L Actualités sur les syndromes neurologiques paranéoplasiques et implications thérapeutiques

284 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 9 - octobre 2010
MISE AU POINT
Actualités sur les syndromes
neurologiques paranéoplasiques
et implications thérapeutiques
Highlights on paraneoplastic neurological syndromes
and therapeutic guidelines
A. Didelot*, J. Honnorat*
* Centre de référence des syndromes
neurologiques paranéoplasiques,
Hospices civils de Lyon, unité Inserm
842, et université Claude-Bernard
Lyon 1.
L
es syndromes neurologiques paranéoplasiques
(SNP) associent un cancer et des symptômes
neurologiques d’apparition aiguë ou subaiguë
qui ne peuvent s’expliquer par une évolution locale
du cancer, une métastase, une carence vitami-
nique ou une toxicité du traitement. Ils sont rares
(moins de 1 % des patients développant un cancer
présentent un SNP), mais leur diagnostic précoce
permet la mise en évidence de tumeurs cancéreuses
à un stade préclinique, souvent localisées et donc
de meilleur pronostic. Les signes neurologiques
précèdent en effet le diagnostic de cancer dans plus
de trois quarts des cas.
Le concept de SNP est en constante évolution.
En effet, ce qui n’était jusqu’à lors qu’une obser-
vation rare et aux contours sémiologiques flous
a fait l’objet d’un travail de définitions anamnes-
tique et clinique permettant l’individualisation
de syndromes précis (1). Des centres de référence
sont fédérés sur le plan européen pour colliger
l’ensemble des cas rapportés dans une banque de
données (Euronetwork). S’il apparaît que tous les
étages du système nerveux peuvent être touchés
(cerveau, tronc cérébral, moelle, racines, nerfs et
même muscles), les SNP s’inscrivent très majori-
tairement dans le cadre de tableaux cliniques
évocateurs. Il s’agit de l’ataxie cérébelleuse
subaiguë (ACSA), de l’encéphalite limbique (EL),
de l’encéphalomyélite paranéoplasique (EMP), de
la neuronopathie sensitive subaiguë de Denny-
Brown (NSS), du syndrome myasthéniforme de
Lambert-Eaton (SMLE), de l’opsoclonus myoclonus,
du syndrome pseudo-occlusif et de la rétinopathie
associée au cancer. De plus, la mise en évidence,
dès 1985, d’auto-anticorps onco-neuronaux (AON)
spécifiques des SNP (2) permet maintenant un
diagnostic paraclinique positif. Les AON sont en
effet les témoins ou les acteurs du phénomène
auto-immun qui préside à l’apparition des signes
neurologiques. Il est désormais établi qu’une réaction
du système immunitaire contre la tumeur conduit
à une réaction immune non adaptée dirigée contre
le système nerveux.
La prise en charge diagnostique et thérapeutique d’un
patient suspect de SNP dépendra donc largement
de la présence ou non d’un AON et du type de ce
dernier.
Démarche diagnostique
Le bilan étiologique s’orientera vers 2 directions :
éliminer un diagnostic différentiel et poser le
diagnostic positif de SNP. Les SNP surviennent en
l’absence de tout autre étiologie pouvant rendre
compte des signes neurologiques. Ainsi, la recherche
d’un diagnostic différentiel sera d’autant plus
poussée qu’il existe un cancer déjà connu. En effet,
les causes de syndromes neurologiques sont très
nombreuses chez un patient souffrant d’un cancer.
Une étiologie métastatique, toxique, infectieuse ou
carencielle doit être éliminée. Certaines chimiothé-
rapies, comme avec le cisplatine, peuvent mimer,
sur les plans sémiologique et électrophysiologique,
une NSS (3). Dans le cas d’un cancer du sein ou
d’un cancer bronchique à petites cellules (CBPC),

La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 9 - octobre 2010 | 285
Points forts
» Tout syndrome neurologique subaigu sans cause évidente doit faire évoquer un syndrome neurologique
paranéoplasique (SNP) et faire rechercher des anticorps onco-neuronaux qui sont présents dans 80 % des cas.
