Pharmacologie P harmacologie Interactions médicamenteuses impliquant les principaux inhibiteurs de la protéase du VIH Drug interactions involving the main protease inhibitors ● ● B. Lacarelle* RÉSUMÉ Les inhibiteurs de la protéase (IP) sont systématiquement associés à d’autres molécules antirétrovirales, mais aussi à d’autres médicaments traitant les pathologies associées à l’infection par le VIH. Cette situation complexe expose à de nombreux risques d’interactions médicamenteuses. L’enzyme CYP3A4 est le pivot de la plupart d’entre elles. Les principales interactions décrites sont pharmacocinétiques, mais leurs conséquences cliniques ne sont pas toujours évaluées. La principale interaction à prendre en compte est liée à l’utilisation du ritonavir en tant que booster pour tous les IP à l’exception du nelfinavir. Chaque inhibiteur de protéase a en effet les propriétés d’inhibition puissante du CYP3A4 que possède le ritonavir. À quelques exceptions près, le profil des interactions médicamenteuses est très comparable entre les différents IP. Mots-clés : Inhibiteur de la protéase – Interaction médicamenteuse – Sida – Cytochrome P450. L es inhibiteurs de la protéase (IP) du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) inhibent une aspartyl protéase essentielle au clivage et à la maturation du précurseur des protéines virales. Ils empêchent la maturation des particules virales et inhibent donc la réplication virale. Les premières molécules (saquinavir et indinavir) de cette famille, apparues il y a un peu plus de dix ans, ont été à l’origine des premières trithérapies et ont permis des succès thérapeutiques significatifs. La commercialisation en 2001 de l’association lopinavir-ritonavir (Kaletra®) s’est accompagnée d’un progrès marquant dans le taux de succès. Deux nouvelles molécules de cette classe (tipranavir et darunavir) permettent la prise en charge de patients prétraités et en situation d’échec thérapeutique. L’allongement de l’espérance de vie des patients vivant avec le VIH implique la prise en charge de pathologies associées. Ainsi est-il devenu nécessaire de traiter, par exemple, des dyslipidémies pour prévenir le risque cardiovasculaire. Des situations thérapeutiques complexes sont apparues avec, notamment, le cas des patients suivant un traitement antirétroviral et ayant bénéficié d’une transplantation hépatique ou rénale, nécessi* Laboratoire de pharmacocinétique, hôpital de la Timone, Marseille. 64 SUMMARY The protease inhibitors (PI) are systematically associated with other antiretroviral drugs, but also with other drugs for the treatment of various diseases associated with HIV infection. This complex situation exposes at many risks of drug interactions. CYP3A4 is the pivot of the majority of these interactions. The main interactions are pharmacokinetic ones, but their clinical consequences are not always evaluated. The principal interaction to be taken into account is related to the use of ritonavir as a booster for all the PI except for nelfinavir. Indeed, each protease inhibitor has the properties of potent CYP3A4 inhibitor due to ritonavir. With some exceptions, the profile of drug interactions is very comparable between the different PI. Keywords: Protease inhibitors – Drug interaction – Aids – Cytochrome P450. tant donc un traitement immunosuppresseur. Ces situations complexes exposent à de nombreux risques d’interactions médicamenteuses, et le pharmacologue est souvent appelé à conseiller le thérapeute impliqué dans la prise en charge des patients atteints par le VIH. Les interactions observées sont essentiellement d’ordre pharmacocinétique. Cependant, si des variations de concentrations plasmatiques des IP ou des molécules associées sont décrites, l’importance clinique de telles modifications n’est pas toujours établie. La gestion des interactions médicamenteuses impliquant les IP passe par une bonne compréhension des mécanismes impliqués et des sources de variabilité de ces interactions. Protéines imPliquées dans les interactions Pharmacocinétiques transporteurs membranaires La plupart des IP sont des substrats d’un transporteur intestinal, la P-glycoprotéine (ou P-gp ou ABCB1) [1], protéine membranaire de la famille des ABC (ATP-binding cassette transporter) La Lettre du Pharmacologue - vol. 21 - n° 3 - juillet-août-septembre 2007 responsable de l’efflux actif de certains médicaments lipophiles. La P-gp limite la résorption digestive des IP, mais également leur passage à travers la barrière hémato-encéphalique. L’affinité des différents IP pour la P-gp est variable. Ainsi, le ritonavir interagit plus avec cette protéine que le saquinavir, alors que l’indinavir n’a qu’une faible affinité et n’est donc que faiblement inhibiteur (2). Certains IP (ritonavir, nelfinavir, lopinavir, tipranavir) ainsi que la rifampicine sont des inducteurs de la P-gp. Les phénomènes d’induction et