Cancers du sein DOSSIER THÉMATIQUE Breast cancers Épidémiologie et prévention

DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers du sein
Breast cancers
J.Y. Pierga*, V. Diéras**
Épidémiologie et prévention
* Institut Curie, université Paris-­
Descartes, Paris.
** Institut Curie, Paris.
L’analyse des résultats du programme norvègien de
dépistage du cancer du sein par mammo­graphie,
débuté en 1996 chez les femmes entre 50 et 70 ans,
montre une réduction de la mortalité par cancer du
sein au cours de ces dernières années. Cependant,
seulement un tiers de cette réduction semble pouvoir
être lié au dépistage, le reste pouvant être dû à une
meilleure prise en charge globale de ce cancer (1).
L’actualisation, avec 11 ans de recul, de l’étude WHI
(Women’s Health Initiative) chez 16 608 femmes
n’ayant pas eu d’hystérectomie confirme l’augmentation de l’incidence des cancers du sein sous
estrogène + progestérone par rapport au bras placebo,
avec une atteinte ganglionnaire plus fréquente. Cela
se traduit par une augmentation significative de la
mortalité par cancer du sein (2). En revanche, l’incidence du cancer du sein n’a pas augmenté avec les
estrogènes seuls dans une large étude comprenant
10 738 femmes ayant eu une hystérectomie, randomisées entre estrogènes équins et placebo. Sous
estrogènes et progestérone, une augmentation de
la mortalité par cancer du poumon par rapport aux
estrogènes seuls peut être également observée (3).
L’IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) est un facteur de
croissance qui stimule la mitose et inhibe l’apoptose.
Une méta-analyse à partir de données individuelles
de 17 études prospectives a permis de préciser son
rôle (4), montrant que le taux d’IGF-1 sérique est
associé au risque de cancer du sein, mais seulement
pour les formes exprimant les récepteurs hormonaux.
En revanche, le taux d’IGFBP-3 (IGF Binding Protein 3)
n’a pas d’incidence sur le cancer du sein. Cela est
à mettre en perspective avec la méta-analyse de
43 études sur l’obésité et le cancer du sein : celle-ci
confirme qu’un surpoids (indice de masse corporelle [IMC] élevé) est associé avec une augmentation
significative de la mortalité par cancer du sein (5).
L’influence de la consommation d’alcool (plus de
7 prises par semaine) est confirmée par l’étude
8 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
d’observation WHI chez 87 724 femmes, qui montre
une augmentation du risque de cancer du sein RH+,
et particulièrement de cancer lobulaire invasif (6).
Une nouvelle étude pangénomique (Genome-Wide
Association [GWA]) a identifié 5 nouveaux loci de
susceptibilité au cancer du sein sur les chromosomes 9, 10 et 11 ainsi qu’en 6q25.1 (7). Cependant,
l’intégration d’une dizaine de variants génétiques
connus (SNP) dans un modèle de prédiction du
risque de cancer du sein, comme le modèle de Gail
(âge de la ménarche, nombre de cas familiaux, âge
de la première grossesse et nombres de biopsies
antérieures), n’augmente que de façon marginale
la capacité de prédiction du risque de cancer du
sein (8). De même, l’interaction entre ces gènes de
susceptibilité de faible pénétrance et les facteurs
de risque environnementaux classiques du cancer
du sein est très faible, comme le montre l’étude
anglaise dans la Million Women Study (9).
Biologie
Recherche fondamentale
Les différentes méthodes qui permettent aujourd’hui
de séquencer le génome entier à partir de l’ADN, en
près de 8 jours, dites Next-Generation Sequencing
(NGS), sont en pleine évolution et explosion. Plusieurs
machines sont disponibles (Illumina™, Roche 454™
et Solid™) [10]. Le séquençage est un peu différent
d’un appareil à l’autre mais le principe général reste
le même. Les ADN ou ARN extraits des fragments
tumoraux enrichis en cellules tumorales (plus de 70 %
de l’échantillon) sont fragmentés puis accrochés à des
adaptateurs qui permettent d’amplifier les fragments
d’ADN déposés soit sur des billes soit sur des lames
de verre. Les réactions de séquence s’appuient sur
différentes méthodes (pyroséquençage, ligation, etc.)
mais elles ont en commun de permettre la détection
de mutations, de modifications de la structure de
Résumé
Les techniques de séquençage complet du génome donnent leurs premiers résultats, en particulier dans les tumeurs triplenégatives, qui font espérer l’identification de nouvelles cibles. Les CTC pourraient constituer un nouveau facteur pronostique.
Le bénéfice de l’évaluation du CYP2D6 avant un traitement par tamoxifène n’a pas été démontré. L’essai NSABP B-32 démontre
l’absence d’impact délétère à long terme sur la SG de la technique du GS et la diminution des séquelles de l’exploration du creux
axillaire. Les résultats de l’essai ACOSOG Z0011 remettent en cause l’intérêt de compléter le curage axillaire en cas d’atteinte
minime du GS. De même, plusieurs études ne montrent pas de valeur pronostique de l’atteinte micrométastatique axillaire. Un
recul plus important avec les techniques d’irradiation hypofractionnée peut faire envisager cette technique chez les patientes
les plus âgées sans atteinte ganglionnaire. L’essai MA.27 valide l’utilisation de l’exémestane d’emblée en situation adjuvante.
L’éribuline montre son efficacité dans le cancer du sein métastatique. L’utilisation du bévacizumab dans le cancer du sein métastatique est remise en cause par la FDA devant l’absence de bénéfice en SG. Pour l’EMEA, seule l’utilisation avec le paclitaxel
hebdomadaire demeure. Il n’existe pas de bénéfice en situation néo-adjuvante. Le bénéfice en SSR de l’acide zolédronique en
adjuvant n’a pas été confirmé par l’essai AZURE. En revanche, en situation métastatique, le dénosumab, anticorps anti-RANKL,
présente un intérêt dans les métastases osseuses. Pour les tumeurs HER2+, l’avenir semble être aux associations de thérapies
ciblées (lapatinib-trastuzumab ou pertuzumab-trastuzumab) alors que le lapatinib seul semble inférieur au trastuzumab seul
en situation néo-adjuvante.
l’ADN (insertions, délétions, translocations) comparativement à l’ADN normal des patients, à l’aide de
logiciels de bio-informatique sophistiqués. Ce type de
technique a permis le premier séquençage complet
d’un carcinome basal-like publié dans Nature (11)
comparant la tumeur primitive, la biopsie d’une
métastase et la tumeur implantée sur une souris
(xénogreffe). De nouvelles mutations sont apparues
dans la métastase, qui comporte également d’autres
remaniements comme si elle était issue d’une composante minoritaire de la tumeur primitive. La multiplicité des réarrangements chromosomiques dans
les cancers du sein semble encore plus importante
que ce qui était connu jusqu’à présent, comme le
montre la figure 1 (12).
Des projets internationaux sont en cours, comme
celui qui est mené par le Sanger Institute (M. Stratton
et al., International Cancer Genome Consortium)
visant à fournir à la communauté scientifique, le plus
rapidement possible, une base de données de tous
les remaniements et mutations chromosomiques
identifiés dans 1 500 tumeurs du sein de tous les
types moléculaires et histologiques (13).
D’autres études de biologie fondamentale importantes montrent que les cancers de type basal sont
issus de progéniteurs luminaux et non basaux (14)
ou que le blocage de CXCR1 (CXC chemokine
receptor 1) cible les cellules souches de cancer du
sein (15). Une revue dans le New England Journal of
Medicine sur l’anémie de Fanconi montre l’implication du gène BRCA 2 dans cette pathologie, ses
anomalies de réparation de l’ADN et ses liens avec
le développement de certains cancers (16).