» Le premier traitement de tout SNP est celui du cancer dont le dépistage est guidé par le type d’anti-
corps associés.
» Le traitement à visée neurologique doit tenir compte du type d’auto-anticorps mis en évidence: traite-
ment visant l’immunité humorale (immunoglobulines intraveineuses, échanges plasmatiques, corticoïdes)
en cas d’auto-anticorps à cible membranaire, traitement visant l’immunité cellulaire (cyclophosphamide)
en cas d’auto-anticorps à cible intracellulaire.
Mots-clés
Syndrome
neurologique
paranéoplasique
Anticorps
onco-neuronaux
Cancer bronchique
à petites cellules
Neuronopathie
sensitive subaiguë
de Denny-Brown
Encéphalite limbique
Highlights
The paraneoplastic neurological
syndromes (PNS) are clinically
well described thanks to the
PNS Euronetwork, where each
new case of PNS is reported for
ten years. Among these clinical
syndromes, the subacute cere-
bellar ataxia and the subacute
sensory neuronopathy repre-
sent about fifty percent of the
cases. Limbic encephalitis is in
third position with 10% of the
PNS. Immunological testing
provides evidence for the
diagnosis of PNS by showing an
onconeuronal antibody (ONA)
in 80% of PNS. The subtypes of
associated ONA lead to tumour
identification. In some situa-
tions, a surgical exploration
is urgently required to identify
and treat the tumour associ-
ated to the PNS and to give
the patient the best chance to
recover. The ONA subtypes are
currently taken into account
for treatment decision. ONA
targeting intracellular anti-
gens are thus associated with
poor neurological outcome
and few or none response to
treatment. Conversely, ONA
targeting membranar antigens
are usually associated with
response to immunotherapy
and are associated with a good
neurological outcome.
Keywords
Paraneoplastic neurological
syndrome
Onconeuronal antibody
Small cell lung carcinoma
Subacute sensory
neuronopathy
Limbic encephalitis
une méningite carcinomateuse doit toujours être
redoutée et recherchée par des ponctions lombaires
répétées, associées à un examen cytologique et
à une mesure de la glycorachie comparée à la
glycémie au moment de la ponction. En effet, la
méningite carcinomateuse est difficile à diagnos-
tiquer et peut se résumer à une discrète hypogly-
corachie (< 50 % de la glycémie).
Une fois les diagnostics différentiels écartés, les
éléments du diagnostic positif doivent être réunis.
Comme cela a été précisé, certains syndromes
neurologiques comme la NSS, le SMLE, l’ACSA et
l’EL sont très évocateurs d’un SNP et vont conduire à
la recherche systématique d’un cancer. La chronologie
d’installation des troubles est également un élément
cardinal du diagnostic : la totalité des SNP s’installent
sur un mode aigu ou subaigu. La mise en évidence
d’un AON affirme le diagnostic de SNP et doit
conduire à la recherche d’un cancer. Le bilan carci-
nologique conduit est alors fonction du type d’AON
isolé et du type de SNP (tableau I), mais justifie
la réalisation d’une tomographie par émission de
positons (TEP) au fluorodéoxyglucose (FDG) si le reste
du bilan carcinologique est négatif (4, 5). L’absence
d’AON n’exclut pas le diagnostic de SNP si le patient
présente un syndrome neurologique compatible et
qu’il s’est installé de façon aiguë ou subaiguë sans
qu’aucun diagnostic causal évident ait été retrouvé.
Près de 20 % des SNP n’ont pas d’AON (6).
Dans des cas exceptionnels, la présence d’un
AON peut résulter d’un démasquage d’épitopes
du système nerveux central au cours d’un autre
mécanisme inflammatoire, ce dernier conduisant
à une auto-immunisation secondaire (7). L’absence
de cancer mis en évidence chez un patient présentant
une sémiologie neurologique atypique ou une
installation lente et chronique des symptômes doit
donc amener à reconsidérer le diagnostic de SNP, y
compris lorsqu’un AON a été mis en évidence ; mais
ces circonstances sont exceptionnelles.
