revue de presse Revue de presse Le syndrome de la

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Revue de presse
Le syndrome de la
microdélétion 22q11
E. Bacon
Inserm, Strasbourg
I
l est de plus en plus évident que les
facteurs génétiques jouent un rôle
dans l’étiologie de la schizophrénie,
comme le montrent les études menées
sur les familles, les jumeaux et l’adoption. La microdélétion du chromosome
22q11 est la délétion interstitielle la
plus fréquente chez l’homme, avec une
incidence de 4 sur 4 000 naissances
viables. Cette délétion est associée à
plus de 80 types d’anomalies congénitales. Elle est, entre autres, à l’origine
d’anomalies cardiaques, faciales et
palatines (syndrome vélo-cardiofacial). Mais elle s’accompagne aussi
de troubles de l’apprentissage et, dans
10 à 30 % des cas, d’une schizophrénie ou de troubles apparentés. Ce syndrome pourrait aussi constituer une
forme neurodéveloppementale particulière de schizophrénie. Son exploration
pourrait permettre d’identifier les facteurs biologiques, cognitifs et environnementaux susceptibles d’entraîner
une évolution vers la schizophrénie.
Cela explique sans doute les nombreux
travaux récents sur ce syndrome.
Le syndrome vélocardio-facial (VCFS) : état
des lieux des connaissances
Londres (Grande-Bretagne)
et Louvain (Belgique)
I
l y a environ 10 ans de cela, des
généticiens ont constaté qu’une microdélétion sur le chromosome 22q11 était
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (18) n° 4, avril 2001
responsable du syndrome de Di George.
Cette pathologie se caractérise par des
troubles cardiaques, une hypoparathyroïdie, une déficience immunitaire et un phénotype facial distinct. Le syndrome vélocardio-facial (VCFS), incluant des fentes
palatines, des troubles cardiaques, une
apparence faciale particulière et des
troubles de l’apprentissage, est provoqué
par le même défaut génétique. Ensuite, on
s’aperçut que le syndrome de Takao était
provoqué par la délétion 22q11. Ces syndromes, autrefois considérés comme des
conditions médicales distinctes, représentent des variantes d’expression d’une
même déficience génétique. Il est possible
de diagnostiquer un syndrome partiel ou
atypique. Un test de routine reposant sur
la fluorescence de l’hybridation in situ est
disponible dans la plupart des laboratoires
de cytogénétique. Le risque de délétion de
novo est assez faible ; en revanche, lorsqu’un patient est porteur de la délétion, le
risque récurrent est de 50 %. Une difficulté majeure du suivi prénatal de la
microdélétion réside dans la grande variabilité clinique. Le trouble cardiaque peut
être détecté dans la période prénatale par
ultrasonographie, mais il n’est pas possible de distinguer avec certitude les
troubles cardiaques curables des incurables. Il n’y a pas de corrélation entre le
génotype et le phénotype. L’expression clinique de la microdélétion est très variable.
La cause principale de morbidité correspond aux anomalies cardiaques congénitales. Parmi les anomalies identifiables à
la naissance, on retrouve un thymus et des
glandes parathyroïdes hypoplastiques ou
aplastiques, pouvant entraîner des problèmes immunitaires et une hypoparathyroïdie. Le dimorphisme facial est plus
prononcé pendant l’enfance. Des troubles
comportementaux et d’apprentissage sont
fréquents. Les profils psychoéducationnels des enfants confirment l’existence de
troubles intellectuels pouvant aller d’un
retard modéré à une intelligence moyenne,
le QI moyen étant autour de 70. Un retard
110
mental sévère est rare. Les troubles mentaux sont observés tant chez les enfants
présentant des anomalies cardiaques et
palatines que chez ceux ne présentant pas
ces déficits. Ils ne sont donc pas expliqués
par les anomalies physiques et sont donc
directement associés à la délétion 22q11.