Facteurs prédictifs et pronostiques
◆◆ Facteurs conventionnels
Plusieurs revues de synthèse importantes ont été
publiées, comme celle sur la valeur prédictive et
pronostique du marqueur de prolifération Ki67, qui
n’est toujours pas considéré comme un standard (17).
De même, une revue de synthèse sur les cancers du
sein triple-négatifs (TN) tant sur plan biologique que
clinique a été publiée dans le New England Journal
of Medicine (18).
Remaniement
intrachromosomique
Remaniement
interchromosomique
Mots-clés
Nouvelle génération
de séquençage
Éribuline
Irradiation
hypofractionnée
Bisphosphonates
Bévacizumab
Dénozumab
Highlights
Next-generation sequencing
techniques have been applied
in basal-like tumors and could
identify new targets. Circulating tumor cells are a new
prognostic marker. CYP2D6
genotyping for tamoxifen
treatment is not recommended.
NSABP B32 demonstrated the
non-inferiority of sentinel
node biopsy technique on
long-term overall survival
and reduction of side effects.
Axillary clearance in case of
positive SNB was challenged
in ACOSOG Z0011 trial. Micrometastatic disease in SNB has
no prognostic significance.
Long-term results of accele­
rated hypofractionated radiation therapy are not inferior
to standard radiation’s. MA27
validated adjuvant upfront
exemestane. Eribulin is a new
cytotoxic drug showing efficacy
in metastatic breast cancer.
Bevacizumab FDA approval
has been cancelled and EMEA
approval is restricted to firstline treatment combined with
weekly paclitaxel. No benefit
has been demonstrated in
neoadjuvant setting. Adjuvant
benefit of zoledronate on DFS
has not been confirmed by the
AZURE trial. Dénosumab is validated for bone metastasis. In
HER2-positive tumors, combinations of targeted therapies
(trastuzumab and lapatinib or
pertuzumab) are the future. In
neoadjuvant setting, lapatinib
alone seems to be inferior to
trastuzumab alone.
Keywords
Figure 1. Multiplicité des réarrangements somatiques dans une
tumeur du sein.
Next-generation sequencing
Eribulin
Hypofractionated irradiation
Bisphosphonates
Bevacizumab
Denozumab
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 9
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers du sein
Partant de la constatation qu’il y avait environ 20 %
d’erreurs dans la détermination des récepteurs
hormonaux aux estrogènes (RE) et à la progestérone
(RP), les recommandations pour la standardisation
des dosages ont été publiées par l’ASCO dans le
Journal of Clinical Oncology (19) : elles préconisent
de déterminer ces récepteurs pour toute tumeur
invasive primitive ou en récidive, définissent les
contrôles positifs et négatifs mais prescrivent un
seuil de 1 % des cellules marquées, ce qui n’est pas
en adéquation avec les standards français recommandant un seuil de 10 % de positivité.
◆◆ Les cellules tumorales circulantes
La détection des cellules tumorales circulantes (CTC)
dans le sang des patientes traitées pour un cancer du
sein est un sujet de recherche en pleine expansion.
B. Rack et al. (20) ont présenté les résultats de
l’étude SUCCESS, qui évaluait la détection des CTC
par la technique CellSearch® avant une chimiothérapie adjuvante chez 2 026 patientes. Le taux de
positivité était de 21,5 % en utilisant le seuil d’une
seule cellule détectée. Avec un recul de près de 3 ans,
la présence de CTC était un facteur pronostique
indépendant, en analyse multivariée, de la survie sans
récidive (SSR) et de la survie globale (SG). Il s’agit de
la plus grande étude démontrant l’intérêt des CTC
en situation non métastatique. L’étude française
IC 2006-04 (21), multicentrique, visait à valider
prospectivement la détection des CTC en première
ligne de chimiothérapie à la phase métastatique
comme facteur pronostique, et surtout prédictif,
du bénéfice du traitement chez 267 patientes. Cette
étude confirme la valeur pronostique indépendante
des CTC, et surtout vis-à-vis des marqueurs sériques
comme le CA 15.3 et l’ACE. De plus, la décroissance
du taux de CTC dès le premier cycle de chimio­
thérapie était associée à un meilleur pronostic. La
technique CellSearch® a été validée par la Food and
Drug Administration (FDA) et peut être utilisée aux
États-Unis. Cependant, l’utilisation en routine de cet
examen demande d’abord à être validée dans des
essais interventionnels qui associent la poursuite ou
l’arrêt d’une ligne de traitement à la diminution des
CTC après un cycle de chimiothérapie. Le coût de
cette technologie reste très supérieur à celui d’un
simple dosage de marqueur tumoral sérique.
◆◆ Autres facteurs pronostiques
La valeur pronostique de la signature de 21 gènes
obtenue par PCR (Polymerase Chain Reaction) dite
Oncotype® a été appliquée rétrospectivement sur
367 échantillons de l’essai de phase III SWOG-8814
10 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
comparant, chez des patientes ménopausées avec
une atteinte ganglionnaire axillaire et une tumeur
RH+, tamoxifène avec ou sans chimiothérapie de
type CAF (cyclophosphamide, doxorubicine, 5-FU).
Le bénéfice de la chimiothérapie apparaissait en cas
de Recurrence Score (RS) élevé. En revanche, dans les
cas avec un RS faible, l’addition de la chimiothérapie
au tamoxifène ne réduisait pas significativement le
risque de récidive, ce qui conduit à envisager une
stratégie adjuvante sans chimiothérapie, même
en cas d’atteinte ganglionnaire quand la tumeur
exprime les récepteurs hormonaux et a une signature
Oncotype® (RS) de bon pronostic (22).
La signature dite “intrinsèque”, obtenue par puce
d’expression, permet de définir différents soustypes de cancer du sein, dont les 5 principaux sont :
luminal A, luminal B, basal-like, HER2 et normal
breast-like – l’existence de cette dernière entité
étant très discutée. Il y a plusieurs définitions de
cette signature, et des améliorations restent nécessaires pour permettre la reproductibilité de cette
classification pour un échantillon donné (23). L’utilisation de cette classification permet d’améliorer
l’évaluation du pronostic. Plus de 10 000 cancers
du sein, inclus dans 12 études différentes, ont été
analysés en déterminant les différents sous-types
par immunohistochimie (IHC) : RE, RP, HER2 et un
marqueur dit basal soit EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor) ou cytokératine 5 et/ou 6 (24).
La mortalité est constante dans le temps pour les
formes luminales (HER2–), alors que pour les formes
HER2+ et non luminales (formes TN), le risque est
majeur pendant les 5 premières années et diminue
ensuite fortement. De même, l’utilisation de
6 marqueurs immunohistochimiques confirme que
les tumeurs de type luminal A ont un moindre risque
de récidive locale ou locorégionale (25). Cependant,
les classifications utilisant des outils moléculaires
comme les puces d’expression et l’IHC ne sont pas
strictement équivalentes. Ainsi, une classification
de type PAM50, qui évalue par radiochimiothérapie
(RT)-PCR 50 gènes identifiés initialement par puce
d’expression semble plus discriminante que l’IHC
pour les sous-types et le pronostic (26). Enfin, le
profil de dissémination métastatique est également
défini par ces sous-types comme, par exemple, plus
de localisations cérébrales, pulmonaires ou ganglionnaires à distance et moins d’atteintes hépatiques
pour les formes de type basal-like (27). Une autre
signature, le Genomic Index®, peut permettre de
prédire la sensibilité au tamoxifène (28). Il faut
également noter une amélioration du score de
Nottingham en y intégrant HER2 et le RP (29).