Pour qu’un cancer soit considéré comme potentiel-
lement responsable d’un SNP, il faut que le délai
écoulé entre le cancer et les signes neurologiques
soit inférieur à 3 ans (1).
Les grands cadres
sémiologiques
Certains syndromes cliniques sont particulièrement
évocateurs d’une étiologie paranéoplasique. Une
répartition, établie à partir des patients colligés
dans la banque de données européenne entre 2000
et 2008, est rapportée dans le tableau II (p. 286).
La sémiologie des SNP doit donc être parfai-
tement connue pour permettre un diagnostic
et un traitement précoce du cancer associé. Le
traitement du cancer donne le pronostic du SNP.
Tableau I. Associations SNP et anticorps guidant la recherche d’un cancer.
SNP + AON Tumeur
à rechercher
Examens
complémentaires
Remarque
Anti-Hu
(quel que soit Ie SNP)
CBPC TEP au FDG si le TDM TAP est négatif À 5 ans, près de 100 % des patients avec
anti-Hu ont développé un cancer
ACSA et anti-Yo Ovaire Ovariectomie bilatérale si bilan négatif
(avec mammographie, TDM et échographie
pelviennes)
Atteinte du diencéphale
et anti-Ma2
Testicule Orchidectomie bilatérale si bilan négatif
(avec TEP au FDG et échographie testiculaire)
Anti-Tr LH TDM TAP + ponction biopsie d’adénopathie Ces AON sont présents de façon fugace
EL et anti-NMDAr Tératome
de l’ovaire
Échographie endovaginale et/ou IRM
pelvienne
Les tératomes matures sont silencieux en TEP
Un kyste “fonctionnel” est un tératome
jusqu’à preuve chirurgicale du contraire
Abréviations. SNP : syndrome neurologique paranéoplasique ; AON : anticorps onco-neuronal ; CBPC : cancer bronchique à petites cellules ; TEP au
FDG : tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose ; ACSA : ataxie cérébelleuse subaiguë ; LH : lymphome de Hodgkin ; TDM TAP :
tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne ; EL : encéphalite limbique.

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et implications thérapeutiques
MISE AU POINT
Ce dépistage précoce est d’autant plus important
que le traitement du cancer permet l’amélioration
du syndrome neurologique et que plus d’un quart des
patients décèdent des complications neurologiques
et non du cancer (6).
Neuronopathie sensitive subaiguë
de Denny-Brown
La NSS représente à elle seule près d’un quart des
SNP recensés à ce jour dans la base de données
européenne. Les critères diagnostiques de NSS sont
maintenant bien établis (8). Ils reposent sur l’exis-
tence d’une atteinte sensitive aiguë ou subaiguë
asymétrique avec ataxie des membres inférieurs ou
supérieurs. Dans le cas des SNP, l’atteinte sensitive
prédomine le plus souvent aux membres supérieurs
et n’est qu’exceptionnellement restreinte aux
membres inférieurs. Sur le plan électrophysiologique,
il est nécessaire d’identifier au moins 3 potentiels
sensitifs pathologiques ou un potentiel d’action
absent. Une anomalie de la conduction motrice est
habituellement retrouvée dans moins de 2 nerfs
des membres inférieurs (8). La présence d’un AON
permet un diagnostic positif dans 40 % des cas (8). Il
s’agit dans la grande majorité des cas d’un anti-Hu,
notamment en présence d’un CBPC qui est retrouvé
dans 70 à 80 % des situations. Le deuxième AON le
plus fréquemment associé à la NSS est l’anti-CV2/
CRMP5.
Ataxie cérébelleuse subaiguë
L’ACSA est, avec la NSS, le plus fréquent des SNP
(24,3 % des cas européens de SNP recensés).