Durant les 5 premières années de la vie,
de nombreux patients ont des troubles précoces de langage et de développement
moteur. On observe souvent un QI verbal
dépassant le QI de performance. Les
études concernant le profil neuropsychologique d’adultes porteurs de la microdélétion 22q11 sont rares. Elles ont révélé
l’existence de troubles significatifs dans
les habiletés visuo-perceptives, la résolution de problèmes et la planification, et
pour la pensée abstraite. De nombreuses
études rapportent l’existence d’une incidence accrue de maladies psychiatriques
(schizophrénie et troubles bipolaires) chez
des adultes et des adolescents porteurs de
la microdélétion. La description par plusieurs auteurs de l’existence d’une association entre le VCFS et des troubles psychotiques a permis de clarifier les
caractéristiques cliniques, et, en 1998,
Basset a décrit un phénotype clinique
complexe et proposé de le nommer “syndrome de la délétion 22q11”. Ce syndrome
englobe des manifestations physiques et
psychiques et pourrait constituer un soustype génétique de schizophrénie. Celui-ci
est une forme sévère de la pathologie,
défini par des symptômes psychotiques,
un délire et des hallucinations ainsi qu’un
retrait social. Il existe également de nombreux traits associés, incluant l’impulsivité et l’imprévisibilité du caractère, avec
des accès de colère et des agressions physiques. D’autres troubles souvent observés sont l’anxiété, les attaques de panique,
un langage de type compulsif, le retrait
social et la dépression. Les enfants porteurs
de la délétion ont une incidence accrue de
troubles comportementaux et de personnalité. La prévalence de la délétion 22q11 est
plus élevée chez les patients présentant
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une schizophrénie apparue dans l’enfance
que chez la population générale. On peut
constater des anomalies de l’anatomie et
du fonctionnement de certaines régions
cérébrales. La première étude quantitative
en IRM cérébrale d’enfants et d’adolescents rapporte un volume cérébral diminué
(voir ci-après l’analyse de Eliez et al.).
Pour conclure, les manifestations somatiques de la microdélétion 22q11 sont
aujourd’hui bien décrites et peuvent être
traitées efficacement chez la plupart des
patients. L’état final des patients est essentiellement conditionné par les manifestations cognitivo-comportementales, et en
particulier les risques de maladies psychiatriques. Malgré le dynamisme des
équipes impliquées dans les recherches
concernant ce syndrome, il reste encore
beaucoup à apprendre sur ses caractéristiques, et en particulier en ce qui concerne
les relations entre les fonctions cognitives,
le comportement, les troubles psychiatriques et les anomalies cérébrales (Swillen
A, Vogels A, Devriendt K, Fryns JP. Chromosome 22q11 deletion syndrome : update
and review of the clinical features, cognitive-behavioral spectrum, and clinical
complications. Am J Med Genetics [Semin
Med Genet] 2000 ; 97 : 128-35) ; (Scamber P. The 22q11 deletion syndromes.
Human Molecular Genetics 2000 ; 9 :
2421-6).
Mots clés. Schizophrénie – Génétique –
Syndrome vélo-cardio-facial.
Mesure par IRM
du cerveau d’enfants et
d’adolescents atteints du
syndrome vélo-cardio-facial
Stanford (États-Unis)
D
e nombreuses études se sont
attachées à définir le phénotype physique
associé au syndrome vélo-cardio-facial.
On dispose cependant de peu d’informations concernant la neurobiologie et le
développement cérébral de sujets atteints
de ce syndrome. Une étude en IRM quantitative datant de 1994 rapporte l’existence
d’anomalies cérébrales visibles chez
9 sujets sur 10. L’observation la plus fréquente, constatée dans 5 cas, était un vermis cérébelleux de petite taille. Le but
affiché du Dr Eliez et de ses collaborateurs
était de fournir des informations quantitatives plus précises quant au développement cérébral des enfants et adolescents
atteints de cette affection. Ils ont pour ce
faire mis en œuvre la première étude de
segmentation volumétrique et morphométrique du cerveau chez ces patients
(Eliez S, Schmitt J, White C, Reiss A. Children and adolescent with velocardiofacial
syndrome : a volumetric study. Am J Psychiatry 2000 ; 157 : 409-15). Ils ont cherché à élucider, grâce à l’imagerie cérébrale, la base neurobiologique des
problèmes cognitifs et neuropsychiatriques observés dans ce syndrome, mais
aussi à étudier l’association éventuelle
entre les variations neuroanatomiques et
le phénotype neurocomportemental.