DOSSIER THÉMATIQUE
Traitement locorégional
Les résultats d’une conférence de consensus sur le
management du carcinome canalaire in situ ont
fait l’objet d’une publication dans le Journal of the
National Cancer Institute soulignant l’excellent
pronostic de cette pathologie qui fait remettre en
cause le terme de carcinome et oriente la recherche
vers une désescalade thérapeutique pour certaines
formes sélectionnées (30). De même, les recommandations sur le traitement locorégional d’un
groupe d’experts internationaux ont été publiées
dans Cancer (31).
Chirurgie
◆◆ Ganglion sentinelle
L’essai NSABP-B32 (32) a inclus 5 611 patientes
traitées pour un cancer infiltrant du sein sans signe
clinique d’atteinte ganglionnaire (cN0). La randomisation se faisait entre exérèse du ganglion sentinelle
(GS) [bleu + radioactif] suivi par un curage axillaire
ou GS suivi par un curage axillaire seulement en
cas de preuve histologique d’atteinte du GS. Cet
essai est la première étude randomisée ayant pour
critère principal la SG chez les 3 989 patientes sans
atteinte du GS (décelée en H&E [Hematoxylin and
Eosin stain], l’IHC étant interdite). Après un suivi
moyen de 8 ans, aucune différence significative
en termes de SG, de SSR ou de contrôle régional
(avec un taux de récidive régionale isolée inférieur
à 1 %) n’a été observée. Les complications dues
à la technique du GS étaient rares : seules 0,8 %
des patientes ont présenté une réaction allergique
au bleu (essentiellement de grade 1). S.R. Land
et al. (33) ont rapporté les données subjectives de
747 patientes du NSABP-B32. L’adjonction d’un
curage axillaire à l’exérèse du GS augmente la
morbidité du bras homolatéral. Cette morbidité
s’améliore cependant au fil du temps et concerne
moins de 15 % des patientes après exérèse du GS
seule ou suivie d’un curage axillaire. L’information
nouvelle ici est que certains symptômes mammaires
(douleur, œdème, troubles de la sensibilité) sont
également augmentés. Par ailleurs, la qualité de
vie au cours des premiers mois après l’opération
est significativement altérée chez les patientes
avec curage axillaire, mais cette différence disparaît
avec le temps. Cette étude confirme que, chez les
patientes traitées pour un cancer infiltrant cN0,
la technique du GS seul est la référence en termes
d’efficacité (contrôle de la maladie) et de tolérance.
Le statut du GS a été analysé sur section de coupes
étagées et par IHC pour les 1 390 patientes de
l’étude B32 ayant une atteinte ganglionnaire :
312 présentaient un GS avec micrométastase
(GSmic) [de 0,2 à 2 mm], 422 un GS macro­
métastatique (supérieur à 2 mm) et 626 avaient
un statut ganglionnaire inconnu. Le suivi médian
était de 94 mois. En analyse multivariée, la SSR
et la SG des patientes avec GS négatif sont
strictement comparables à celles des patientes
avec envahissement micrométastatique du GS.
Les facteurs pronostiques en SSR et SG étaient
le grade histopronostique, l’âge, la taille de la
tumeur, la prescription d’un traitement adjuvant
et l’envahissement macrométastatique du
GS (34).
L’étude ACOSOG Z0010 étudiait en parallèle
la valeur pronostique des micrométastases
ganglionnaires dépistées par IHC sur les GS et
celle de micrométastases médullaires (biopsies
bilatérales au niveau des crêtes iliaques) [35].
Parmi les 5 210 patientes évaluables, l’analyse en
IHC des 3 995 N– (77 %) a montré la présence de
micro­métastases dans 349 cas (10 %). Elle était
négative dans les 2 977 autres cas analysés (90 %).
Par ailleurs, 3 413 prélèvements médullaires ont
été réalisés dont 104 (3 %) étaient positifs en IHC.
Aucune concordance entre les données en IHC du GS
et de la moelle osseuse n’a été observée. Dans cette
population présentant une SG à 5 ans de 93 %, la
détection de cellules tumorales médullaires en IHC
identifie clairement des patientes à risque de décès
plus élevé (p = 0,015), en analyse multivariée, alors
que la présence de micrométastases ganglionnaires
ne paraît pas avoir d’impact sur la SG. L’atteinte
ganglionnaire en histologie standard (H&E) a une
valeur pronostique négative classiquement connue.
De ce fait, l’examen du GS en IHC en routine ne
semble pas justifié selon R. Cote et al. (figure 2,
p. 12).
L’étude ACOSOG Z0011 (36) a randomisé, chez
856 patientes ayant un cancer du sein T1/2N0M0
et 1 ou 2 GS positifs, la reprise ou non du curage
axillaire. La question posée était de savoir si une
chirurgie possiblement incomplète au niveau
ganglionnaire pouvait influencer la récidive locale et
sur la SG. Le suivi médian était de 63 mois. Aucune
différence significative en récidive locorégionale
(mammaire ou ganglionnaire) n’était observée. La
SSR et la SG n’étaient pas différentes. Parmi les
388 patientes randomisées dans le bras avec reprise
du curage axillaire, 106 (27,4 %) ont eu au moins
1 ganglion envahi supplémentaire mis en évidence.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 11
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers du sein
Radiothérapie
100
Survie sans récidive (%)
80
60
p < 0,0001
40
H&E et IHC négatives
Ganglion sentinelle et H&E positifs
H&E négative et IHC positive
20
0
0
1
2
3
4
5
Mois
6
7
8
9
10
Figure 2. Survie selon le statut ganglionnaire : étude ACOSOG Z0010.
En analyse multivariée, seuls l’âge et le grade histologique (SBR) avaient une valeur pronostique pour
la récidive locorégionale. Cette étude remet en
cause la reprise systématique du curage axillaire
en cas d’atteinte du GS car il ne semble pas y avoir
d’effet délétère de l’abstention chirurgicale pour les
patientes. Cependant, les patientes recevaient une
radiothérapie dont les modalités, en particulier sur
la partie inférieure du creux axillaire, mériteraient
d’être détaillées.
◆◆ Chirurgie prophylactique
La mastectomie controlatérale prophylactique
associée à la mastectomie curative pour un cancer
du sein RH–, de stade I ou II chez les patientes de
moins de 50 ans, améliorerait la SG (37) selon une
étude rétrospective du SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) [HR = 0,63 ; p < 0,001),
la SG à 5 ans passant de 83,7 à 88,5 %.
◆◆ Imagerie
L’étude COMICE évaluait l’intérêt de l’IRM avant
une opération de tumeurs du sein pour limiter le
nombre de reprises chirurgicales ou de mastectomies complémentaires pour berges atteintes ou
deuxième foyer. Le critère principal était le taux
de réintervention qui apparaît identique dans les
2 bras (38). Les biais possibles ont été soulignés
dans un éditorial : absence de biopsie sous IRM en
cas d’image anormale, âge des patientes, analyse en
fonction des sous-groupes (lobulaires) [39]. Toujours
est-il qu’on ne peut considérer l’IRM comme un
standard dans le bilan préopératoire d’un cancer
du sein.
