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La Lettre du Pharmacologue - vol. 21 - n° 3 - juillet-août-septembre 2007
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Interactions médicamenteuses impliquant les principaux
inhibiteurs de la protéase du VIH
Drug interactions involving the main protease inhibitors
●● B. Lacarelle*
* Laboratoire de pharmacocinétique, hôpital de la Timone, Marseille.
L
es inhibiteurs de la protéase (IP) du virus de l’immuno-
défi cience humaine (VIH) inhibent une aspartyl protéase
essentielle au clivage et à la maturation du précurseur des
protéines virales. Ils empêchent la maturation des particules
virales et inhibent donc la réplication virale. Les premières
molécules (saquinavir et indinavir) de cette famille, apparues
il y a un peu plus de dix ans, ont été à l’origine des premières
trithérapies et ont permis des succès thérapeutiques signifi catifs.
La commercialisation en 2001 de l’association lopinavir-ritonavir
(Kaletra
®
) s’est accompagnée d’un progrès marquant dans le taux
de succès. Deux nouvelles molécules de cette classe (tipranavir
et darunavir) permettent la prise en charge de patients prétraités
et en situation d’échec thérapeutique.
L’allongement de l’espérance de vie des patients vivant avec le
VIH implique la prise en charge de pathologies associées. Ainsi
est-il devenu nécessaire de traiter, par exemple, des dyslipidé-
mies pour prévenir le risque cardiovasculaire. Des situations
thérapeutiques complexes sont apparues avec, notamment, le
cas des patients suivant un traitement antirétroviral et ayant
bénéfi cié d’une transplantation hépatique ou rénale, nécessi-
tant donc un traitement immunosuppresseur. Ces situations
complexes exposent à de nombreux risques d’interactions
médicamenteuses, et le pharmacologue est souvent appelé à
conseiller le thérapeute impliqué dans la prise en charge des
patients atteints par le VIH.
Les interactions observées sont essentiellement d’ordre
pharmacocinétique. Cependant, si des variations de concen-
trations plasmatiques des IP ou des molécules associées sont
décrites, l’importance clinique de telles modifi cations n’est
pas toujours établie. La gestion des interactions médicamen-
teuses impliquant les IP passe par une bonne compréhension
des mécanismes impliqués et des sources de variabilité de ces
interactions.
PROTÉINES IMPLIQUÉES DANS LES INTERACTIONS
PHARMACOCINÉTIQUES
Transporteurs membranaires
La plupart des IP sont des substrats d’un transporteur intestinal,
la P-glycoprotéine (ou P-gp ou ABCB1) [1], protéine membra-
naire de la famille des ABC (ATP-binding cassette transporter)
RÉSUMÉ
Les inhibiteurs de la protéase (IP) sont systématiquement asso-
ciés à d’autres molécules antirétrovirales, mais aussi à d’autres
médicaments traitant les pathologies associées à l’infection
par le VIH. Cette situation complexe expose à de nombreux
risques d’interactions médicamenteuses. L’enzyme CYP3A4 est
le pivot de la plupart d’entre elles. Les principales interactions
décrites sont pharmacocinétiques, mais leurs conséquences
cliniques ne sont pas toujours évaluées. La principale interac-
tion à prendre en compte est liée à l’utilisation du ritonavir en
tant que booster pour tous les IP à l’exception du nelfi navir.
Chaque inhibiteur de protéase a en e et les propriétés d’inhibi-
tion puissante du CYP3A4 que possède le ritonavir. À quelques
exceptions près, le profi l des interactions médicamenteuses
est très comparable entre les di érents IP.
Mots-clés : Inhibiteur de la protéase – Interaction médi-
camenteuse – Sida – Cytochrome P450.
