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La Lettre du Cardiologue - n° 386 - juin 2005
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L
e diabète représente une des principales causes de mor-
bidité et de mortalité dans tous les pays. Il touche
actuellement 5,1 % de la population mondiale, soit
194 millions de personnes, dont 85 à 95 % sont des diabétiques
de type 2 (DT2) [source : IDF-OMS 2003]. En France métro-
politaine, on estime qu’il y a actuellement près de 2 millions de
diabétiques traités par antidiabétiques oraux (ADO) et/ou insu-
line, 200 000 à 300 000 traités par régime seul, 300 000 connus
mais non traités pour diverses raisons (attentisme, refus ou aban-
don du traitement, etc.), et entre 300 000 et 800 000 non dia-
gnostiqués. Plus de 90 % des diabétiques traités sont des DT2
(dont 170 000 à 190 000 insulinotraités), les diabétiques de type 1
(DT1) insulinodépendants étant environ 170 000 à 180 000. Le
DT2 touche 3,0 à 3,3 % de la population adulte française, actuel-
lement en augmentation de 3,2 % par an, avec une prévalence
très accrue après 40 ans, et une incidence supérieure à 10 % au-
dessus de 60 ans [sources : CNAMTS et ANAES]. Cette épidé-
mie annoncée justifie le développement de nouvelles approches
thérapeutiques, permettant d’obtenir un contrôle glycémique opti-
mal dans les conditions de la pratique clinique journalière. En
effet, le bénéfice à long terme d’un contrôle optimal a été large-
ment démontré par d’importantes études d’intervention à long
terme, telles que l’étude DCCT (1) et son suivi EDIC (2) chez
des DT1 en Amérique du Nord ou l’étude UKPDS chez des DT2
en Grande-Bretagne (3). Ce contrôle optimal s’avère en fait rare-
ment atteint en pratique, hormis chez un nombre relativement
réduit de patients, généralement moins d’un tiers d’entre eux,
ainsi que le démontrent nombre d’enquêtes ou d’observatoires
(4-5). De plus, le contrôle glycémique se dégrade progressive-
ment avec l’âge et la durée d’évolution du diabète. Parmi les rai-
sons qui expliquent cet échec fréquent de la recherche et/ou de
l’obtention d’un strict contrôle glycémique, on retrouve une ini-
tiation beaucoup trop tardive de l’insulinothérapie, favorisée par
les réticences, tant des médecins que des patients, vis-à-vis des
contraintes imposées par une insulinothérapie intensive par multi-
injections journalières et face au risque d’hypoglycémie. L’in-
suline inhalée, administrée par voie pulmonaire sous forme d’aé-
rosol, représente donc une nouvelle approche, très attractive,
pouvant permettre une initiation plus précoce de l’insulinothé-
rapie et une meilleure prise en charge du diabète.
Tous ces points ont été abordés dans un symposium intitulé “Faci-
liter l’obtention d’un strict contrôle glycémique”, organisé
conjointement par les laboratoires Pfizer et Aventis dans le cadre
de la 40
e
réunion annuelle de l’Association européenne pour
l’étude du diabète (EASD), qui s’est tenue à Munich (Allemagne)
en septembre 2004.
POURQUOI (ET COMMENT) AMÉLIORER
LE CONTRÔLE GLYCÉMIQUE ?
C’est la question posée en préambule par S. del Prato (Pise, Ita-
lie), qui présidait ce symposium. Il a rappelé les résultats des
études DCCT/EDIC (1, 2) et UKPDS (3). Cette démonstration
de l’effet bénéfique d’un strict contrôle glycémique a conduit aux
recommandations pour la prise en charge et le suivi des patients
diabétiques, en particulier les patients DT2, en vigueur actuelle-
ment, telles celles de l’ADA (6) ou, en France, celles de l’ANAES
(7) et de l’AFSSAPS (8). En France, et plus généralement en
Europe, l’objectif glycémique recommandé est l’obtention d’un
taux d’hémoglobine glyquée HbA1c inférieur ou égal à 6,5 %.