12 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
Les données à long terme de l’essai canadien
comparant une RT normofractionnée sur 5 semaines
(50 Gy, 25 fractions, 35 jours) [n = 612] à une RT
hypofractionnée accélérée sur 3 semaines (42,5 Gy,
16 fractions, 22 jours) [n = 622] attestent d’un taux
de récidive locale à 10 ans identique (6,7 versus
6,2 % respectivement). Les résultats esthétiques
à long terme étaient considérés comme bons ou
excellents chez 71,3 % des patientes avec l’irradiation standard versus 69,8 % avec l’irradiation
plus courte (40). Ce type d’irradiation peut être
envisagé chez les patientes de plus de 50 ans, ayant
eu une tumorectomie avec des berges saines et en
l’absence d’atteinte ganglionnaire. Le suivi à 5 ans de
l’essai britannique START (Standardisation of Breast
Radiotherapy) ne montre pas de désavantage en
termes de qualité de vie ou de séquelles de l’irradiation hypofractionnée (41).
Une technique de RT peropératoire ciblée a fait
l’objet d’un essai clinique, TARGIT-A (TARGeted
Intraoperative radio Therapy), comparant une
irradiation externe standard de l’ensemble du sein
à la RT peropératoire monodose (42). Il a porté sur
2 232 patientes de plus de 45 ans après chirurgie
mammaire conservatrice pour carcinome canalaire
infiltrant. La taille médiane des tumeurs était de
12 mm, et 17 % des patientes présentaient une
atteinte ganglionnaire. Le risque de récidive locale
à 4 ans était de 1,20 % avec la RT peropératoire
et de 0,95 % avec l’irradiation classique, soit une
différence de 0,25 point (p = 0,41). Le taux de
complications radiques de grade 3 était inférieur
dans le bras peropératoire (6 patientes [0,5 %] versus
23 patientes [2,1 %] ; p = 0,002). Malgré le recul
faible de cette étude, les auteurs concluaient que la
RT peropératoire était une alternative à l’irra­diation
classique pour un groupe sélectionné de patientes,
ce qui semble très prématuré en dehors d’un essai
clinique.
L’étude randomisée CO-HO-RT montre, sur
150 patientes, la bonne tolérance de l’administration concomitante du létrozole adjuvant avec
l’irradiation (43).
Traitement adjuvant
Les bisphosphonates
L’étude AZURE (44) a évalué l’intérêt de l’adjonction
de zolédronate en association avec le traitement
DOSSIER THÉMATIQUE
adjuvant de référence chez des patientes traitées
pour un cancer du sein localisé (stade II et III :
tumeurs T3/T4 et celles ayant une atteinte ganglionnaire en situation adjuvante ; elles recevaient une
chimiothérapie néo-adjuvante). Cet essai international randomisé a inclus 3 360 patientes. Le
zolédronate était administré pendant 5 ans, d’abord
tous les mois puis tous les 3 mois et, enfin, tous
les 6 mois. Le suivi médian était de 5 ans et 95 %
des patientes avaient reçu une chimiothérapie.
On n’observe aucune différence en SSR ou en
SG pour l’ensemble de la population de l’étude.
Cependant, une analyse par sous-groupes planifiée
a montré que chez les patientes de plus de 60 ans
ou ménopausées depuis plus de 5 ans (soit tout de
même 1 101 patientes), le zolédronate apportait
un avantage en SSR et SG (p = 0,017). Ces données
ne corroborent donc pas les résultats de l’essai
ABCSG-12 (45), qui témoignaient d’un bénéfice
en SSR du zolédronate chez des patientes non
ménopausées recevant une hormonothérapie par
tamoxifène ou anastrozole associée à un agoniste de
la LH-RH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone).
L’étude ZO-FAST, chez 1 065 patientes recevant
du létrozole adjuvant, comparait du zolédronate
d’emblée et en cas d’apparition d’une ostéopénie.
Après 36 mois de recul, la réduction de la densitométrie osseuse était moindre mais, surtout, la
SSR était meilleure (p = 0,03) dans le bras avec
zolédronate d’emblée (46). Les résultats d’autres
essais étudiant des bisphophonates en adjuvant sont
encore en attente (NSABP B-34, GAIN, NATAN,
SWOG). Les résultats de l’essai AZURE, même s’ils
ne remettent pas totalement en cause l’intérêt des
bisphosphonates dans le cancer du sein non métastatique, doivent inciter à la prudence. On ne peut
les recommander en routine chez les femmes qui
reçoivent une chimiothérapie adjuvante.
Une analyse rétrospective de l’étude WHI montre
que la prise de bisphosphonates oraux en traitement
de l’ostéoporose serait associée à une diminution
de l’incidence des cancers du sein RH+ invasifs et à
une augmentation des cancers in situ (47).
Chimiothérapie
L’étude NEAT évaluait l’apport des anthracyclines
(4 cycles d’épirubicine 100 mg/m² + 4 cycles de CMF
[cyclophosphamide, méthotrexate, 5-FU] versus
6 cycles de CMF) [48]. Dans cette étude, le facteur
prédictif de la réponse aux anthracyclines paraît être
la duplication du chromosome 17. Le gène HER2 et
celui de la topo-isomérase II étant localisés sur le
chromosome 17, cela peut expliquer les résultats
divergents de la prédiction de la réponse aux anthracyclines de l’amplification de HER2 ou de la topoisomérase II.
L’essai de phase III AGO comparait une chimio­
thérapie dose-dense à une chimiothérapie conventionnelle dans les cancers du sein à haut risque (plus
de 4 N+) [49]. Avec un suivi médian de 62 mois,
le schéma dose-dense apparaît supérieur : la SSR
à 5 ans était de 70 versus 62 % (diminution de
risque de 28 % ; p < 0,001), indépendamment du
statut ménopausique, de l’expression des récepteurs
hormonaux et de la surexpression de HER2.
L’essai canadien MA21 comparait, dans les
cancers du sein avec envahissement ganglionnaire ou sans envahissement mais à haut risque,
le protocole CEF (cyclophosphamide : 75 mg/m²
par voie orale de J1 à J14 ; épirubicine : 60 mg/m²
à J1 et J8 ; 5-FU : 500 mg/m² à J1 et J8 [6 cycles])
versus EC-T (épirubicine : 120 mg/m² et cyclophosphamide : 830 mg/­m ² à J1 et J14 [4 cycles]
puis paclitaxel : 175 mg/m² [4 cycles]) versus AC-T
(adriamycine : 60 mg/m² et cyclophosphamide :
600 mg/m² [4 cycles] puis paclitaxel : 175 mg/m²
[4 cycles]) [50]. Le protocole standard AC-T est
inférieur en termes de SSR à 3 ans.
La chimiothérapie séquentielle AC-T améliore la
SSR par rapport à l’association AC (doxorubicine,
cyclophosphamide) ou TAC (docétaxel, doxorubicine, cyclophosphamide) et la SG par rapport
à l’AC seul. La survenue d’une aménorrhée sous
chimiothérapie est associée à un bénéfice en survie,
indépendamment du traitement et du statut des
récepteurs hormonaux (51).
L’étude GEICAM 9805 évaluait l’apport du docétaxel
dans les cancers du sein sans envahissement
ganglionnaire à haut risque (taille supérieure à 2 cm,
récepteurs hormonaux négatifs, grade II ou III, avant
35 ans) [52]. Avec un suivi médian de 77 mois, le
TAC apparaît supérieur au FAC (5-FU, doxorubicine,
cyclophosphamide) en termes de survie sans maladie
(87,8 versus 81,8 % ; diminution du risque de 32 % ;
p = 0,001). Ces résultats sont indépendants du
statut ménopausique, de l’expression des récepteurs
hormonaux et du nombre de facteurs de mauvais
pronostic.