L’atteinte clinique est constamment aiguë ou
subaiguë et le syndrome cérébelleux peut être
statique et/ou cinétique. L’atteinte se fait parfois
sur un mode pseudo-vasculaire, tant elle est
brutale. Le liquide céphalo-rachidien (LCR) est
inflammatoire dans plus de 80 % des cas et montre
une hyperlymphocytose, une hyperprotéinorachie
modérée et/ou des bandes oligo-clonales. L’auto-
anticorps le plus fréquemment associé à l’ACSA est
l’anti-Yo (9), suivi de l’anti-Hu et de l’anti-CV2/
CRMP5 (10). L’anti-Yo et l’anti-CV2/CRMP5 s’asso-
cient à un syndrome cérébelleux pur, tandis que
l’ACSA associée à l’anti-Hu est rarement isolée et
constitue, le plus souvent, un tableau d’encéphalo-
myélite paranéoplasique. L’ACSA est séronégative
dans près de 1 cas sur 2, ce qui ne dispense pas de
la recherche d’un cancer associé.
L’installation plus progressive d’une ataxie cérébel-
leuse doit faire évoquer une ataxie cérébelleuse
auto-immune associée à un anti-GAD (11). La
présence d’un syndrome cérébelleux associé à cet
AON est alors rarement paranéoplasique.
Si le syndrome cérébelleux survient au cours du
traitement de chimiothérapie alors qu’un cancer
est déjà connu, il faut aussi évoquer une toxicité
médicamenteuse comme ce peut être le cas avec
le 5-FU (5-fluorouracile) ou l’ARA-C (cytosine
arabinoside).
Tableau II. Répartition des différents SNP dans la banque
de données européenne (Euronetwork) [6].
Chaque syndrome est représenté en fonction de la proportion
qu’il occupe (parmi les 979 patients inclus, certains présen-
tent plusieurs syndromes cliniques).
Type de SNP Patients (%)
Système nerveux central
ACSA 24,3
EL 10
EMP 5,6
Atteinte du tronc cérébral 5,6
Opsoclonus/myoclonus 2,3
Maladie du motoneurone 2
Myélopathie nécrotique 0,3
Syndrome de l’homme raide 0,6
Système nerveux périphérique
NSS 24,3
Dysautonomie 5,2
SMLE 4,4
PRNA 1,6
PRNC 1,3
Neuromyotonie 1
Mononeuropathie 0,6
Muscle
Dermatomyosite et polymyosite 1,4
Myopathie nécrosante 0,2
Autre 20,8
Abréviations. ACSA : ataxie cérébelleuse subaiguë ; EL : encéphalite
limbique ; EMP : encéphalomyélite paranéoplasique ; NSS : neuronopathie
sensitive subaiguë de Denny-Brown ; SMLE : syndrome myasthéniforme
de Lambert-Eaton ; PRNA : polyradiculonévrite aiguë ; PRNC : poly radi-
culo névrite chronique.

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Encéphalites limbiques
L’EL représente 10 % des SNP répertoriés dans la
base de données européenne. Cette proportion
est cependant probablement sous-estimée, car le
nombre de cas décrits augmente depuis la décou-
verte des anti-NMDAr (12). L’EL associe de façon
aiguë, dans des proportions variables, des troubles
de la mémoire antérograde, des crises d’épilepsie
et des troubles psychiatriques. La prépondé-
rance relative de chacun de ces symptômes est
fonction du type d’AON associé. À ce jour, les
auto-anticorps les plus fréquemment rapportés
sont les anti-Hu, souvent en association avec
une neuropathie sensitive ou une EMP, et les
anti-CV2/CRMP5 où l’EL est alors habituellement
isolée (10). Les anti-Ma2 viennent ensuite en termes
de fréquence (13). L’EL avec anti-Ma2 s’associe à
une atteinte du diencéphale ou du tronc cérébral
dans trois quarts des cas (14). Les EL associées à
ces anticorps sont toujours considérées comme
paranéoplasiques, de mauvais pronostic neuro-
logique et associées principalement au CBPC pour
les anti-Hu et les anti-CV2/CRMP5, et au cancer
du testicule pour les anti-Ma2.
