Encore un pavé dans la mare : diabe`te de type 2, insuline et cancer

Éditorial
Sang Thrombose Vaisseaux 2010 ;
22, n° 1 : 11-3
doi: 10.1684/stv.2010.0447
Encore un pave
´dans la mare :
diabe
`te de type 2, insuline et cancer
Another bombshell: Type 2 diabetes, insulin and cancer
Marie Virally
1
,Se
´bastien Czernichow
2
1
Médecine B, Hôpital Lariboisière, Paris, France
2
Hôpital Avicenne, Unité de recherche en épidémiologie nutritionnelle, UMR (Inserm U557/INRA/CNAM/P13)
& Département de Santé Publique, Université Paris 13, Bobigny, France
Un deuxième coup de tonnerre bouleverse une fois de plus le monde de la diabé-
tologie. Après l’annonce en mars 2008, d’une mortalité accrue chez les diabéti-
ques de type 2 trop bien équilibrés (étude Accord interrompue prématurément
pour surmortalité dans le groupe intensif) [1], la médiatisation d’un effet
cancérogène de l’insuline glargine (Lantus®, analogue de l’insuline) ébranle une fois
de plus les médecins mais aussi et à très juste titre les patients. Depuis leur mise sur le marché,
les analogues de l’insuline (lents et rapides) sont de plus en plus utilisés au profit des insulines
humaines pour le traitement des diabètes de type 1 et 2. Une session entière a été consacrée à
ce sujet explosif lors du congrès annuel de l’European Association for the Study of Diabetes
(EASD) qui s’est tenu cette année à Vienne en septembre 2009. La salle comble n’a pas suffi,
des écrans géants ont été disposés à l’extérieur et des diabétologues assis à terre avaient les
yeux rivés sur les écrans.
L’histoire débute le 26 juin 2009 : quatre articles paraissent dans Diabetologia (revue de
l’EASD) [2-5]. Le premier article, signé par une équipe a analysé une base de données de
remboursement de médicaments de 127 031 patients en Allemagne [2]. Après ajustement
sur la dose journalière d’insuline, les données montraient un effet dose-dépendant pour les
cancers sous glargine en comparaison aux autres insulines. Le risque, estimé par un hasard
ratio, était de 1,19 (IC 95 % : 1,10-1,30) pour 30 unités/j et de 1,31 (IC 95 % : 1,20-1,42)
pour 50 unités/j, en comparaison aux insulines humaines. Il n’était pas été observé d’augmen-
tation du risque avec les autres analogues de l’insuline (aspart (Novorapide®) et lispro
[Humalog®]).
Le second article est une étude suédoise qui a exploité les registres de santé de 114 841 patients
diabétiques insulino-traités [3]. Les données montraient une augmentation significative du
risque de cancer du sein chez les utilisateurs de glargine, en comparaison aux utilisateurs
d’autres types d’insuline, avec un risque relatif (RR) de 1,99 (1,31 à 3,03). En revanche,
aucune association n’était observée pour les cancers de la prostate, digestifs ou pour
l’ensemble combiné des causes de cancer.
La troisième étude, écossaise, portait sur 36 254 diabétiques et montrait que l’incidence
de tous les cancers était le même chez les utilisateurs ou non de glargine (HR = 1,02 ;
IC 95 % : 0,77-1,36, p= 0,9) [4]. Mais l’incidence de tous les cancers était plus élevée
si la glargine était utilisée seule (HR : 1,55 ; IC 95 % : 1,01-2,37, p= 0,054), notamment
sur le risque de cancer du sein (RR = 3,39 ; 1,46-7,85, p= 0,004) mais il n’y avait que
6 événements sur 233 femmes [4] !. Il faut souligner que l’étude a une puissance limitée
pour explorer l’impact sur les sites spécifiques de cancers. Enfin, le quatrième article, une
11
STV, vol. 22, n°1, janvier 2010
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étude anglaise, exploitant les données de 62 809 patients
âgés de plus de 40 ans, montre que le risque de cancer
est augmenté chez les utilisateurs d’insuline (RR = 1,42 ;
1,27-1,60) mais sans différence entre la glargine et les
insulines humaines et sans effet de la glargine sur le
cancer du sein [5].
Il est important de rappeler la plus grande fréquence du
cancer dans le diabète et la plus grande mortalité par cancer
chez le diabétique. Les méta-analyses montrent un risque
augmenté de ~30 % pour le côlon, ~50 % pour le pancréas
et ~20 % pour le sein chez la femme ménopausée [6, 7].