Hormonothérapie
Une étude pangénomique (GWA) et de génétique
fonctionnelle a permis de mettre en évidence un
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 13
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers du sein
polymorphisme de susceptibilité aux arthralgies
sous inhibiteurs de l’aromatase (IA) [53]. Une étude
randomisée a montré que les patientes préféraient
la venlafaxine à la gabapentine pour les soulager de
leurs bouffées de chaleur (54).
L’étude MA.27 (55) a inclus 7 576 patientes pour
évaluer l’efficacité de l’exémestane, en up-front
par rapport à l’anastrozole, ainsi que son profil de
tolérance. Dans la première partie de l’étude était
également évalué l’intérêt du célécoxib, un inhibiteur
de COX-2, qui a cependant été rapidement arrêté en
raison de sa cardiotoxicité potentielle. Après un suivi
médian de 4 ans, les taux de SSR et de SG étaient
respectivement de 91 et 80 % ; ces résultats étaient
strictement superposables dans les 2 bras, y compris
dans les sous-groupes stratifiés à l’avance (pN0/pN+
et CT+/CT–). En revanche, les profils de tolérance
étaient différents. P.E. Goss et al. ont conclu que les
2 molécules avaient la même efficacité et que leur
profil de tolérance différent permettait une utilisation adaptée selon les cas.
L’analyse à 10 ans de l’essai ATAC comparant
tamoxifène et anastrozole retrouve le bénéfice de l’IA
en SSR mais toujours pas de différence significative
en termes de SG (56). Il semble que le bénéfice de
l’anastrozole soit plus grand chez les patientes les
plus maigres, mais la différence n’est pas statistiquement significative (57) ; toutefois elle relance
le débat sur la moindre efficacité des IA chez les
patientes en surcharge pondérale (58).
Les analyses des génotypes du CYP2D6 dans
l’essai ATAC montrent l’absence de corrélation
entre les différents génotypes – CYP2D6*4 mauvais
métaboliseur, intermédiaire et bon métaboliseur –
et la réponse au traitement par tamoxifène ou
anastrozole (59). De même, aucune valeur prédictive
du variant de l’UGT2B7 (UDP-glucuronosyltransférase-2B7), enzyme qui diminue l’activité de l’endoxifène (métabolite du tamoxifène), n’a été établie.
Des observations similaires ont été faites par le Breast
International Group dans l’étude BIG 1-98 (60).
Dans cette étude, aucun lien n’a été observé entre
les différents génotypes de CYP2D6 et l’efficacité
du tamoxifène. De plus, il est déconseillé de prendre
en compte les bouffées de chaleur (associées au
génotype mauvais répondeur de CYP2D6) pour
choisir le traitement. En conclusion, bien que
certaines études suggèrent que le polymorphisme du
CYP2D6 a une valeur prédictive, ces derniers résultats
conduisent à ne pas recommander ce test en routine
lors de l’instauration du tamoxifène (61). Il semble
juste prudent d’éviter, dans la mesure du possible,
l’association avec certains antidépresseurs (62).
14 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
Traitement néo-adjuvant
Traitement anti-HER2
L’essai NOAH a comparé, chez des femmes
présentant une tumeur du sein localement avancée
ou inflammatoire, une chimiothérapie néo-adjuvante
(doxorubicine, paclitaxel, CMF) sans et avec
trastuzumab, ce dernier étant administré pendant
1 an. Le trastuzumab augmente de façon significative
le taux de réponse pathologique complète (38 versus
19 % ; p = 0,001) et le taux de SSR à 3 ans (71 versus
56 % ; HR = 0,59 ; p = 0,013) [63].
Dans l’essai GeparQuattro, les patientes porteuses
d’une tumeur du sein HER2+ présentaient un taux
de réponse pathologique complète élevé avec
l’asso­ciation chimiothérapie et trastuzumab (de
31,7 %, soit de 16 % plus élevé que dans le groupe
de référence dont la tumeur ne surexprimait pas
HER2 (15,7 %) [64].
L’essai multicentrique allemand GeparQuinto
(GBG 44) comparait lapatinib et trastuzumab
administrés de façon concomitante avec une chimiothérapie néo-adjuvante par épirubicine + cyclophosphamide + docétaxel (65). Les taux de réponse
pathologique complète (pCR) étaient respectivement de 31,3 % dans le bras trastuzumab et de
21,7 % dans le bras lapatinib (p < 0,05). L’obser­vance
du traitement était moins bonne avec le lapatinib,
en particulier à cause de diarrhées qui ne permettent
pas de l’utiliser à pleines doses (réduites de 1 500
à 1 000 mg/j) [66].
L’étude de phase II randomisée NEOSPHERE
a c o m p a ré a v a n t c h i r u rg i e 4   g ro u p e s d e
traitement (67) : docétaxel-trastuzumab (TH,
n = 107), docétaxel-trastuzumab-pertuzumab (THP,
n = 107), trastuzumab-pertuzumab (HP, n = 107) et
docétaxel-pertuzumab (TP, n = 96). Les traitements
étaient délivrés en 4 cycles à 21 jours d’intervalle. Les
résultats en termes de pCR en intention de traiter
(ITT) sont respectivement, pour ces 4 groupes,
de 29 %, 45,8 %, 16,8 % et 24 %. Les différences
sont statistiquement significatives entre THP et TH
(p = 0,0198), entre THP et TP (p = 0,003) et entre
TH et HP (p = 0,0198). Les conclusions de cette
étude sont que le taux de pCR est significativement
supérieur avec le double blocage trastuzumabpertuzumab, que la tolérance est excellente (le
pertuzumab n’augmente pas le risque cardiaque)
et qu’un certain nombre de tumeurs peuvent être
éradiquées sans chimiothérapie.
L’essai Neo-ALTTO (BIG 01-06/EGF 106903) [68]
est une étude de phase III, randomisée, ouverte
DOSSIER THÉMATIQUE
comparant l’ajout de lapatinib (groupe 1), de
trastuzumab (groupe 2) ou des 2 (groupe 3) à une
chimio­thérapie par paclitaxel. Au total, 450 patientes
ont été randomisées. Les résultats en termes de pCR
ont été, respectivement, de 24,7 %, 29,5 % et 51,3 %.
Les différences ne sont pas statistiquement significatives entre les groupes 1 et 2. En revanche, la
différence est significative entre les groupes 2 et 3
(p = 0,0001). Les taux de conservation mammaire
sont comparables dans les 3 groupes. La triple
association validant le double blocage d’HER2, la
toxicité augmente mais reste parfaitement contrôlable (que ce soient les diarrhées ou les élévations
des enzymes hépatiques).
Antiangiogéniques
Dans l’essai GeparQuinto (69), 1 948 patientes
avec une tumeur HER2– ont été randomisées entre
EC (épirubicine, cyclophosphamide) associé au
docétaxel avec ou sans bévacizumab. Les effets
indésirables, en particulier sur les plans muqueux
et hématologique, ont été plus marqués dans le
bras avec bévacizumab et docétaxel. Il n’a pas
été retrouvé de différence significative en ce qui
concerne le taux de pCR (défini par l’absence de
lésions tumorales résiduelles dans le sein et les
ganglions) : 15 % dans le bras EC-docétaxel et
17,5 % dans le bras EC-docétaxel + bévacizumab.
De même, aucune différence entre les 2 groupes n’a
été notée lors de l’analyse selon les sous-types. Les
taux de conservation mammaire sont identiques.
On peut donc conclure que l’addition de bévacizumab à la chimiothérapie néo-adjuvante n’apporte
pas de bénéfice significatif en termes de pCR dans
cette étude. D’autres études évaluant l’intérêt
potentiel du bévacizumab dans cette situation
sont en cours, notamment les essais NSABP-B-40
et Beatrice.