Si chez les DT1 l’insuline est le traitement obligatoire, chez les
DT2 l’insuline est très souvent nécessaire pour l’obtention d’un
tel contrôle glycémique. Bien que cette nécessité soit admise par
les médecins, et souvent bien comprise par les patients, son ins-
tauration demeure une source d’appréhension et d’anxiété, ce qui
en retarde, parfois considérablement, la mise en œuvre justifiée.
Il est donc permis de penser qu’une modalité d’administration
plus aisée, moins “traumatisante”, pourrait permettre d’obtenir
plus tôt, et de maintenir plus longtemps, un contrôle glycémique
optimal chez un plus grand nombre de patients (9).
LA VOIE PULMONAIRE :
UNE APPROCHE INNOVANTE !
J.S. Patton (San Carlos, États-Unis) a décrit les nombreux avan-
tages de la voie pulmonaire, qui ont conduit la société Nektar
Therapeutics (dont il est l’un des fondateurs) à développer l’in-
suline administrée par voie pulmonaire : possibilité d’utiliser des
* Policlinique de médecine interne, hôpital Saint-Louis, Paris.
© Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII), n° 6, novembre/
décembre 2004 et (IX), n° 1, janvier/février 2005.
Améliorer le contrôle glycémique
du diabétique : une nouvelle approche !
J.P. Sauvanet*

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aérosols, large surface d’absorption (≈100 m
2
) et perméabilité
élevée permettant une absorption rapide à travers les membranes
alvéolaires, peu de protéases susceptibles de dégrader l’insuline,
absence de passage hépatique, le tout contribuant à une bonne
biodisponibilité. Il a présenté les concepts de base nécessaires au
développement d’une insuline inhalée par voie pulmonaire :
caractéristiques des particules pour une administration en aéro-
sol (taille, forme, densité, hygroscopie, stabilité, etc.), conditions
liées aux patients et déterminant la vitesse et le débit d’inhala-
tion (débit inspiratoire, durée de l’inspiration, volume pulmo-
naire résiduel). En pratique, tous ces facteurs nécessitent la déli-
vrance de particules de très petite taille (1 à 3 mm), de préférence
sous forme de poudre sèche, plutôt que sous forme liquide, ce
qui permet une plus grande masse par dose et une bonne stabi-
lité, minimise le risque de prolifération bactérienne et évite la
réfrigération nécessaire avec une forme liquide d’insuline. L’uti-
lisation d’un inhalateur fonctionnant indépendamment des varia-
tions du débit inspiratoire des patients, permettant de délivrer au
long terme les doses exactes (et reproductibles) nécessaires, est
également une contrainte technique. Le système développé par
Nektar Therapeutics en collaboration avec Pfizer et Aventis est
donc composé d’une insuline sous forme de poudre sèche, pré-
sentée en blister s’insérant dans un inhalateur buccal. L’inhala-
teur comporte une chambre transparente permettant au patient de
visualiser l’aérosol d’insuline formé lors de la compression du
système et chassé dans les poumons. Chaque blister de 1 mg ou
3 mg correspond respectivement à environ 3 UI et 9 UI d’insu-
line par voie sous-cutanée (s.c.). Un à deux blisters sont généra-
lement suffisants pour chaque administration. Un tel système,
bien toléré et d’une efficacité comparable à celle des injections
s.c. (10, 11),pourrait donc permettre une meilleure acceptabilité
et une meilleure adhésion à l’insulinothérapie, favorisant ainsi
son instauration plus précoce et un meilleur contrôle glycémique.
L’INSULINE INHALÉE :
QUELLE EFFICACITÉ CLINIQUE ?