d’inhibition affectant la P-gp participent au moins en partie aux interactions médicamenteuses impliquant les IP. D’autres transporteurs, notamment MRP2/ABCC2, sont impliqués dans le transport transmembranaire des IP et pourraient être à l’origine d’interactions médicamenteuses (3). enzymes Les cytochromes P450 de la sous-famille 3A (CYP3A), et surtout le CYP3A4, sont les principales enzymes responsables du métabolisme des IP. Le CYP2C19 participe également largement à la formation du métabolite M8 du nelfinavir. Le CYP2D6 métabolise le lopinavir. Plusieurs isoformes de cytochrome P450 sont donc responsables du métabolisme des IP, mais c’est principalement le CYP3A4 qui est à l’origine des interactions médicamenteuses du fait de son inductibilité et des nombreux risques d’inhibition enzymatique. Les IP, et particulièrement le ritonavir, sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 mais aussi d’autres cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6). Une UDP-glucuronosyltransférase (UGT1A1) participe au métabolisme de l’atazanavir. L’UGT1A1 est inhibée par l’atazanavir mais aussi par l’indinavir, ce qui est à l’origine d’hyperbilirubinémies, cette enzyme étant impliquée dans la conjugaison de la bilirubine. mécanismes moléculaires des interactions modification du ph gastro-intestinal et impact sur la résorption L’absorption de l’atazanavir, qui dépend du pH intragastrique, peut être diminuée dans les situations où celui-ci est augmenté. La solubilité de l’atazanavir diminue à mesure qu’augmente le pH. La concentration plasmatique de l’atazanavir diminue si des antiacides, des médicaments tamponnés, des antagonistes des récepteurs H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons sont administrés en même temps. inhibition enzymatique L’inhibition enzymatique est un phénomène d’apparition rapide et correspond principalement à deux mécanismes : ✓ Une inactivation d’une enzyme par un médicament inhibiteur ; ✓ Une compétition au niveau d’une même enzyme entre deux médicaments administrés simultanément, fixés et métabolisés par la même enzyme. La Lettre du Pharmacologue - vol. 21 - n° 3 - juillet-août-septembre 2007 Ce second mécanisme, plus fréquemment impliqué, résulte d’une affinité de la substance inhibitrice pour l’enzyme considérée qui est supérieure à celle de la substance inhibée. En fonction de leur degré d’affinité pour une enzyme donnée, certains médicaments peuvent, dans ces conditions, se comporter comme des inhibiteurs du métabolisme de médicaments moins affines, mais aussi voir leur métabolisme inhibé par d’autres médicaments plus affines. Lors de l’utilisation des IP, c’est principalement le CYP3A4 qui est inhibé. Le ritonavir est le médicament inhibiteur le plus puissant que l’on connaisse vis-à-vis du CYP3A4. Le ritonavir mais aussi l’amprénavir, le lopinavir, le nelfinavir et le saquinavir inactivent le CYP3A4 (4). L’indinavir est inhibiteur du CYP3A4, mais via un mécanisme qui n’est pas une inactivation. L’inhibition du CYP3A4, à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses délétères, est par ailleurs exploitée pour une interaction bénéfique. En effet, le ritonavir, inhibiteur puissant du CYP3A4, diminue le métabolisme des autres IP et augmente donc leur concentration plasmatique, ce qui a permis d’améliorer leur efficacité et de réduire le nombre de prises. C’est l’effet booster qui est aujourd’hui présent dans la plupart des schémas thérapeutiques comprenant un IP. Bien que ce phénomène soit moins étudié, des compétitions entre médicaments vis-à-vis de la P-gp ou d’autres transporteurs membranaires participent également au mécanisme des interactions médicamenteuses liées à l’utilisation des IP. Pharmacologie P harmacologie l’induction enzymatique L’induction est souvent un procédé de régulation lent et réversible, faisant intervenir un mécanisme transcriptionnel. Les inducteurs transcriptionnels activent spécifiquement l’expression d’un ou de plusieurs gènes en activant les voies de signalisation spécifiques souvent transduites par un récepteur nucléaire. Dans le cas des IP, si le métabolisme de ces molécules est induit, l’induction peut être responsable d’une diminution de l’efficacité antivirale. Certains IP (amprénavir, ritonavir, lopinavir et surtout tipranavir) sont des inducteurs du CYP3A4 et peuvent ainsi diminuer l’efficacité de médicaments associés. Cependant, le ritonavir, qui est souvent utilisé comme booster, va au moins partiellement compenser l’effet inducteur. Pour illustrer les mécanismes responsables de l’induction enzymatique, la rifampicine est un bon exemple. Elle diminue les concentrations plasmatiques de médicaments associés et, parfois, leur activité thérapeutique en augmentant leur métabolisme par induction du CYP3A4. Le mécanisme moléculaire d’induction passe par une entrée passive de l’inducteur dans la cellule et l’activation d’un récepteur nucléaire, le PXR (pregnane X receptor). Le PXR forme un complexe hétérodimérique avec le récepteur nucléaire RXR (retinoid X receptor). Ce complexe PXR/RXR se fixe sur sa séquence cible, située au niveau du promoteur du gène codant pour le CYP3A4. Cette fixation entraîne une activation transcriptionnelle du gène, responsable d’une augmentation du métabolisme des médicaments associés. 