Il existe également une association chez le diabétique
entre obésité, insulinorésistance et risque de cancer, suggé-
rant un facteur autre que la glycémie elle-même [8]. Le sur-
croît de cancers chez les diabétiques pourrait être en partie
lié à un chevauchement entre obésité et insulinorésistance.
Plusieurs études ont montré de ce fait une réduction du
risque de cancer chez les patients traités par metformine
(insulinosensibilisateur) [5, 9, 10]. D’autre part, il faut
rappeler que l’insuline est un facteur de croissance capable
de se lier au récepteur de l’IGF-1. L’affinité pour le récep-
teur IGF1 est différente selon les insulines humaines et
analogues, et celui de la glargine est supérieur à l’insuline
aspart (Novorapide®), lispro (Humalog®) et detemir
(Levemir®). De ce fait, l’insuline est un mitogène,
c’est-à-dire un promoteur de croissance mais en aucun cas
un oncogène, c’est-à-dire un initiateur. Il est donc peu sur-
prenant d’observer une relation dose-dépendante entre
l’insuline, l’insulino-résistance et l’incidence du cancer.
Il n’est pas plus surprenant de constater qu’un insulino-
sensibilisateur comme la metformine atténue le risque de
cancer sauf quand la dose d’insuline est très élevée.
La réaction des agences de santé est immédiate. Le 26 juin
2009, un communiqué de presse de l’Association Améri-
caine du Diabète (ADA) souligne que la possible relation
de causalité entre insuline glargine et cancer est confuse
et sans fondement, et recommande aux patients de poursui-
vre le traitement [11]. Le 29 juin, l’Afssaps et l’EMEA
recommandent de ne pas interrompre le traitement. Dans
l’attente d’une analyse approfondie de ces données, et
compte tenu de données discordantes voire contradictoires
entre ces études, aucune conclusion ne peut être apportée
[12, 13].
Un groupe d’experts est réuni le 29 juin 2009 par le labo-
ratoire Sanofi-Aventis. Ils concluent que ces études fournis-
sent des résultats contradictoires et non concluants et que
chacun des articles présente des lacunes et des défauts
méthodologiques majeurs. Ils recommandent une analyse
des données disponibles dans le respect de critères statisti-
ques appropriés à l’étude de l’incidence du cancer.
Ils recommandent d’envisager la réalisation d’essais chez
l’animal et chez l’homme, pour approfondir l’innocuité de
l’insuline glargine.
Les deux éditorialistes de la revue Diabetologia,le pro-
fesseur Edwin Gale (éditeur de la revue) et le professeur
Ulf Smith (président de l’EASD) sont eux-mêmes très
prudents dans leurs commentaires [14, 15]. Les risques
soulevés par ces études sont, selon eux, minimes et diffi-
ciles à interpréter. Ils pointent les limites de ces études
(notamment pour celle basée sur des registres d’assu-
rances) : absence d’information précise sur la nature du
cancer, sur le poids ou l’âge des patients et enfin sur la
durée d’utilisation de Lantus®.
En septembre 2009, Sanofi-Aventis publie les résultats
de pharmacovigilance de tous les essais randomisés
(phase 2, 3 et 4) chez les diabétiques de type 1 et 2 menés
par leur laboratoire. Les données portent sur 10 880 diabéti-
ques avec un suivi médian de 5 ans, et montrent qu’il n’ya
pas d’association entre Lantus® et le risque de cancer
(peau, colon, rectum, cerveau, gastro-intestinal) [16].
Dans le même temps, l’éventuelle association au cancer de
l’autre analogue lent de l’insuline, le détémir, a fait l’objet
d’une méta-analyse qui ne montre aucune augmentation
d’incidence [17].
Et finalement, que penser de cette histoire ? Tous
les experts sont d’accord pour dire que ces études présentent
de sérieuses lacunes méthodologiques, incohérences internes
et mutuelles, et ne peuvent établir un lien entre l’utilisation
de glargine et une élévation du risque de cancer. De plus, les
multiples facteurs confondants, tels que l’âge, l’obésité, la
résistance à l’insuline et les modes spécifiques de prescrip-
tion, réservés à des populations particulières, compliquent
l’interprétation du phénomène. Seules des études bien
conçues et suffisamment puissantes pourront répondre de
façon univoque aux questions sur le lien entre l’utilisation
de l’insuline en général, des analogues en particulier et le
risque de cancer. Mais le mérite de cette histoire est d’avoir
permis de générer au profit du monde scientifique et médical,
et cela en un temps record, une grande quantité de données
épidémiologiques qui n’auraient probablement pas vu le
jour avant longtemps. C’est un pavé dans la mare qui sème
le trouble parce qu’il n’inquiète pas, mais ne rassure pas
non plus ! ■
Références
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13
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