W. Scherbaum (Düsseldorf, Allemagne) a rappelé que les études
pharmacocinétiques préliminaires avaient confirmé l’absorption
rapide de l’insuline inhalée par voie pulmonaire, qui lui confère
un profil d’action comparable à celui d’une insuline d’action
rapide par voie s.c. (12, 13),permettant donc d’envisager son uti-
lisation tant en préprandial que pour contrôler les hyperglycé-
mies postprandiales. Il a présenté et discuté les résultats des études
cliniques conduites à ce jour chez plus de 3 000 patients DT1 ou
DT2, plus particulièrement les études comparatives d’une durée
de 6 mois, versus insuline s.c. Chez les patients DT1, l’effet
observé sur le taux d’HbA1c est comparable pour ces deux trai-
tements (14, 15) ; il en est de même chez les patients DT2, avec
une diminution du taux moyen d’HbA1c de 0,7 % pour l’insu-
line inhalée et de 0,6 % et pour l’insuline s.c. (16). Des études
ont également été conduites chez des patients DT2 insuffisam-
ment contrôlés par les ADO : chez les patients traités par insu-
line inhalée seule ou associée aux ADO antérieurs, l’améliora-
tion de l’HbA1c était supérieure à celle obtenue avec les seuls
ADO (17-19). Enfin, les extensions (jusqu’à 4 ans) de ces études
ont montré que l’insuline inhalée permettait de maintenir le
contrôle glycémique à long terme, tant chez les patients DT1 que
chez les patients DT2 (20).
L’INSULINE INHALÉE :
QUELLE SÉCURITÉ D’EMPLOI ?
La principale question que l’on peut se poser concerne bien
entendu les effets de l’insuline inhalée au niveau des poumons
et les effets potentiels de son administration chronique sur les tis-
sus pulmonaires. Ainsi que l’a expliqué J. Brain (Boston, États-
Unis), l’insuline est une hormone endogène distribuée sur une
vaste surface épithéliale (> 100 m
2
) et rapidement absorbée,
même si les concentrations inhalées sont légèrement supérieures
à celles d’une administration s.c. (21). La quantité d’insuline non
absorbée, estimée à 10 mg/j en moyenne (de 1 à 20 mg/j selon
les sujets), est vraisemblablement métabolisée et éliminée par les
mécanismes de défense pulmonaires, dont l’efficacité est bien
établie dans les conditions de la vie courante (telle l’élimination
des poussières) (22). Il n’y a d’ailleurs aucune évidence d’une
accumulation de l’insuline au niveau pulmonaire.
Les essais cliniques ont comporté de nombreuses évaluations des-
tinées à étudier la sécurité d’emploi de l’insuline par voie pul-
monaire. En particulier, le volume expiratoire maximal en une
seconde (VEMS) et la capacité de diffusion pour le monoxyde
de carbone (DLCO) ont toujours été des critères principaux pour
les évaluations des éventuelles modifications de la fonction pul-
monaire. De même, il n’existe aucune donnée qui pourrait indi-
quer une facilitation de la progression de cancer ou de fibrose
pulmonaire non diagnostiqués. Les études cliniques de longue
durée (jusqu’à 4 ans) (15, 18, 23-26) indiquent que les quelques
modifications des fonctions pulmonaires observées lors des
études contrôlées sont peu importantes, non progressives, et
qu’elles disparaissent à l’arrêt du traitement. Lors de l’analyse
des données à 24 mois pour le VEMS et la DLCO, les modifica-
tions observées pour le VEMS par rapport à la valeur d’inclusion
étaient légèrement plus importantes à la 24
e
semaine dans le
groupe insuline inhalée que dans le groupe du comparateur. Cette
différence n’augmentait pas lors des contrôles aux semaines 36,
52 et 104 (18, 26). Pour la DLCO, les variations observées étaient
faibles, compte tenu de la grande variabilité de ce test (18, 26).