65 Pharmacologie P harmacologie interactions communes à tous les iP RXR RXR PXR PXR ER6 Rifampicine, hyperforine (millepertuis), névirapine, efavirenz ritonavir, amprénavir, lopinavir, tipranavir Gène CYP3A4 ARN CYP3A4 MÉTABOLISME § Figure 1. Mécanisme de l’induction du CYP3A4. La principale interaction à prendre en compte est liée à l’utilisation du ritonavir en tant que booster pour tous les IP, à l’exception du nelfinavir. Ainsi, quel que soit l’inhibiteur de protéase prescrit, les effets inhibiteurs enzymatiques observés sont surtout liés aux puissantes propriétés d’inhibition du ritonavir vis-à-vis du CYP3A4, et ce, même lorsque celui-ci est donné à des doses 6 fois moindres que lors des premières années de son utilisation. En pratique, cela revient donc à considérer tous les IP comme des inhibiteurs enzymatiques de puissance comparable (7). La conséquence en est un risque de majoration des effets indésirables des molécules associées. Les interactions communes à cette classe découlent, pour la plupart, de cette propriété et sont répertoriées dans le tableau. tableau. contre-indications et associations déconseillées. La figure 1 illustre ce mécanisme. À ce jour, l’inducteur le plus puissant du PXR humain est l’hyperforine, molécule isolée du millepertuis, couramment utilisée en phytothérapie dans le traitement de certains états dépressifs et à l’origine d’une diminution importante de l’activité des IP. Le ritonavir, le nelfinavir, l’amprénavir et le lopinavir sont des agonistes puissants de PXR (5). Il en est de même du tipranavir. Les inducteurs du CYP3A4 induisent également la P-gp par un mécanisme identique faisant intervenir PXR. L’étude du mécanisme d’induction du CYP3A4 montre que, sur un plan moléculaire, induction et inhibition correspondent à des mécanismes différents et ne sont pas le contraire l’une de l’autre. Ces deux phénomènes ne se compensent pas toujours et, lors de l’association d’un inducteur et d’un inhibiteur, la résultante sur un troisième partenaire n’est pas forcement nulle mais peut se traduire soit par une diminution, soit par une augmentation des concentrations. Des variations génétiques de PXR ont été décrites (6) ; il est donc probable que les capacités d’induction et donc l’intensité des interactions médicamenteuses puissent varier selon les patients. PrinciPales interactions médicamenteuses imPliquant les inhiBiteurs de Protéase Nous n’établirons pas une liste exhaustive de toutes les interactions médicamenteuses impliquant les IP, que ces molécules en soit responsables ou que d’autres médicaments modifient leurs concentrations circulantes. Nous ne rapporterons que les interactions les plus courantes ; les autres peuvent se trouver dans les résumés des caractéristiques des produits concernés ainsi que dans le thesaurus des interactions médicamenteuses disponible sur le site de l’Afssaps (7). Les IP étant tous substrats et/ou inhibiteurs et/ou inducteurs du CYP3A4, les principales interactions ont pour origine leur association à des médicaments également substrats, inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. 66 Contre-indications •Bépridil •Cisapride (risquedetorsadesdepointe) •Dihydroergotamineetergotamine •Mizolastine,pimozideetquinidine (risquedetorsadesdepointe) Associations déconseillées •Halofantrine,luméfantrine (risquedetorsadesdepointe) •Toltérodine •Vardénafilchezl’homme jusqu’àl’âgede75ans •Triazolam •Simvastatine (risquederhabdomyolyse) •Vardénafil(chezleshommesâgés deplusde75ans) Du fait de l’effet inhibiteur du ritonavir, certaines associations nécessitent des précautions d’emploi : atorvastatine, ciclosporine, midazolam. Il est notamment conseillé de réduire les posologies de ces médicaments en cas d’association au ritonavir, ou de mesurer régulièrement les concentrations plasmatiques pour adapter la posologie (ciclosporine). Lorsque l’utilisation de statines s’avère indispensable, la pravastatine, la rosuvastatine ou la fluvastatine seront préférées. Néanmoins, il convient d’être prudent car une interaction entre la rosuvastatine et le lopinavir, avec augmentation (de 2 à 4, 7 fois) des concentrations plasmatiques de rosuvastatine, vient d’être rapportée chez le volontaire sain (8). Le second type d’interactions communes à tous les IP a pour origine l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques susceptibles de diminuer l’efficacité de l’IP par augmentation de son métabolisme hépatique. Les médicaments concernés sont