre de patients
DT1 ou DT2, insuffisamment contrôlés par ADO (n = 204), ont
été traités en ouvert par insuline inhalée après étude en double
aveugle à court terme (20). Quatre-vingt-neuf d’entre eux ont
ainsi été traités pendant au moins 4 ans, et comparés à 23 diabétiques sous ADO ou sous insuline s.c. suivis pendant 2 ans. Chez
les patients traités pendant au moins 4 ans par insuline inhalée,
la baisse mesurée du VEMS a été de 0,057 ± 0,004 l par an et
celle de la DLCO de 0,376 ± 0,067 ml/mn/mmHg par an par comparaison, les baisses observées à 2 ans chez les patients sous ADO
ou insuline s.c. étaient respectivement de 0,071 ± 0,023 l par an
et de 0,673 ± 0,423 ml/mn/mmHg par an. Ces données, bien que
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non contrôlées et portant sur de petites populations, suggèrent
fortement que la fonction pulmonaire est bien conservée sous
insulinothérapie inhalée au long cours. Il n’en demeure pas moins
nécessaire de poursuivre les investigations afin de mieux
connaître les causes potentielles des effets observés lors de certains tests de l’exploration fonctionnelle pulmonaire, même s’ils
apparaissent modérés et sans traduction clinique. Les tomographies computérisées à haute résolution n’ont pas montré d’anomalies structurales chez ces patients. Il faut également signaler
la grande méconnaissance actuelle de l’évolution naturelle de la
fonction pulmonaire chez le diabétique, justifiant les nombreux
travaux en cours dans ce domaine (27, 28).
Les effets cliniques indésirables sont essentiellement représentés
par la toux, que ce soit chez les patients DT1 ou DT2. Celle-ci est
généralement minime ou modérée, diminue avec la durée du traitement et n’est pas associée à une réduction de la fonction pulmonaire. Moins de 1 % des patients arrêtent le traitement par insuline inhalée en raison de cette toux. Les autres effets indésirables
respiratoires observés (incluant les infections respiratoires) ne sont
pas différents de ceux observés chez les patients sous insuline s.c.,
à l’exception d’une dyspnée, d’intensité généralement légère, et
survenant moins fréquemment que la toux (20, 26).
L’INSULINE INHALÉE : QUEL POTENTIEL
POUR LA PRATIQUE CLINIQUE ?
Il est bien établi qu’il s’avère difficile, en pratique clinique, d’obtenir un contrôle glycémique optimal au long cours avec les ADO.
L’initiation de l’insulinothérapie est souvent trop tardive en raison des nombreuses barrières psychologiques (“la résistance psychologique à l’insuline”), tant de la part du médecin que du patient.
Les raisons avancées sont nombreuses : refus de l’insuline et mauvaise compliance du patient, crainte des hypoglycémies, peur des
injections et de la piqûre, douleurs et contraintes liées à l’autosurveillance glycémique pluriquotidienne, complexité des schémas insuliniques, etc. (29-31). Cette situation est encore exacerbée chez certains patients DT2, chez lesquels s’associent une
compliance insuffisante aux traitements (en raison du nombre
élevé de comprimés ou autres traitements oraux) et une tentation
de retarder le plus possible le moment de l’insulinothérapie. Chez
de nombreux patients, une insulinothérapie simple à administrer
et ne nécessitant pas d’injection pourrait donc être bien acceptée,
permettant un passage à l’insuline plus précoce, et, ce faisant, un
meilleur contrôle du diabète et une meilleure prévention des complications : patients DT2, patients ayant la phobie des piqûres ou
des injections, patients anxieux, etc.
Jusqu’à maintenant, le choix de la voie d’administration ne se
posait pas. Il était donc important d’évaluer l’acceptation par le
patient de cette nouvelle voie. Une étude réalisée chez 60 patients
ayant reçu l’insuline inhalée pendant 12 semaines apporte des
informations : à la fin de l’étude, 85 % ont choisi de poursuivre
ce traitement pour une extension à un an, et seuls 8 patients
(13,3 %) ont choisi de retourner à l’insuline s.c. ; dans le groupe
des 61 patients initialement randomisés à l’insuline s.c., 75,4 %
(n = 46) ont choisi l’insuline inhalée pour poursuivre le traitement dans l’extension à un an, alors que 13 patients (21,3 %) seu20
lement ont préféré conserver leur insuline s.c. (32).
Une autre étude, réalisée chez 779 patients DT2 insuffisamment
contrôlés par le régime et/ou les ADO, avait pour but de déterminer si la disponibilité d’une insuline inhalée modifiait leur perception et leur comportement vis-à-vis de l’insuline (33). Ils ont
été randomisés en deux groupes recevant soit une information
sur les choix thérapeutiques habituels (ADO et/ou insuline s.c.),
soit une information sur les choix habituels et sur l’insuline inhalée. Il leur a ensuite été demandé de faire le choix théorique de
leur futur traitement du diabète. Dans le groupe ayant reçu l’information sur l’insuline inhalée, la proportion de patients choisissant l’insuline (43,2 %) était 3 fois supérieure à celle du groupe
informé sur les seuls traitements actuellement disponibles
(15,5 %, p < 0,0001).
Ces différents exemples indiquent bien que l’insuline inhalée par
voie pulmonaire paraît être bien acceptée par les patients diabétiques. Sa disponibilité en tant que traitement du diabète pourrait certainement accroître l’acceptabilité de l’insulinothérapie et
faciliter sa mise en œuvre plus précoce, en particulier chez les
patients DT2, en association avec les ADO ou en remplacement
de ceux-ci.
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