Quinze enfants et adolescents ont participé à cette étude (5 filles et 10 garçons,
d’âge moyen 10 ans et demi). Seuls les
sujets pour lesquels la délétion sur le chromosome 22q11 était vérifiée par des techniques fluorescentes d’hybridation in situ
étaient inclus dans l’étude. Les patients
étaient comparés à un groupe témoin d’enfants de même âge et même sexe. L’analyse des images en IRM de haute résolution a permis de fournir des mesures
quantitatives de tissus et régions cérébrales
spécifiques, en particulier les quatre lobes
et le cervelet. Le volume cérébral total
était d’environ 11 % plus petit chez les
enfants atteints du VCFS. La substance
grise subissait une perte moins importante
(7,5 %) que la substance blanche (16 %).
On observait également des variations
morphologiques régionales particulières,
puisque le lobe frontal avait tendance à
111
être surdimensionné par rapport à la réduction générale du volume cérébral. La
symétrie normale du tissu du lobe pariétal,
observée chez les sujets contrôle, n’était
pas manifeste dans le groupe VCFS. Cette
perte de symétrie pouvait être attribuée à
une réduction significative de la substance
grise dans le lobe pariétal droit. Le syndrome vélo-cardio-facial est donc associé
à des aberrations de la morphologie cérébrale. Ces modifications sont peut-être
liées aux troubles du langage et de l’apprentissage observés dans ce syndrome et
pourraient fournir des indices concernant
les processus neurodéveloppementaux
associés à la schizophrénie.
Mots clés. 22q11 – Syndrome vélocardio-facial – IRM volumétrique.
Apprentissage et profil
psychosocial d’enfants
d’âge primaire porteurs
de la délétion 22q11
Louvain (Belgique)
C
hez la plupart des patients, la
microdélétion apparaît de novo, mais il
existe aussi une prédisposition familiale,
puisqu’un membre de la famille est atteint
pour 15 % des patients. On observe une
importante variabilité d’intensité pour les
anomalies somatiques associées et les
troubles de l’intelligence. Un retard mental (défini par un QI inférieur à 70) est
observé dans 45 % des cas, et l’incidence
du retard mental est significativement plus
élevée chez les individus pour qui la délétion a un caractère familial que chez ceux
présentant une délétion de novo. Dans le
groupe des enfants présentant des difficultés d’apprentissage, on constate que le
QI verbal est supérieur au QI de performance, que les enfants présentent des problèmes d’arithmétique, des déficits de l’attention et de la concentration, ainsi que
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dans les habiletés visuo-spatiales et
motrices. Depuis la première description
du syndrome par Shprintzen, en 1978, de
nombreux progrès ont été faits en ce qui
concerne l’aspect médical de ce syndrome. Cependant, on en est encore aux
premières étapes de la compréhension
des mécanismes complexes qui entourent
l’apparition des troubles d’apprentissage
dans ce syndrome. Le Dr Swillen et ses
collaborateurs ont examiné les capacités
neuropsychologiques, les performances
académiques et le profil psychosocial
d’enfants d’âge scolaire, atteints du syndrome vélo-cardio-facial (Swillen A,
Vandeputte L et al. Neuropsychological,
learning and psychosocial profile of primary school aged children with the velocardio-facial syndrome [22q11 deletion] : evidence for a non verbal learning
disability. Child Neuropsychology 1999 ;
5 : 230-41). Les 9 enfants âgés de 6 à
13 ans, qui faisaient l’objet de l’étude,
ont été recrutés à partir d’un groupe de
134 patients porteurs de la microdélétion
22q11 et suivis au centre de génétique
humaine de Louvain. Chez tous ces
enfants, la microdélétion était apparue
de novo, et tous présentaient une anomalie cardiaque, corrigée pour 7 d’entre
eux. Les enfants étaient testés individuellement à l’aide d’une batterie de
tests incluant des mesures du fonctionnement intellectuel, neuropsychologique, linguistique et académique. Les
parents remplissaient un questionnaire
décrivant le comportement et le fonctionnement psychosocial de leur enfant.