Après arrêt des traitements à 2 ans, les tests d’exploration fonc-
tionnelle respiratoire réalisés 12 semaines après l’arrêt ne mon-
traient pas de différence entre le groupe insuline inhalée et le
groupe comparateur (26). Enfin, un certain nombre de patients
DT1 ou DT2, insuffisamment contrôlés par ADO (n = 204), ont
été traités en ouvert par insuline inhalée après étude en double
aveugle à court terme (20). Quatre-vingt-neuf d’entre eux ont
ainsi été traités pendant au moins 4 ans, et comparés à 23 diabé-
tiques sous ADO ou sous insuline s.c. suivis pendant 2 ans. Chez
les patients traités pendant au moins 4 ans par insuline inhalée,
la baisse mesurée du VEMS a été de 0,057 ± 0,004 l par an et
celle de la DLCO de 0,376 ± 0,067 ml/mn/mmHg par an par com-
paraison, les baisses observées à 2 ans chez les patients sous ADO
ou insuline s.c. étaient respectivement de 0,071 ± 0,023 l par an
et de 0,673 ± 0,423 ml/mn/mmHg par an. Ces données, bien que

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non contrôlées et portant sur de petites populations, suggèrent
fortement que la fonction pulmonaire est bien conservée sous
insulinothérapie inhalée au long cours. Il n’en demeure pas moins
nécessaire de poursuivre les investigations afin de mieux
connaître les causes potentielles des effets observés lors de cer-
tains tests de l’exploration fonctionnelle pulmonaire, même s’ils
apparaissent modérés et sans traduction clinique. Les tomogra-
phies computérisées à haute résolution n’ont pas montré d’ano-
malies structurales chez ces patients. Il faut également signaler
la grande méconnaissance actuelle de l’évolution naturelle de la
fonction pulmonaire chez le diabétique, justifiant les nombreux
travaux en cours dans ce domaine (27, 28).
Les effets cliniques indésirables sont essentiellement représentés
par la toux, que ce soit chez les patients DT1 ou DT2. Celle-ci est
généralement minime ou modérée, diminue avec la durée du trai-
tement et n’est pas associée à une réduction de la fonction pul-
monaire. Moins de 1 % des patients arrêtent le traitement par insu-
line inhalée en raison de cette toux. Les autres effets indésirables
respiratoires observés (incluant les infections respiratoires) ne sont
pas différents de ceux observés chez les patients sous insuline s.c.,
à l’exception d’une dyspnée, d’intensité généralement légère, et
survenant moins fréquemment que la toux (20, 26).
L’INSULINE INHALÉE : QUEL POTENTIEL
POUR LA PRATIQUE CLINIQUE ?
Il est bien établi qu’il s’avère difficile, en pratique clinique, d’ob-
tenir un contrôle glycémique optimal au long cours avec les ADO.
L’initiation de l’insulinothérapie est souvent trop tardive en rai-
son des nombreuses barrières psychologiques (“la résistance psy-
chologique à l’insuline”), tant de la part du médecin que du patient.
Les raisons avancées sont nombreuses : refus de l’insuline et mau-
vaise compliance du patient, crainte des hypoglycémies, peur des
injections et de la piqûre, douleurs et contraintes liées à l’auto-
surveillance glycémique pluriquotidienne, complexité des sché-
mas insuliniques, etc. (29-31). Cette situation est encore exacer-
bée chez certains patients DT2, chez lesquels s’associent une
compliance insuffisante aux traitements (en raison du nombre
élevé de comprimés ou autres traitements oraux) et une tentation
de retarder le plus possible le moment de l’insulinothérapie. Chez
de nombreux patients, une insulinothérapie simple à administrer
et ne nécessitant pas d’injection pourrait donc être bien acceptée,
permettant un passage à l’insuline plus précoce, et, ce faisant, un
meilleur contrôle du diabète et une meilleure prévention des com-
plications : patients DT2, patients ayant la phobie des piqûres ou
des injections, patients anxieux, etc.