Autres traitements
Une étude de phase II a évalué l’effet du cisplatine
(75 mg/m² [4 cycles]) chez des patientes présentant
une tumeur du sein TN (70). Le taux de réponse
complète pathologique était de 28 %. Les facteurs
prédictifs de réponse étaient le jeune âge et une
diminution de l’expression de BRCA1.
L’addition de capécitabine en néo-adjuvant à
l’asso­c iation anthracycline-taxane ne procure
aucun bénéfice dans l’étude de phase III Gepar-
Quattro (71). L’étude FINXX confirme ce résultat
sauf, peut-être, dans le sous-groupe des patientes
avec une tumeur TN (72). Cependant, une analyse
combinée de toutes les études en néo-adjuvant du
groupe allemand AGO (ensemble des essais Gepar)
montre qu’une dose cumulée d’anthracyclines et de
taxanes plus élevée, qu’un traitement plus long et
que l’addition de capécitabine et de trastuzumab
seraient associés à une meilleure réponse. Une
adaptation du traitement au phénotype serait
envisageable : traitement plus long pour les tumeurs
RH+, traitement plus court mais avec des doses
cumulées plus élevées pour les tumeurs TN et introduction précoce du trastuzumab en néo-adjuvant
pour les tumeurs HER2+ (73).
Facteurs prédictifs
Les facteurs prédictifs de progression sous chimiothérapie néo-adjuvante sont un stade clinique
avancé, un index mitotique ou un Ki67 élevés et
une négativité des récepteurs hormonaux (74).
La présence de lymphocytes associés à la tumeur
(tumor-associated lymphocytes) est un nouveau
facteur prédictif indépendant de la réponse à une
chimiothérapie néo-adjuvante à base d’anthracycline-taxane (75). Enfin, aucune différence n’a
été observée dans la réponse à la chimiothérapie
néo-adjuvante entre forme inflammatoire et
autres formes de cancer du sein (76). L’utilisation
de bisphosphonates associée à la chimiothérapie
néo-adjuvante permet de réduire l’incidence des
micrométastases médullaires lors de l’analyse à la
chirurgie (77). Des tests fonctionnels utilisant des
siRNA ont permis d’obtenir une nouvelle signature
de la réponse au paclitaxel impliquant un métagène
de la mitose et de la voie céramide (78).
Métastatique
L’hétérogénéité tumorale des cancers du sein
est bien connue et, à l’heure des thérapeutiques
ciblées, il paraît important de caractériser au mieux
la maladie tumorale, même au stade métastatique.
Différentes présentations à l’ASCO et au SABCS
ont mis en exergue les différences phénotypiques
entre la tumeur primitive et la métastase, incitant
même à évaluer de façon prospective les biopsies de
métastases de cancer du sein (79-81). Ces modifications pourraient entraîner 15 % de changements
de stratégie thérapeutique.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 15
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers du sein
Agents cytotoxiques
L’éribuline est un analogue de l’halichondrine B,
produit extrait d’une éponge marine qui inhibe la
dynamique des microtubules selon un mécanisme
distinct de celui des taxanes et des vinca-alcaloïdes.
L’éribuline est administrée à la dose de 1,4 mg/­m²,
en perfusion intraveineuse courte, à J1 et J8.
Une large étude de phase II a été réalisée chez
299 patientes lourdement prétraitées (médiane de
traitements : 4) [82]. Le taux de réponse objective
avec revue indépendante était de 9,3 %, le taux
de maladie stable de 46,5 % et le taux de bénéfice
clinique (réponse objective et maladie stable au
moins 6 mois) de 17,1 %. Les effets indésirables de
grade 3 et 4 sont représentés essentiellement par
la neutropénie (54 %, dont 5,5 % de neutropénie
fébrile), l’asthénie (10 %, de grade 3 uniquement) et
la neuropathie (6,9 %, de grade 3, pas de grade 4).
Une étude de phase III (EMBRACE) a comparé, dans
les cancers du sein métastatiques traités par anthracyclines, taxanes et au moins 2 lignes de chimiothérapie, l’éribuline à une chimiothérapie choisie
par l’oncologue (83). Cette étude a démontré un
bénéfice en SG de l’éribuline : 13,1 versus 10,5 mois
(HR = 0,81 ; p = 0,041). Le profil de tolérance est tout
à fait acceptable, avec essentiellement 1 neutropénie, et 1 neuropathie.
Une large étude de phase III comparant l’association
capécitabine-ixabépilone à la capécitabine démontre
un bénéfice en termes de réponse objective
(43 versus 29 % ; p < 0,0001) et de SSP (6,2 versus
4,2 mois ; p = 0,0005), mais aucune différence en
termes de SG (84). Une neuropathie de grade 3 ou 4
a été observée dans 24 % des cas. Le développement
de ce produit est arrêté pour le cancer du sein.
Hormonothérapie
L’étude CONFIRM a évalué 2 doses de fulvestrant
dans les cancers du sein métastatiques (85). La dose
de 500 mg est supérieure à la dose de 250 mg en
termes de SSP (HR = 0,80 ; p = 0,006), et de bénéfice
clinique (16,6 versus 13,9 mois).
Thérapies ciblées
◆◆ Thérapeutiques ciblant HER2
Dans ce domaine, de nombreuses approches thérapeutiques sont développées pour améliorer les
résultats du trastuzumab ou contourner la résis-
16 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
tance dont il fait l’objet (86). L’étude du BCIRG 007
a évalué l’apport du carboplatine à l’association
docétaxel-trastuzumab (87). Le carboplatine n’augmente pas la SSP (10,4 versus 11,1 mois), le taux de
réponse objective (72 % dans les 2 bras) ni la SG
(37,4 versus 37,1 mois).
L’étude danoise HERNATA a comparé, en première
ligne métastatique, les associations docétaxeltrastuzumab et vinorelbine-trastuzumab (88). Le taux
de réponse objective (59,3 %) et la SSP (12,4 versus
15,3 mois) sont similaires dans les 2 bras, mais le
profil de tolérance est en faveur de la vinorelbine.
◆◆ Inhibiteurs de tyrosine kinase
Un essai de phase III a comparé, chez des patientes
présentant une progression sous trastuzumab, le
lapatinib en monothérapie à l’association lapatinibtrastuzumab : la poursuite du trastuzumab s’est
accompagnée non seulement d’une augmentation
de la SSP, mais également d’une augmentation significative de la SG, ce qui montre l’intérêt potentiel
d’un blocage complet du récepteur HER2 (89).
Le nératinib est un inhibiteur pan-erb irréversible.
Dans un essai de phase II incluant 136 patientes et
évaluant le nératinib administré par voie orale en
monothérapie, le taux de réponse objective a été de
24 % chez les patientes qui avaient déjà été traitées
par trastuzumab et de 56 % dans la cohorte jamais
traitée par trastuzumab (90).
◆◆ Pertuzumab
Le pertuzumab est un anticorps monoclonal
humanisé se fixant sur un épitope différent de celui
du trastuzumab et empêchant la dimérisation des
récepteurs. Ainsi, le pertuzumab bloque la faculté du
récepteur HER2 de former des hétérodimères avec
les autres membres de la famille HER, empêchant
la transmission du signal. Les études précliniques
ont montré une synergie entre le trastuzumab et le
pertuzumab qui peut contourner le mécanisme de
résistance du trastuzumab. Les résultats d’une étude
de phase II suggèrent que l’association trastuzumabpertuzumab entraîne un bénéfice clinique après
progression sous trastuzumab (taux de réponse
objective : 24,2 % ; taux de bénéfice clinique : 50 % ;
SSP : 5,5 mois) [91].