SUMMARY
The protease inhibitors (PI) are systematically associated
with other antiretroviral drugs, but also with other drugs
for the treatment of various diseases associated with HIV
infection. This complex situation exposes at many risks
of drug interactions. CYP3A4 is the pivot of the majority
of these interactions. The main interactions are phar-
macokinetic ones, but their clinical consequences are
not always evaluated. The principal interaction to be
taken into account is related to the use of ritonavir as a
booster for all the PI except for nelfinavir. Indeed, each
protease inhibitor has the properties of potent CYP3A4
inhibitor due to ritonavir. With some exceptions, the
profile of drug interactions is very comparable between
the different PI.
Keywords: Protease inhibitors – Drug interaction – Aids –
Cytochrome P450.

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responsable de l’effl ux actif de certains médicaments lipophiles.
La P-gp limite la résorption digestive des IP, mais également
leur passage à travers la barrière hémato-encéphalique. L’affi nité
des diff érents IP pour la P-gp est variable. Ainsi, le ritonavir
interagit plus avec cette protéine que le saquinavir, alors que
l’indinavir n’a qu’une faible affi nité et n’est donc que faiblement
inhibiteur (2). Certains IP (ritonavir, nelfi navir, lopinavir, tipra-
navir) ainsi que la rifampicine sont des inducteurs de la P-gp.
Les phénomènes d’induction et d’inhibition aff ectant la P-gp
participent au moins en partie aux interactions médicamenteuses
impliquant les IP.
D’autres transporteurs, notamment MRP2/ABCC2, sont impli-
qués dans le transport transmembranaire des IP et pourraient
être à l’origine d’interactions médicamenteuses (3).
Enzymes
Les cytochromes P450 de la sous-famille 3A (CYP3A), et surtout
le CYP3A4, sont les principales enzymes responsables du méta-
bolisme des IP. Le CYP2C19 participe également largement
à la formation du métabolite M8 du nelfi navir. Le CYP2D6
métabolise le lopinavir. Plusieurs isoformes de cytochrome
P450 sont donc responsables du métabolisme des IP, mais c’est
principalement le CYP3A4 qui est à l’origine des interactions
médicamenteuses du fait de son inductibilité et des nombreux
risques d’inhibition enzymatique. Les IP, et particulièrement
le ritonavir, sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 mais
aussi d’autres cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6).
Une UDP-glucuronosyltransférase (UGT1A1) participe au méta-
bolisme de l’atazanavir. L’UGT1A1 est inhibée par l’atazanavir
mais aussi par l’indinavir, ce qui est à l’origine d’hyperbilirubi-
némies, cette enzyme étant impliquée dans la conjugaison de
la bilirubine.
MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DES INTERACTIONS
Modi cation du pH gastro-intestinal
et impact sur la résorption
L’absorption de l’atazanavir, qui dépend du pH intragastrique,
peut être diminuée dans les situations où celui-ci est augmenté.
La solubilité de l’atazanavir diminue à mesure qu’augmente le
pH. La concentration plasmatique de l’atazanavir diminue si des
antiacides, des médicaments tamponnés, des antagonistes des
récepteurs H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons sont
administrés en même temps.
Inhibition enzymatique
L’inhibition enzymatique est un phénomène d’apparition rapide
et correspond principalement à deux mécanismes :
Une inactivation d’une enzyme par un médicament inhi-
biteur ;
Une compétition au niveau d’une même enzyme entre deux
médicaments administrés simultanément, fi xés et métabolisés
par la même enzyme.
✓
✓
Ce second mécanisme, plus fréquemment impliqué, résulte d’une
affi nité de la substance inhibitrice pour l’enzyme considérée qui
est supérieure à celle de la substance inhibée. En fonction de
leur degré d’affi nité pour une enzyme donnée, certains médica-
ments peuvent, dans ces conditions, se comporter comme des
inhibiteurs du métabolisme de médicaments moins affi nes, mais
aussi voir leur métabolisme inhibé par d’autres médicaments
plus affi nes.
Lors de l’utilisation des IP, c’est principalement le CYP3A4 qui
est inhibé. Le ritonavir est le médicament inhibiteur le plus
puissant que l’on connaisse vis-à-vis du CYP3A4. Le ritonavir
mais aussi l’amprénavir, le lopinavir, le nelfi navir et le saqui-
navir inactivent le CYP3A4 (4). L’indinavir est inhibiteur du
CYP3A4, mais via un mécanisme qui n’est pas une inactivation.