Le profil suivant était observé pour 5 des
9 enfants : une dissonance entre le QI de
performance et le QI visuel, en faveur du
QI visuel, des scores significativement
meilleurs pour la lecture et la prononciation que pour l’arithmétique, des déficits dans les tâches d’habiletés tactiles et
perceptives, avec une difficulté plus marquée pour le côté gauche du corps, des
capacités visuo-perceptives faibles mais
pas déficientes, des capacités visuo-
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (18) n° 4, avril 2001
spatiales déficientes, des habiletés psychomotrices extrêmement faibles, des
problèmes dans le traitement de matériel
nouveau et complexe, une attention
visuelle faible, mais une mémoire auditive correcte et des capacités langagières
relativement bonnes. Ce profil de déficit est assez proche de celui des enfants
présentant des troubles de l’apprentissage non verbal (NLD). Le profil psychosocial des 9 enfants correspondait à
celui du syndrome NLD. Pour la pratique
clinique, il serait important d’explorer le
fonctionnement neuropsychologique des
enfants présentant un syndrome vélocardio-facial, pour le distinguer du syndrome NLD, et explorer les voies spécifiques de réhabilitation, en s’appuyant
sur les principes établis pour le traitement du syndrome NLD. Il semble
important de mettre en place des interventions précoces, incluant des entraînements des capacités verbales (langage, articulation, compréhension de la
lecture) et non verbales (habiletés
motrices, organisation visuo-spatiale,
mathématiques, attention et apprentissage social).
Chez des enfants de moins de 5 ans, les
observations du Dr Eliez et de ses collaborateurs les amènent à suggérer l’existence d’un phénotype particulier caractérisé par un fonctionnement intellectuel
pouvant varier d’un état borderline à
légèrement retardé, un retard du langage,
un déficit général de l’initiation sociale,
des difficultés de l’attention et de la
concentration et une perturbation du
décours de la pensée (Eliez S, PalacioEspasa F et al. Young children with velocardio-facial syndrome [CATCH-22].
Psychological and language phenotypes.
Eur Child & Adolesc Psychiatry 2000 ;
9 : 109-14).
Mots clés. 22q11 – Syndrome vélocardio-facial – Enfants préscolaires –
Performances neuropsychologiques.
112
Origine parentale
de la microdélétion 22q11
et développement
du cerveau dans le syndrome
vélo-cardio-facial
Stanford (États-Unis)
et Genève (Suisse)
C
omme le suggèrent les travaux
de l’équipe du Dr Anne Swillen ainsi que
les résultats d’une autre étude européenne
récente, la transmission familiale du
trouble semble associée à des performances cognitives encore moindres. Ces
observations suggèrent l’existence d’un
mécanisme génétique général qui mènerait à une détérioration transgénérationnelle, mais aucune preuve génétique n’a
été fournie pour étayer cette hypothèse.
Des chercheurs ont trouvé que l’origine
parentale d’une délétion génétique peut
avoir un effet significatif sur le phénotype
physique et cognitif des maladies génétiques. Cette observation se réfère à un
mécanisme de régulation génétique particulier, qui fait que ce gène s’exprime d’une
manière qui dépend de l’origine parentale
du chromosome, seulement si le gène est
localisé sur le chromosome d’origine
maternelle. L’équipe du Dr Eliez a cherché à préciser si l’origine parentale de la
délétion 22q11 peut avoir un effet significatif sur le développement et la morphologie du cerveau ; il s’agit de la première
étude du genre (Eliez S, Antonarakis S,
Morris M et al. Parental origin of the deletion 22q11.2 and brain development in
velocardiofacial syndrome. Arch Gen Psychiatry 2001 ; 58 : 64-8). Dix-huit sujets
atteints du syndrome vélo-cardio-facial,
âgés de 6 à 18 ans (âge moyen : 12 ans),
ont été recrutés par le biais d’une association californienne et par le site Web de
l’université. Ils ont été appariés avec
18 sujets contrôles normaux en fonction
de l’âge et du sexe. Les sujets contrôles
ont été recrutés par voie d’annonces dans
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la presse locale, grâce à l’association de
parents des malades, ou parmi leurs frères
et sœurs non affectés. Les analyses du
polymorphisme du DNA ont permis de
préciser l’origine parentale de la délétion.