Jusqu’à maintenant, le choix de la voie d’administration ne se
posait pas. Il était donc important d’évaluer l’acceptation par le
patient de cette nouvelle voie. Une étude réalisée chez 60 patients
ayant reçu l’insuline inhalée pendant 12 semaines apporte des
informations : à la fin de l’étude, 85 % ont choisi de poursuivre
ce traitement pour une extension à un an, et seuls 8 patients
(13,3 %) ont choisi de retourner à l’insuline s.c. ; dans le groupe
des 61 patients initialement randomisés à l’insuline s.c., 75,4 %
(n = 46) ont choisi l’insuline inhalée pour poursuivre le traite-
ment dans l’extension à un an, alors que 13 patients (21,3 %) seu-
lement ont préféré conserver leur insuline s.c. (32).
Une autre étude, réalisée chez 779 patients DT2 insuffisamment
contrôlés par le régime et/ou les ADO, avait pour but de déter-
miner si la disponibilité d’une insuline inhalée modifiait leur per-
ception et leur comportement vis-à-vis de l’insuline (33). Ils ont
été randomisés en deux groupes recevant soit une information
sur les choix thérapeutiques habituels (ADO et/ou insuline s.c.),
soit une information sur les choix habituels et sur l’insuline inha-
lée. Il leur a ensuite été demandé de faire le choix théorique de
leur futur traitement du diabète. Dans le groupe ayant reçu l’in-
formation sur l’insuline inhalée, la proportion de patients choi-
sissant l’insuline (43,2 %) était 3 fois supérieure à celle du groupe
informé sur les seuls traitements actuellement disponibles
(15,5 %,p<0,0001).
Ces différents exemples indiquent bien que l’insuline inhalée par
voie pulmonaire paraît être bien acceptée par les patients diabé-
tiques. Sa disponibilité en tant que traitement du diabète pour-
rait certainement accroître l’acceptabilité de l’insulinothérapie et
faciliter sa mise en œuvre plus précoce, en particulier chez les
patients DT2, en association avec les ADO ou en remplacement
de ceux-ci. O
Bibliographie
1. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The effect
of intensive treatment of diabetes on the development and the progression of long-
term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;
329:977-86.
2. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy
in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N
Engl J Med 2000;342:381-9.
3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose
control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and
risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;
352:837-5.
4. Liebl A, Mata M, Eschwège E. Evaluation of risk factors for development of
complications in type 2 diabetes in Europe. Diabetologia 2002;45:S23-S28.
5. Surveillance du diabète. Étude ENTRED : bilan d’étape. BEH 2003;numéro
spécial:49-50.
6. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes.
Diabetes Care 2004;27(Suppl.1):S15-S35.
7. Suivi du patient diabétique de type 2 à l’exclusion du suivi des complications.
Recommandations de l’ANAES. Diabetes Metab 1999;25(Suppl.2):1-64.
8. AFSSAPS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2. Recommandations:
texte long, argumentaire. Diabetes Metab 1999;25(Suppl.6):1-79.
9. Cefalu WT. Concept, strategies, and feasibility of noninvasive insulin delivery.
Diabetes Care 2004;27:239-46.
10. Skyler JS, Cefalu WT, Kourides IA et al. Efficacy of inhaled human insulin in
type 1 diabetes mellitus: a randomised proof-of-concept study. Lancet 2001;357:
331-5.
11. Cefalu WT, Skyler JS, Kourides IA et al. Inhaled human insulin treatment in
patients with type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2001;134:203-7.
12. Laube BL, Georgopoulos A, Adams III GK. Preliminary study of the efficacy
of insulin aerosol delivered by oral inhalation in diabetic patients. JAMA 1993;
269:2106-9.

INFORMATIONS
13. Heinemann L, Traut T, Heise T. Time-action profile of inhaled insulin. Diabet
Med 1997;14:63-72.
14. Testa MA, Turner RR, Hayes JF, Simonson DC. Intensive therapy and patient
satisfaction in type 1 diabetes: a randomized trial of injected vs. inhaled insulin.
Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A4.
15. Quattrin T, Belanger A, Bonhannon NJ et al. Diabetes Care 2004;27:2622-7.
16. Hollander PA, Blonde L, Rowe R et al. Efficacy and safety of inhaled insu-
lin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 2
diabetes: results of a 6-month, randomised, comparative trial. Diabetes Care
2004;27:2356-62.