L’inhibition du CYP3A4, à l’origine de nombreuses interactions
médicamenteuses délétères, est par ailleurs exploitée pour une
interaction bénéfi que. En eff et, le ritonavir, inhibiteur puissant
du CYP3A4, diminue le métabolisme des autres IP et augmente
donc leur concentration plasmatique, ce qui a permis d’améliorer
leur effi cacité et de réduire le nombre de prises. C’est l’eff et
booster qui est aujourd’hui présent dans la plupart des schémas
thérapeutiques comprenant un IP.
Bien que ce phénomène soit moins étudié, des compétitions
entre médicaments vis-à-vis de la P-gp ou d’autres transpor-
teurs membranaires participent également au mécanisme des
interactions médicamenteuses liées à l’utilisation des IP.
L’induction enzymatique
L’induction est souvent un procédé de régulation lent et
réversible, faisant intervenir un mécanisme transcriptionnel.
Les inducteurs transcriptionnels activent spécifi quement
l’expression d’un ou de plusieurs gènes en activant les voies
de signalisation spécifi ques souvent transduites par un récep-
teur nucléaire. Dans le cas des IP, si le métabolisme de ces
molécules est induit, l’induction peut être responsable d’une
diminution de l’effi cacité antivirale. Certains IP (amprénavir,
ritonavir, lopinavir et surtout tipranavir) sont des inducteurs
du CYP3A4 et peuvent ainsi diminuer l’effi cacité de médi-
caments associés. Cependant, le ritonavir, qui est souvent
utilisé comme booster, va au moins partiellement compenser
l’eff et inducteur.
Pour illustrer les mécanismes responsables de l’induction
enzymatique, la rifampicine est un bon exemple. Elle diminue
les concentrations plasmatiques de médicaments associés
et, parfois, leur activité thérapeutique en augmentant leur
métabolisme par induction du CYP3A4. Le mécanisme molé-
culaire d’induction passe par une entrée passive de l’inducteur
dans la cellule et l’activation d’un récepteur nucléaire, le PXR
(pregnane X receptor). Le PXR forme un complexe hétérodi-
mérique avec le récepteur nucléaire RXR (retinoid X receptor).
Ce complexe PXR/RXR se fi xe sur sa séquence cible, située
au niveau du promoteur du gène codant pour le CYP3A4.
Cette fi xation entraîne une activation transcriptionnelle du
gène, responsable d’une augmentation du métabolisme des
médicaments associés.

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MÉTABOLISME §
RXR
RXR
ER6
PXR
PXR
Rifampicine,
hyperforine (millepertuis),
névirapine, efavirenz
ritonavir, amprénavir,
lopinavir, tipranavir
ARN
CYP3A4
Gène CYP3A4
Figure 1. Mécanisme de l’induction du CYP3A4.
La fi gure 1 illustre ce mécanisme.
À ce jour, l’inducteur le plus puissant du PXR humain est l’hyper-
forine, molécule isolée du millepertuis, couramment utilisée en
phytothérapie dans le traitement de certains états dépressifs et à
l’origine d’une diminution importante de l’activité des IP. Le rito-
navir, le nelfi navir, l’amprénavir et le lopinavir sont des agonistes
puissants de PXR (5). Il en est de même du tipranavir.
Les inducteurs du CYP3A4 induisent également la P-gp par un
mécanisme identique faisant intervenir PXR.
L’étude du mécanisme d’induction du CYP3A4 montre que, sur
un plan moléculaire, induction et inhibition correspondent à des
mécanismes diff érents et ne sont pas le contraire l’une de l’autre.
Ces deux phénomènes ne se compensent pas toujours et, lors
de l’association d’un inducteur et d’un inhibiteur, la résultante
sur un troisième partenaire n’est pas forcement nulle mais peut
se traduire soit par une diminution, soit par une augmentation
des concentrations.