La délétion était d’origine maternelle pour
9 des patients, et paternelle pour les
9 autres. Des études en imagerie fonctionnelle à haute résolution ont été mises
en œuvre pour fournir des données quantitatives de la matière blanche et grise des
tissus cérébraux. Le volume cérébral total
était d’environ 11 % plus petit chez les
patients que chez les contrôles. La comparaison des deux sous-groupes de
patients indiquait une différence volumétrique significative de 9 % pour le volume
de la matière grise, le volume étant plus
élevé chez les patients porteurs d’une
microdélétion d’origine paternelle. On
n’observait pas de différence en ce qui
concerne la substance blanche. On pouvait constater une diminution statistiquement significative, avec l’âge, de la
matière grise chez les sujets dont la délétion était localisée sur le chromosome
maternel. Les enfants et les adolescents
atteints du syndrome vélo-cardio-facial
présentent donc des altérations majeures
du volume cérébral, et une diminution
significative de la croissance de la matière
grise peut être attribuée à l’origine maternelle du chromosome porteur de la délétion. Le faible échantillonnage nécessite
que l’étude soit étendue à un nombre plus
important de sujets. Toutefois, l’observation d’une telle différence d’effet selon
l’origine parentale de la microdélétion a
des implications importantes pour la
recherche sur ce syndrome mais aussi en
ce qui concerne la schizophrénie. Les
sujets dont la délétion est d’origine maternelle ont un plus grand risque de développer une schizophrénie. Des publications récentes ont démontré l’importance
potentielle de la diminution de la substance grise dans la schizophrénie, ce qui
tend à renforcer l’hypothèse d’un processus
étiologique neurodéveloppemental prémorbide. Les adolescents ayant une schi-
zophrénie d’apparition précoce présentent
une diminution 4 fois plus importante de
la matière grise corticale. Chez les patients
dont la schizophrénie est apparue a l’âge
adulte, une diminution de la substance
grise est évidente dès la première consultation et semble expliquer, au moins en
partie, les caractéristiques cognitives morbides et prémordides. Si le syndrome
vélo-cardio-facial, tout comme la schizophrénie, est un trouble neurodéveloppemental associé à une réduction excessive de matière grise, ce syndrome
pourrait fournir un modèle potentiel pour
étudier les chemins étiologiques menant à
la schizophrénie ou à des troubles neuropsychiatriques associés. L’origine parentale d’allèles de prédisposition doit être
prise en compte pour la construction
d’éventuels modèles génétiques de la schizophrénie.
Mots clés. Schizophrénie – Génétique –
Syndrome vélo-cardio-facial – Origine
parentale.
Taux élevés de schizophrénie
chez des adultes atteints
du syndrome vélo-cardiofacial
Cardiff (Grande-Bretagne)
L
e syndrome vélo-cardio-facial,
également connu sous le nom de syndrome de Di George ou de Shprintzen, a
été décrit pour la première fois par
Shprintzen, en 1978. Au fur et à mesure
du vieillissement de la première cohorte
d’enfants identifiés comme atteints du
syndrome vélo-cardio-facial, lorsqu’ils
sont entrés dans l’adolescence puis qu’ils
ont atteint l’âge adulte, on a observé une
augmentation de cas de troubles psychiatriques majeurs chez ces individus. Les
premiers rapports montrent que plus de
10 % de ces sujets ont développé des
113
troubles psychiatriques qui se rapprochaient plus particulièrement de la schizophrénie chronique avec hallucinations
paranoïdes. Au vu de ces résultats, le
Dr Murphy et ses collaborateurs ont entrepris la première étude à grande échelle
visant à caractériser le phénotype psychiatrique d’un groupe de 50 adultes, âgés
de 17 à 52 ans, porteurs de la délétion
22q11 (Murphy K, Jones L, Owen M. High
rates of schizophrenia in adults with velocardio-facial syndrome. Arch Gen Psychiatry 1999 ; 56 : 940-5). Les sujets
étaient évalués au cours d’entretiens cliniques structurés, afin d’établir leur diagnostic selon le DSM IV. Les sujets porteurs de la microdélétion et diagnostiqués
comme schizophrènes étaient ensuite
comparés à un groupe de 12 patients
schizophrènes non porteurs de la microdélétion 22q11. Le questionnaire de schizotypie de King était posé aux patients
schizophrènes atteints du VCFS (41 personnes), à leurs proches au premier degré
(n = 41) et à un groupe de 300 sujets
contrôles normaux. Vingt et un (42 %) des
individus porteurs de la microdélétion
souffraient de troubles psychiatriques
majeurs, et 15 d’entre eux avaient un passé
de psychose. Vingt patients (24 %) remplissaient les critères du DSM IV de schizophrénie, un sujet présentait un trouble
bipolaire, un patient souffrait d’un trouble
bipolaire grave et un autre patient présentait une psychose non spécifique. Six
sujets supplémentaires (12 %) étaient diagnostiqués avec un trouble dépressif
majeur sans caractéristiques psychotiques.
