TITRE DU POSTER

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BIOLOGIE & SANTÉ 2011
Infections invasives à pneumocoque de l'enfance: un
nouveau groupe de déficits immunitaires héréditaires
Investigateur: Dr Capucine PICARD, laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses INSERM U980, Faculté Necker, Université Paris Descartes (Programme MRAR 2007, PNEUMOIPD)
L’infection invasive à pneumocoque de l’enfant
est elle un déficit immunitaire héréditaire ?
Le pneumocoque est une bactérie dont le portage
asymptomatique est fréquent chez l’enfant. Il est parfois
responsable d’infections, le plus souvent bénignes (otites et
pneumonies), plus rarement, il peut être la cause d'infection
graves (méningites et septicémies). Cependant, seule une
minorité des infections invasives à pneumocoque (IIP) de
l’enfant sont expliquées par des facteurs de risque connus
(déficit immunitaire héréditaire (DIH), fistule cérébro-méningée).
Nous avons formulé l’hypothèse que les IIP témoignent, au
moins chez une fraction des enfants, d’une prédisposition
génétique mendélienne. Notre hypothèse de travail est
renforcée par notre identification chez des enfants souffrant
principalement d’IIP de défauts génétiques de l’immunité innée.
Ce projet de recherche visait donc à identifier les bases
moléculaires de la prédisposition aux IIP chez l’enfant pour
mieux comprendre la physiopathologie de ces infections.
Complement
deficiencies
Complement
Spleen
Asplenia
IL1-R
TLRs
pneumococcus
antibody
CRP
Phagocyte
TIRs signalling
pathway defects
IL-1β
β
TNFα
α
IL-6
B cell
defects
Les résultats
Nous avons recruté pour cette étude 149 patients ayant
présenté une ou des IIP et 356 apparentés. Parmi ces patients,
nous avons pu identifier 6 DIH déjà connus et caractérisés: 2
patients avec une agammaglobulinémie liée au chromosome X
(maladie de Bruton), 2 patients avec un déficit complet récessif
en C3, un patient avec un déficit complet récessif en C2 et un
patient avec un déficit complet récessif en IRAK-4. Ces patients
sont maintenant pris en charge et reçoivent un traitement
spécifique à leur déficit. Nous poursuivons actuellement
l’exploration fonctionnelle d’une trentaine de patients.
Concernant l’identification de nouveaux défauts génétiques
prédisposant à cette infection nous utilisons deux approches
complémentaires :
1) Une approche par étude de liaison génétique par
‘homozygosity mapping’ dans les familles consanguines. Nous
avons identifié 6 patients issus de familles consanguines.
L’analyse de liaison dans ces familles est en cours.
2) Une approche par séquençage de l’exome (ensemble des
régions codantes du génome). Le séquençage de l’exome a été
réalisé chez les 5 premiers patients issus de familles
consanguines et il est maintenant en cours chez 8 patients
supplémentaires ayant eu des IIP récurrentes ou d’évolution
fatale. Les premiers résultats de l’étude conjointe de l’analyse
de liaison et de l’exome ont permis d’identifier chez une famille
une mutation homozygote dans un gène candidat impliqué dans
l’immunité innée. Des études fonctionnelles sont en cours pour
valider le rôle causal de cette mutation.
B Lymphocyte
Les méthodes
Nous avons inclus plus de 100 enfants avec IIP pour lesquels
une drépanocytose, une infection par le VIH ou une fistule
cérébro-méningée ont été exclues. Ces patients ont été ensuite
explorés pour tous les DIH connus pour être associés à des IIP:
asplénie, déficit en complément, déficit de l’immunité humorale
et innée (figure). Enfin, les enfants avec IIP sans facteurs de
risque identifiés, ont été inclus pour une analyse génétique
étudiant l’ensemble des gènes du génome. Des échantillons de
sang ont également été recueillis auprès des parents, frères et
sœurs pour l'isolement de l'ADN pour réaliser cette étude. Le
but ultime de cette stratégie est l'identification de nouveaux
gènes ou de voies immunologiques impliqués dans les IIP.
Conclusions
En conclusion, les résultats préliminaires de notre étude sont
très prometteurs, ils vont permettre de démontrer, auprès de la
communauté pédiatrique, la nécessité d'explorer sur le plan
immunologique et génétique tout enfant ayant présenté une IIP.
Sur le versant génétique, nous allons poursuivre en 2011
l’analyse des différents exomes pour tenter d’identifier de
nouveaux gènes de susceptibilité aux infections invasives au
pneumocoque.
Publications:
1- von Bernuth H, Picard C, Jin Z, et al. Pyogenic bacterial
infections in humans with MyD88 deficiency.Science. 2008 Aug
1;321(5889):691-6.
2- Picard C, von Bernuth H, Ghandil P, et al. Clinical features and
outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency. Medicine
(Baltimore). 2010 Nov;89(6):403-25.
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