Des variations génétiques de PXR ont été décrites (6) ; il est
donc probable que les capacités d’induction et donc l’intensité
des interactions médicamenteuses puissent varier selon les
patients.
PRINCIPALES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
IMPLIQUANT LES INHIBITEURS DE PROTÉASE
Nous n’établirons pas une liste exhaustive de toutes les inter-
actions médicamenteuses impliquant les IP, que ces molécules
en soit responsables ou que d’autres médicaments modifi ent
leurs concentrations circulantes. Nous ne rapporterons que les
interactions les plus courantes ; les autres peuvent se trouver
dans les résumés des caractéristiques des produits concernés
ainsi que dans le thesaurus des interactions médicamenteuses
disponible sur le site de l’Afssaps (7). Les IP étant tous substrats
et/ou inhibiteurs et/ou inducteurs du CYP3A4, les principales
interactions ont pour origine leur association à des médicaments
également substrats, inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.
Interactions communes à tous les IP
La principale interaction à prendre en compte est liée à l’uti-
lisation du ritonavir en tant que booster pour tous les IP, à
l’exception du nelfi navir. Ainsi, quel que soit l’inhibiteur de
protéase prescrit, les eff ets inhibiteurs enzymatiques observés
sont surtout liés aux puissantes propriétés d’inhibition du
ritonavir vis-à-vis du CYP3A4, et ce, même lorsque celui-ci
est donné à des doses 6 fois moindres que lors des premières
années de son utilisation. En pratique, cela revient donc à
considérer tous les IP comme des inhibiteurs enzymatiques
de puissance comparable (7). La conséquence en est un risque
de majoration des eff ets indésirables des molécules associées.
Les interactions communes à cette classe découlent, pour
la plupart, de cette propriété et sont répertoriées dans le
tableau.
Tableau. Contre-indications et associations déconseillées.
Contre-indications Associations déconseillées
• Bépridil
• Cisapride
(risque de torsades de pointe)
• Dihydroergotamine et ergotamine
• Mizolastine, pimozide et quinidine
(risque de torsades de pointe)
• Simvastatine
(risque de rhabdomyolyse)
• Vardénafi l (chez les hommes âgés
de plus de 75 ans)
• Halofantrine, luméfantrine
(risque de torsades de pointe)
• Toltérodine
• Vardénafi l chez l’homme
jusqu’à l’âge de75 ans
• Triazolam
Du fait de l’eff et inhibiteur du ritonavir, certaines associations
nécessitent des précautions d’emploi : atorvastatine, ciclo sporine,
midazolam. Il est notamment conseillé de réduire les poso-
logies de ces médicaments en cas d’association au ritonavir,
ou de mesurer régulièrement les concentrations plasmatiques
pour adapter la posologie (ciclosporine). Lorsque l’utilisation
de statines s’avère indispensable, la pravastatine, la rosuvasta-
tine ou la fl uvastatine seront préférées. Néanmoins, il convient
d’être prudent car une interaction entre la rosuvastatine et le
lopinavir, avec augmentation (de 2 à 4, 7 fois) des concentrations
plasmatiques de rosuvastatine, vient d’être rapportée chez le
volontaire sain (8).
Le second type d’interactions communes à tous les IP a pour
origine l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs
enzymatiques susceptibles de diminuer l’effi cacité de l’IP par
augmentation de son métabolisme hépatique. Les médicaments
concernés sont les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
(carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne,
primidone), le millepertuis (contre-indication), la rifabutine
et la rifampicine (contre-indication).

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Interactions entre IP
et autres molécules antirétrovirales
Dans l’attente de nouveaux médicaments, il a parfois été proposé
d’associer deux IP boostés par le ritonavir. Ce schéma théra-
peutique est aujourd’hui contesté car il n’a jamais fait la preuve
de son effi cacité dans des essais contrôlés. Sur un strict plan
pharmacocinétique, certains IP n’interfèrent pas entre eux. C’est
le cas du lopinavir et du saquinavir (9). À l’inverse, le tipranavir,
par son eff et inducteur enzymatique, diminue fortement les
concentrations du saquinavir, du lopinavir et de l’amprénavir.