les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone), le millepertuis (contre-indication), la rifabutine et la rifampicine (contre-indication). La Lettre du Pharmacologue - vol. 21 - n° 3 - juillet-août-septembre 2007 interactions entre iP et autres molécules antirétrovirales conclusion Dans l’attente de nouveaux médicaments, il a parfois été proposé d’associer deux IP boostés par le ritonavir. Ce schéma thérapeutique est aujourd’hui contesté car il n’a jamais fait la preuve de son efficacité dans des essais contrôlés. Sur un strict plan pharmacocinétique, certains IP n’interfèrent pas entre eux. C’est le cas du lopinavir et du saquinavir (9). À l’inverse, le tipranavir, par son effet inducteur enzymatique, diminue fortement les concentrations du saquinavir, du lopinavir et de l’amprénavir. En conséquence, l’association du tipranavir avec d’autres IP n’est pas recommandée. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (efavirenz et névirapine) sont des inducteurs enzymatiques. Ils peuvent donc diminuer les concentrations des IP en cas d’association. L’intensité de cette interaction varie selon l’IP considéré et d’un patient à l’autre. Néanmoins, elle est systématiquement à prendre en compte. Dans certains cas, l’association n’est pas recommandée (lopinavir/r comprimé/efavirenz par exemple), sauf si on augmente la posologie. Les IP interagissent peu avec les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse. Cependant, deux exceptions sont à signaler. L’association ténofovir-atazanavir se traduit par une diminution des concentrations d’atazanavir. Cependant, lorsque l’atazanavir est boosté par le ritonavir, ce qui est en général le cas, cette diminution reste modérée. Le lopinavir et le tipranavir diminuent les concentrations plasmatiques de zidovudine et d’abacavir. Dans le cas du lopinavir, cet effet est lié à une induction de la glucuronoconjugaison. De nombreuses interactions médicamenteuses impliquant les IP sont décrites. L’enzyme CYP3A4 est le pivot de la plupart d’entre elles. Sur le plan méthodologique, des difficultés persistent. En effet, la réalisation d’études chez les patients étant difficile (crossover et placebo souvent impossibles), le recours aux études menées chez les volontaires sains est fréquent. Il est souvent difficile de transposer le résultat des études effectuées chez des volontaires sains à des patients lourdement prétraités et recevant de nombreux médicaments. Les interactions décrites sont pharmacocinétiques, mais leurs conséquences cliniques ne sont pas toujours évaluées. Au cours du développement des nouvelles molécules (tipranavir, darunavir) un programme très complet d’étude des interactions s’est imposé, ce qui n’a pas été le cas pour les molécules plus anciennes. Cela pourrait laisser croire que les nouvelles molécules sont plus difficiles à utiliser alors qu’en fait, à quelques exceptions près, le profil des interactions médicamenteuses est très similaire entre les différents IP. Le suivi thérapeutique pharmacologique est un outil pour mieux maîtriser ces risques d’interaction mais le niveau de preuve de l’intérêt de son utilisation reste à préciser, notamment chez les patients en échec multiple. ■ interactions entre iP et médicaments n’appartenant pas aux antirétroviraux 2. Dupuis ML, Tombesi M, Sabatini M, Cianfriglia M. Differential effect of HIV-1 protease inhibitors on P-glycoprotein function in multidrug-resistant variants of the human CD4+ T lymphoblastoid CEM cell line. Chemotherapy 2003;49:8-16. Sans être exhaustif, d’autres interactions sont à considérer. La plupart concernent l’ensemble de la classe, d’autres peuvent être spécifiques d’une molécule. Le kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, augmente les concentrations des IP. Les IP boostés par le ritonavir augmentent les concentrations plasmatiques de la clarithromycine. Les concentrations d’éthinylestradiol sont diminuées par les IP boostés, ce qui conduit à envisager des méthodes alternatives fiables de contraception. L’atazanavir présente deux particularités. Du fait de la sensibilité de sa résorption au pH gastrique, il n’est pas recommandé de l’associer avec les inhibiteurs de la pompe à protons. Les antiacides et les anti-H2 (notamment la famotidine) peuvent quant à eux être utilisés, mais à distance de la prise d’atazanavir. Par ailleurs, la toxicité de l’irinotécan peut être augmentée par l’atazanavir en raison d’une inhibition de la glucuronoconjugaison. Certaines interactions n’ont pas été étudiées, mais sont probables. C’est le cas des anticancéreux métabolisés par le CYP3A4 (vincaalcaloïdes, paclitaxel, erlotinib…), pour lesquels des surdosages sont théoriquement possibles. La Lettre du Pharmacologue - vol. 21 - n° 3 - juillet-août-septembre 2007 Pharmacologie P harmacologie RéféRences bibliogRaphiques 1. Aungst BJ. 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