T-DM1
Le trastuzumab-MCC-DM1 associe le trastuzumab à
un agent cytotoxique, la maytansine, qui est libérée
dans le cytoplasme, permettant une approche
DOSSIER THÉMATIQUE
cytotoxique plus ciblée avec moins d’effets indésirables. Dans l’étude de phase I, le taux de réponse
objective était de 44 %. La toxicité limitant l’augmentation de dose était une thrombopénie de grade
supérieur à 2. Il n’a pas été observé de toxicité
cardiaque. Dans 2 études de phase II, le T-DM1
a été administré à la dose de 3,6 mg/kg toutes
les 3 semaines chez des patientes présentant un
cancer du sein métastatique surexprimant HER2
et progressant après traitement par trastuzumab.
Les taux de réponse objective étaient de 32 % et de
40 % (92). Les toxicités de grade 3 et 4 étaient des
thrombopénies et des hypokaliémies. À l’ESMO, les
résultats préliminaires d’une étude randomisée de
phase II comparant T-DM1 et docétaxel-trastuzumab
ont été présentés (93). Le taux de réponse était de
47,8 % avec le T-DM1 et de 41,4 % avec l’association
docétaxel-trastuzumab ; il s’accompagnait d’une
différence significative en faveur du T-DM1 en termes
de tolérance. L’association T-DM1-pertuzumab
semble prometteuse : un essai de phase Ib-II a
montré un taux de réponse objective de 57 % (94).
Les études de phase III en première ligne ou au-delà
sont en cours (études MARIANNE et EMILIA).
Une revue sur le PET scan chez les femmes à risque
de cancer du sein ou de l’ovaire insiste sur l’intérêt
potentiel dans l’évaluation de la réponse avec les
nouvelles thérapeutiques, notamment les inhibiteurs
de PARP (98).
◆◆ Inhibiteurs de PARP
Les cancers du sein TN présentent un challenge
thérapeutique du fait de leur pronostic sombre et
de l’absence, à l’heure actuelle, de thérapeutiques
ciblées. Une approche prometteuse est représentée
par les inhibiteurs de PARP (poly [ADP-ribose]
polymerase 1), une enzyme de réparation des cassures
d’ADN. Dans les études précliniques, les inhibiteurs
de PARP ont démontré une activité importante en
association avec la chimiothérapie et, dans certains
cas, permettent la réversion de la résistance. Il existe
un rationnel fort pour développer cette approche
dans les cancers du sein TN ou BRCA mutés, selon
le concept de létalité synthétique (95). Un essai de
phase II en a démontré la faisabilité avec l’olaparib,
un inhibiteur de PARP administré par voie orale (96).
Deux doses ont été évaluées chez des patientes
présentant un cancer du sein avec mutation BRCA 1
ou 2, prétraitées (médiane : 3 ; extrêmes : 1-5). Le
taux de réponse objective était de 41 % dans le bras
de 800 mg et de 22 % dans celui de 200 mg.
L’iniparib (BSI-201) a été évalué en association avec
le carboplatine et la gemcitabine dans les cancers
du sein TN. Dans un essai de phase II randomisé,
il y avait une augmentation significative du taux
de réponse objective, du bénéfice clinique, de la
SSP et de la SG avec l’association par rapport à la
chimiothérapie seule (97).
◆◆ Traitements antiangiogéniques
Une méta-analyse des 3 grands essais randomisés
évaluant en première ligne une chimiothérapie avec
ou sans bévacizumab a été réalisée (102). L’addition
de bévacizumab entraîne une augmentation significative du taux de réponse objective et de la SSP
mais pas de différence en SG (26,4 versus 26,7 mois ;
HR = 0,97). L’essai AVADO inclus dans cette métaanalyse portait sur l’association docétaxel-bévacizumab (103). L’essai ATHENA était une étude de
phase IV. Ses résultats concordent avec les études
randomisées de première ligne (104). L’indication
systématique du bévacizumab (105) est actuellement remise en cause par la Food and Drug
Administration. Au niveau européen, seule l’indication en association en première ligne métastatique
avec le paclitaxel hebdomadaire est retenue.
Les essais évaluant le sunitinib associé à la chimiothérapie (capécitabine ou docétaxel) sont négatifs :
absence de bénéfice en termes de réponse objective
et de SSP et profil de tolérance délétère (106-108).
◆◆ Inhibiteurs de mTOR
La perte d’activité de PTEN a été associée à la résistance au trastuzumab. Les kinases mTOR (mammalian
Target Of Rapamycin) régulent PTEN et sont des
médiateurs importants de la signalisation PI3K-AKT.
Une fois activé, ce circuit conduit à la prolifération
cellulaire et il est régulé de façon négative par PTEN.
La rapamycine a été le premier inhibiteur de mTOR,
mais d’autres analogues (temsirolimus, évérolimus et
ridaforolimus) ont été développés pour en augmenter
la stabilité et la solubilité. En monothérapie, l’activité
est faible. En revanche, en association avec la chimiothérapie (paclitaxel ou vinorelbine) et le trastuzumab,
des réponses objectives ont été observées (99, 100).
Des études de phase III sont en cours (BOLERO).
L’addition d’évérolimus, un inhibiteur de mTOR, au
tamoxifène permettrait de potentialiser ce traitement,
comme le montre un essai de phase II randomisé (101).
Métastases osseuses
Le dénosumab est un anticorps monoclonal dirigé
contre le ligand RANK (Receptor Activator Nuclear
Factor κB). Dans un large essai randomisé en double
aveugle, le dénosumab a été comparé à l’acide
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 17
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers du sein
zolédronique chez des patientes présentant un
cancer du sein avec des métastases osseuses (109).
L’objectif principal était le temps jusqu’à événement
osseux (fracture pathologique, RT antalgique,
chirurgie ou compression médullaire). Le dénosumab
est supérieur à l’acide zolédronique, avec un HR
de 0,82 (p = 0,01). La SG, la SSP et les effets indésirables étaient similaires dans les 2 bras.
En pratique
➤➤ Il n’y a pas d’indication du génotypage du
CYP2D6 en routine lors de l’instauration d’un
traitement par tamoxifène.
➤➤ Aucune indication du zolédronate en adjuvant
systématique en dehors d’une ostéoporose n’a été
confirmée.
➤➤ L’irradiation hypofractionnée peut être considérée comme une alternative en l’absence d’atteinte
ganglionnaire après traitement conservateur pour
les patientes les plus âgées.
➤➤ Il y a eu une modification de l’autorisation de
mise sur le marché du bévacizumab : il ne doit être
utilisé qu’en première ligne métastatique avec
le paclitaxel hebdomadaire, pas de bénéfice en
néo-adjuvant.
➤➤ L’éribuline, nouvel agent cytotoxique,devrait être
prochainement disponible en autorisation transitoire
d’utilisation.
■
Références bibliographiques
1. Kalager M, Zelen M, Langmark F et al. Effect of screening
mammography on breast-cancer mortality in Norway. N
Engl J Med 2010;363(13):1203-10.
2. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M et al. Estrogen
plus progestin and breast cancer incidence and mortality
in postmenopausal women. JAMA 2010;304(15):1684-92.
3. Chlebowski RT. Menopausal hormone therapy influence
on cancer incidence and related cancer mortality in the
women‘s health initiative randomized trials. Cancer Res
2010;70:S6-1.
4. Key TJ, Appleby PN, Reeves GK et al. Insulin-like growth
factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast
cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective
studies. Lancet Oncol 2010;11(6):530-42.