Le second groupe d’EL se caractérise par son
association à des AON à cible membranaire. Ils
ont initialement été identifiés comme se fixant
dans le neuropile de l’hippocampe (15). Nombre
de ces anticorps ont maintenant pu être individua-
lisés et reconnaissent des récepteurs membranaires
dont ils modifient le fonctionnement. À ce jour,
des AON dirigés contre les canaux potassiques
voltage-dépendants (anti-VGKC) [16], des récep-
teurs glutamatergiques de 2 types (anti-NMDAr
et anti-AMPAr) [12, 17] et des récepteurs au GABA
(anti-GABA B) [18] ont été mis en évidence. Le type
d’AON présent guide la recherche de la tumeur
associée. Ainsi les EL à anti-VGKC ne s’associent
à un cancer que dans 15 % des cas environ. Les EL
avec anti-NMDAr sont associées à un tératome de
l’ovaire dans 60 % des cas (dans la totalité des cas
chez des femmes entre 20 et 40 ans). Les formes
pédiatriques d’EL à anti-NMDAr sont, quant à elles,
exceptionnellement paranéoplasiques bien qu’un
cas associé à un neuroblastome ait été décrit.
Un petit nombre de cas d’EL avec anti-AMPAr ou
anti-GABA B ont été décrits à ce jour. Cependant,
ces EL apparaissent paranéoplasiques dans 70 %
des cas et s’associent principalement à des CBPC
ou à des thymomes malins. Les caractéristiques
précises de ces différentes EL ont récemment été
décrites dans La Lettre du Neurologue (19).
Syndrome myasthéniforme
de Lambert-Eaton
Le SMLE se manifeste par une faiblesse musculaire
et une atteinte dysautonomique en lien avec un
blocage présynaptique de la jonction neuro-muscu-
laire. Dans la quasi-totalité des cas, des anticorps
anticanaux calciques voltage-dépendants (anti-
VGCC) sont isolés sans qu’ils ne différencient les
formes paranéoplasiques des formes non associées
à des cancers (20). Le CBPC est le cancer le plus
fréquemment rencontré dans les SMLE paranéo-
plasiques (21). La présence d’un anticorps anti-Sox1
affirme la présence d’un CBPC associé au SMLE.
Prise en charge des SNP
Le premier objectif, lors de la prise en charge d’un
patient atteint d’un SNP, doit être l’identification
et le traitement du cancer sous-jacent, car c’est le
seul moyen d’arrêter l’évolution du syndrome neuro-
logique. Cependant, un traitement immunologique
spécifique est parfois proposé en fonction de l’AON
associé au SNP.
Traitement carcinologique
Il demeure la première étape du traitement de tout
SNP. Les symptômes neurologiques précèdent dans
80 % des cas le diagnostic du cancer, qui est souvent
à un stade localisé. Le pronostic carcinologique est
alors bien entendu meilleur que dans le cas d’un
cancer avancé. L’obtention d’une réponse carcinolo-
gique complète conditionne également le pronostic
neurologique (22). Le tableau III rapporte les diffé-
rents types de cancers associés au SNP. Le CBPC
reste bon premier et 7 types de cancers représentent
trois quarts des cas.
Les AON sont associés à des cancers dans la quasi-
totalité des cas et chacun est plus spécifiquement
associé à un type de cancer particulier (tableau I). Le
bilan carcinologique est donc orienté par le type de
SNP et le type d’AON mis en évidence. La présence
d’un anti-Hu oriente plus particulièrement vers
un cancer pulmonaire (23). La moindre adénomé-
galie médiastinale mise en évidence doit donc faire
suspecter un CBPC jusqu’à preuve chirurgicale du
contraire. La TEP au FDG peut aider à la localisation
et guider la chirurgie. Par ailleurs, l’association
d’une ACSA à un anti-Yo chez une femme doit
conduire à la recherche d’un cancer gynécologique.