17. DeFronzo RA, for the Exubera Phase III Study Group. Efficacy and safety of
inhaled insulin (Exubera) compared with rosiglitazone in type 2 diabetes patients
not optimally controlled on diet and exercise: results of a 3-month, randomised,
comparative trial. Diabetes 2003;52(Suppl.1):A38.
18. Barnett AH, for the Inhaled Insulin Phase III Study Group. Efficacy and one-
year pulmonary safety of inhaled insulin as adjunctive therapy with metformin or
glibenclamide in type 2 diabetes patients poorly controlled on oral agent mono-
therapy. Diabetes 2004;53(Suppl.2):A107.
19. Cefalu WT, for the Exubera Phase III Study Group. Mealtime rapid-acting
inhaled insulin (Exubera) improves glycaemic control in patients with type 2 dia-
betes failing combination oral agents: a 3-month, randomised, comparative trial.
Diabetologia 2002;45(suppl.1):A260.
20. Skyler JS, for the Exubera Phase II Study Group. Sustained long-term effi-
cacy and safety of inhaled insulin during 4 years of continuous therapy. Diabetes
2004;53(Suppl.2):A115.
21. Patton JS, Buka J, Nagarajan S. Inhaled insulin. Adv Drug Deliv Rev 1999;
35:235-47.
22. Newhouse MT. Tennis anyone? The lungs as a new court for systemic
therapy! Can Med Assoc J 1999;161:1287-8.
23. Skyler JS, for the Exubera Phase III Study Group. Efficacy and safety of
inhaled insulin (Exubera) compared to subcutaneous insulin therapy in an inten-
sive insulin regimen in patients with type 1 diabetes: results of a 6-month, ran-
domised, comparative trial. Diabetologia 2002;45(Suppl.2):A17.
24. Quattrin T, for the Exubera Phase III Study Group. Efficacy and safety of
inhaled insulin (Exubera) compared to conventional subcutaneous insulin thera-
py in patients with type 1 diabetes: results of a 6-month, randomised, comparati-
ve trial. Diabetologia 2002;45(Suppl.1):A261.
25. Bélanger A, for the Exubera Phase III Study Group. Efficacy and safety of
inhaled insulin (Exubera) compared to subcutaneous insulin therapy in patients
with type 2 diabetes: results of a 6-month, randomised, comparative trial.
Diabetologia 2002;45(Suppl.1):A260-A261.
26. Dreyer M, for the Inhaled Insulin Phase 3 Study Group. Efficacy and 2-year
pulmonary safety of inhaled insulin as adjunctive therapy with metformin or gli-
benclamide in type 2 diabetes poorly controlled with oral monotherapy.
Diabetologia 2004;47(Suppl.1):A44.
27. Goldman MD. Lung dysfunction in diabetes. Diabetes Care 2003;26:1915-8.
28. Davis WA, Knuiman M, Kendall P et al. Glycemic exposure is associated with
reduced pulmonary function in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:752-7.
29. Zambanini A, Newson RB, Maisey M, Feher MD. Injection related anxiety in
insulin-treated diabetes. Diabetes Res Clin Pract 1999;46:239-46.
30. Mollema ED, Snoek FJ, Heine RJ, Van Der Ploeg HM. Phobia of self-injec-
ting and self-testing in insulin-treated diabetes patients: opportunities for scree-
ning. Diabet Med 2001;18:671-4.
31. Korytkowski M. When oral agents fail: practical barriers to starting insulin.
Int J Obes 2002;26(Suppl.3):S18-S24.
32. Rosenstock J, Cappelleri JC, Bolinder B, Gerber RA. Patient satisfaction and
glycemic control after 1 year with inhaled insulin (Exubera) in patients with
type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1318-23.
33. Freemantle N, Blonde L, Bolinder B et al. Inhaled insulin leads to a greater
potential acceptance of insulin therapy in patients with uncontrolled type 2 dia-
betes. Diabetologia 2004;47(Suppl.1):A310.
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