Vingt-quatre pour cent des sujets consommaient des neuroleptiques et 10 % étaient
sous antidépresseur. Les individus schizophrènes porteurs de la microdélétion
présentaient moins de symptômes négatifs que les schizophrènes sans VCFS.
L’installation de la maladie était plus tardive chez les patients porteurs de la délétion. La prévalence élevée de schizophrénie dans le groupe de sujets porteurs
de la microdélétion 22q11 suggère que le
chromosome 22q11 pourrait receler un ou
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des gènes en rapport avec l’étiologie de la
schizophrénie dans la population générale.
Pour en savoir plus
deletion within 22q11.2. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999 ; 67 : 803-6.
Les symptômes du VCFS peuvent exister en l’absence des symptômes développementaux tels que les anomalies cardiovasculaires et la fissure palatine, comme
le montre le cas de cette femme de 41
ans, porteuse de la microdélétion et présentant une schizophrénie sans signes
physiques majeurs.
✔ McDonald-McGinn D, LaRossa D et
al. The 22q11.2 deletion : screening, diagnostic work-up, and outcome of results ;
reports on 181 patients. Genet Test
1997 ; 1 : 99-108.
Une évaluation de 181 patients porteurs
de la microdélétion 22q11 qui permettra
de définir mieux le phénotype extrêmement variable associé avec cette délétion
et d’aider les cliniciens à mettre en place
des plans de prise en charge de ce syndrome.
✔ Hopkin R, Schorry E et al. Increased
need for medical interventions in infants
with velocardiofacial (deletion 22q11)
syndrome. J Pediatr 2000 ; 137 : 247-9.
Parmi 12 patients diagnostiqués avec une
microdélétion 22q11 dans l’enfance,
10 ont nécessité un total de 26 hospitalisations au cours de leur première année
d’existence. Après les maladies cardiaques, ce sont les troubles respiratoires
et de l’alimentation qui sont les causes
les plus fréquentes des interventions.
✔ Sugama S, Namihira T et al. Psychiatric inpatients and chromosome
✔ Moss E, Batshaw M, Solot C et al. Psychoeducational profile of the 22q11 micro-
Mot clés. Schizophrénie – Génétique –
Syndrome vélo-cardio-facial.
deletion : a complex pattern. J Pediatr
1999 ; 134 : 193-8.
L’examen du profil psychoéducationnel
d’un groupe de 33 patients, âgés de 6 à
27 ans a permis de préciser un profil neuropsychologique unique, dans lequel des
perturbations du langage coïncident avec
une relative efficacité dans la lecture.
✔ Eliez S, Blasey C, Schmitt E et al.
Velocardiofacial syndrome : are structural changes in the temporal and mesial
temporal regions related to schizophrenia ? Am J Psychiatry 2001 ; 158 : 44753.
Le développement anormal du lobe temporal et de l’hippocampe constaté dans
le syndrome vélo-cardio-facial concorde
avec les observations en IRM décrites
dans la littérature sur la schizophrénie.
Des perturbations au niveau du lobe temporal et mésio-temporal pourraient
constituer un substrat commun pour les
effets de la délétion 22q11 et pour les
chemins étiologiques complexes qui
mènent à la schizophrénie.
Le thème de la revue de presse
du mois de mai sera :
Psychiatrie et rythmes biologiques
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (18) n° 4, avril 2001
114