La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 9 - octobre 2010 | 289
MISE AU POINT
Si le bilan incluant une mammographie ainsi
qu’une exploration pelvienne échographique et
scannographique se révèle négatif, une exploration
chirurgicale pelvienne, à la recherche d’un cancer
ovarien, est justifiée. Une atteinte diencéphalique
associée à un anti-Ma2 désigne, chez un homme,
un cancer du testicule. Là encore, tant pour le
pronostic carcinologique que neurologique, une
orchidectomie doit être discutée si le bilan carci-
nologique est négatif (24). Chez une femme, si
aucun cancer n’est retrouvé, une sarcoïdose doit
être discutée (7). Dans le cas des EL associées aux
anti-NMDAr, les tumeurs associées sont souvent
difficiles à mettre en évidence. En effet, les
tératomes, s’ils sont matures, sont silencieux à la
TEP au FDG. Tout kyste ovarien découvert dans ce
contexte est alors un tératome de l’ovaire, jusqu’à
preuve chirurgicale du contraire, et ce, quelles que
soient ses caractéristiques radiologiques.
Traitement des symptômes
neurologiques
En dépit du nombre de cas colligés à ce jour, il
demeure une hétérogénéité syndromique et carcino-
logique qui rend difficile la mise en place de règles
communes de prise en charge des SNP. Chaque
type de SNP ne regroupe, au mieux, que quelques
centaines de patients sur une vingtaine d’années,
et aucune étude de traitement randomisé n’a été
réalisée. Les guides thérapeutiques sont donc actuel-
lement très empiriques.
Le type d’AON associé au SNP est un précieux rensei-
gnement qui oriente le choix du traitement à visée
neurologique. On distingue 3 types d’AON selon la
réponse attendue au traitement.
➤ Les AON à cible intracellulaire que sont les
anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2/CRMP5, anti-Ri et anti-
amphiphysine. Ils regroupent les SNP qui répondent
à la définition “historique” : ils sont, dans la grande
majorité des cas, peu ou pas répondeurs au traite-
ment immunologique et le pronostic neurologique
est mauvais en l’absence de traitement précoce de
la tumeur. Ces AON ne semblent pas jouer de rôle
pathogène direct. Ils semblent simplement être
les témoins d’un mécanisme immunitaire qui met
principalement en jeu l’immunité à médiation cellu-
laire. Il apparaît dès lors plus indiqué de réaliser des
traitements visant l’immunité cellulaire, tel le cyclo-
phosphamide. La justification d’un tel traitement, à
distance de la chimiothérapie anticancéreuse, sera
étayée par la mise en évidence de la persistance de
signes biologiques ou iconographiques d’inflamma-
tion active (bandes oligoclonales dans le LCR, prise
de contraste parenchymateuse sur l’IRM).
➤Dans le cas d’un SNP associé à des AON à cible
membranaire, et notamment les EL avec anti-VGKC,
anti-NMDAr, anti-AMPAr ou anti-GABA B, le trai-
tement immunologique est beaucoup plus souvent
efficace. Les AON ont en effet dans ce cas un rôle
pathogène direct très probable. Il existe en effet
des arguments expérimentaux, notamment in vitro,
qui démontrent un rôle pathogène possible sur le
fonctionnement neuronal des anti-NMDAr et des
anti-AMPAr (17, 25). Les immunoglobulines intra-
veineuses, les échanges plasmatiques et/ou les corti-
coïdes sont les traitements de première intention. En
cas de résistance à ces traitements, l’administration
de rituximab doit être discutée afin de viser spécifi-
quement l’immunité à médiation humorale.
➤ Un dernier groupe “intermédiaire” rassemble
les patients dont l’AON est intracytoplasmique,
mais pour lesquels il existe des arguments expéri-
Tableau III. Cancers associés aux SNP.
Les tumeurs reportées en gras représentent les trois quarts
des cancers associés aux SNP.
Type de tumeur Patients (%)
CBPC 38,4
75,6 %
Ovaire 10,5
Sein 9,7
CBNPC 7,9
LMNH 3,4
LH 3
Thymome 2,7
Prostate 2,6
Primitif inconnu 2
Colorectal 1,8
Œsophage ou estomac 1,8
Testicule 1,7
Rein ou vessie 1,2
Neuroblastome 0,8
Carcinome de Merkel 0,7
Mélanome 0,4
Autre 11,6
Abréviations. CBPC : cancer bronchique à petites cellules ; CBNPC :
cancer bronchique non à petites cellules ; LMNH: lymphome malin non
hodgkinien ; LH: lymphome de Hodgkin.