En conséquence, l’association du tipranavir avec d’autres IP
n’est pas recommandée.
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
(efavirenz et névirapine) sont des inducteurs enzymatiques. Ils
peuvent donc diminuer les concentrations des IP en cas d’asso-
ciation. L’intensité de cette interaction varie selon l’IP considéré
et d’un patient à l’autre. Néanmoins, elle est systématiquement
à prendre en compte. Dans certains cas, l’association n’est pas
recommandée (lopinavir/r comprimé/efavirenz par exemple),
sauf si on augmente la posologie.
Les IP interagissent peu avec les inhibiteurs nucléosidiques et
nucléotidiques de la transcriptase inverse. Cependant, deux
exceptions sont à signaler. L’association ténofovir-atazanavir
se traduit par une diminution des concentrations d’atazanavir.
Cependant, lorsque l’atazanavir est boosté par le ritonavir, ce qui
est en général le cas, cette diminution reste modérée. Le lopinavir
et le tipranavir diminuent les concentrations plasmatiques de
zidovudine et d’abacavir. Dans le cas du lopinavir, cet eff et est
lié à une induction de la glucuronoconjugaison.
Interactions entre IP et médicaments n’appartenant
pas aux antirétroviraux
Sans être exhaustif, d’autres interactions sont à considérer. La
plupart concernent l’ensemble de la classe, d’autres peuvent être
spécifi ques d’une molécule. Le kétoconazole, inhibiteur puissant
du CYP3A4, augmente les concentrations des IP. Les IP boostés
par le ritonavir augmentent les concentrations plasmatiques
de la clarithromycine. Les concentrations d’éthinylestradiol
sont diminuées par les IP boostés, ce qui conduit à envisager
des méthodes alternatives fi ables de contraception. L’ataza-
navir présente deux particularités. Du fait de la sensibilité de sa
résorption au pH gastrique, il n’est pas recommandé de l’associer
avec les inhibiteurs de la pompe à protons. Les antiacides et les
anti-H2 (notamment la famotidine) peuvent quant à eux être
utilisés, mais à distance de la prise d’atazanavir. Par ailleurs, la
toxicité de l’irinotécan peut être augmentée par l’atazanavir en
raison d’une inhibition de la glucuronoconjugaison.
Certaines interactions n’ont pas été étudiées, mais sont pro bables.
C’est le cas des anticancéreux métabolisés par le CYP3A4 (vinca-
alcaloïdes, paclitaxel, erlotinib…), pour lesquels des surdosages
sont théoriquement possibles.
CONCLUSION
De nombreuses interactions médicamenteuses impliquant les IP
sont décrites. L’enzyme CYP3A4 est le pivot de la plupart d’entre
elles. Sur le plan méthodologique, des diffi cultés persistent.
En eff et, la réalisation d’études chez les patients étant diffi cile
(crossover et placebo souvent impossibles), le recours aux études
menées chez les volontaires sains est fréquent. Il est souvent
diffi cile de transposer le résultat des études eff ectuées chez des
volontaires sains à des patients lourdement prétraités et recevant
de nombreux médicaments.
Les interactions décrites sont pharmacocinétiques, mais leurs
conséquences cliniques ne sont pas toujours évaluées.
Au cours du développement des nouvelles molécules (tipranavir,
darunavir) un programme très complet d’étude des interactions
s’est imposé, ce qui n’a pas été le cas pour les molécules plus
anciennes. Cela pourrait laisser croire que les nouvelles molé-
cules sont plus diffi ciles à utiliser alors qu’en fait, à quelques
exceptions près, le profi l des interactions médicamenteuses est
très similaire entre les diff érents IP.
Le suivi thérapeutique pharmacologique est un outil pour mieux
maîtriser ces risques d’interaction mais le niveau de preuve de
l’intérêt de son utilisation reste à préciser, notamment chez les
patients en échec multiple. ■
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