5. Protani M, Coory M, Martin JH. Effect of obesity on survival
of women with breast cancer: systematic review and metaanalysis. Breast Cancer Res Treat 2010;123(3):627-35.
6. Li CI, Chlebowski RT, Freiberg M et al. Alcohol consumption and risk of postmenopausal breast cancer by subtype:
the Women’s Health Initiative observational study. J Natl
Cancer Inst 2010;102(18):1422-31.
7. Turnbull C, Ahmed S, Morrison J et al. Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility
loci. Nat Genet 2010;42(6):504-7.
8. Wacholder S, Hartge P, Prentice R et al. Performance of
common genetic variants in breast-cancer risk models. N
Engl J Med 2010;362(11):986-93.
9. Travis RC, Reeves GK, Green J et al. Gene-environment
interactions in 7610 women with breast cancer: prospective evidence from the Million Women Study. Lancet
2010;375(9732):2143-51.
10. Metzker ML. Sequencing technologies – the next generation. Nat Rev Genet 2010;11:31-46.
11. Ding L, Ellis MJ, Li S et al. Genome remodelling in a
basal-like breast cancer metastasis and xenograft. Nature
2010;464(7291):999-1005.
12. Stephens PJ, McBride DJ, Lin ML et al. Complex land­
scapes of somatic rearrangement in human breast cancer
genomes. Nature 2009;462(7276):1005-10.
13. International Cancer Genome Consortium, Hudson TJ,
Anderson W et al. International network of cancer genome
projects. Nature 2010;464(7291):993-8.
14. Molyneux G, Geyer FC, Magnay FA et al. BRCA1
basal-like breast cancers originate from luminal epithelial
progenitors and not from basal stem cells. Cell Stem Cell
2010;7(3):403-17.
15. Ginestier C, Liu S, Diebel ME et al. CXCR1 blockade selectively targets human breast cancer stem cells in vitro and in
xenografts. J Clin Invest 2010;120(2):485-97.
16. D‘Andrea AD. Susceptibility pathways in Fanconi‘s anemia
and breast cancer. N Engl J Med 2010;362(20):1909-19.
17. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM et al. Ki67 in breast
cancer: prognostic and predictive potential. Lancet Oncol
2010;11(2):174-83.
18. Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-negative breast
cancer. N Engl J Med 2010;363(20):1938-48.
19. Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M et al. American
Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical
testing of estrogen and progesterone receptors in breast
cancer. J Clin Oncol 2010;28(16):2784-95.
20. Rack B, Schindlbeck C, Andergassen U et al. Prognostic
relevance of circulating tumor cells in the peripheral
blood of primary breast cancer patients. Cancer Res
2010;70:S6-5.
21. Pierga JY, Bachelot T, Delaloge S et al. High independent
prognostic and predictive value of circulating tumor cells
in a large prospective multicenter trial including serum
tumor markers in first line chemotherapy metastatic breast
patients. SABCS 2010:abstr. S6-6.
22. Albain KS, Barlow WE, Shak S et al. Prognostic and
predictive value of the 21-gene recurrence score assay in
postmenopausal women with node-positive, oestrogenreceptor-positive breast cancer on chemotherapy: a
retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol
2010;11(1):55-65.
23. Weigelt B, Mackay A, A’Hern R et al. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: a retrospective
analysis. Lancet Oncol 2010;11(4):339-49.
24. Blows FM, Driver KE, Schmidt MK et al. Subtyping of
breast cancer by immunohistochemistry to investigate a
relationship between subtype and short and long term
survival: a collaborative analysis of data for 10,159 cases
from 12 studies. PLoS Med 2010;7(5):e1000279.
25. Voduc KD, Cheang MC, Tyldesley S et al. Breast cancer
subtypes and the risk of local and regional relapse. J Clin
Oncol 2010;28(10):1684-91.
26. Nielsen TO, Parker JS, Leung S et al. A comparison of
PAM50 intrinsic subtyping with immunohistochemistry
and clinical prognostic factors in tamoxifen-treated
estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res
2010;16(21):5222-32.
18 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
27. Kennecke H, Yerushalmi R, Woods R et al. Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin Oncol
2010;28(20):3271-7.
28. Symmans WF, Hatzis C, Sotiriou C et al. Genomic index
of sensitivity to endocrine therapy for breast cancer. J Clin
Oncol 2010;28(27):4111-9.
29. Van Belle V, Van Calster B, Brouckaert O et al. Qualitative
assessment of the progesterone receptor and HER2 improves
the Nottingham Prognostic Index up to 5 years after breast
cancer diagnosis. J Clin Oncol 2010;28(27):4129-34.
30. Allegra CJ, Aberle DR, Ganschow P et al. National
Institutes of Health State-of-the-Science Conference
statement: diagnosis and management of ductal carcinoma in situ September 22-24, 2009. J Natl Cancer Inst
2010;102(3):161-9.
31. Kaufmann M, Morrow M, von Minckwitz G et al. Loco­
regional treatment of primary breast cancer: consensus
recommendations from an International Expert Panel.
Cancer 2010;116(5):1184-91.
32. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB et al. Sentinellymph-node resection compared with conventional
axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative
patients with breast cancer: overall survival findings from
the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
2010;11(10):927-33.
33. Land SR, Kopec JA, Julian TB et al. Patient-reported
outcomes in sentinel node-negative adjuvant breast cancer
patients receiving sentinel-node biopsy or axillary dissection: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
phase III protocol B-32. J Clin Oncol 2010;28(25):3929-36.
34. Julian TB, Anderson SJ, Golesorkhi N et al. Prospective
outcomes for patients with micro-metastases and macrometastases in sentinel nodes: NSABP B-32 sentinel node
trial. Cancer Res 2010;70:S5-1.
35. Cote R, Guiliano AE, Hawes D et al. ACOSOG Z0010: a
multicenter prognostic study of sentinel node (SN) and bone
marrow (BM) micrometastases in women with clinical T1/
T2 N0 M0 breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(18s):abstr.
CRA504.
Retrouvez la suite des références
bibliographiques sur notre site
internet www.edimark.fr
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers du sein
Références bibliographiques (suite de la p. 18)
36. Giuliano AE, McCall LM, Beitsch PD et al. ACOSOG
Z0011: a randomized trial of axillary node dissection in women with clinical T1-2 N0 M0 breast cancer
who have a positive sentinel node. J Clin Oncol
2010;28(18s):abstr. CRA506.
37. Bedrosian I, Hu CY, Chang GJ. Population-based study
of contralateral prophylactic mastectomy and survival
outcomes of breast cancer patients. J Natl Cancer Inst
2010;102(6):401-9.
38. Turnbull L, Brown S, Harvey I et al. Comparative effectiveness of MRI in breast cancer (COMICE) trial: a randomised
controlled trial. Lancet 2010;375(9714):563-71.
39. Morris EA. Should we dispense with preoperative breast
MRI? Lancet 2010;375(9714):528-30.
40. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN et al. Long-term results
of hypofractionated radiation therapy for breast cancer.
N Engl J Med 2010;362(6):513-20.
41. Hopwood P, Haviland JS, Sumo G et al. Comparison of
patient-reported breast, arm, and shoulder symptoms and
body image after radiotherapy for early breast cancer: 5-year
follow-up in the randomised Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials. Lancet Oncol 2010;11(3):231-40.
42. Vaidya JS, Joseph DJ, Tobias JS et al. Targeted intra­
operative radiotherapy versus whole breast radiotherapy
for breast cancer (TARGIT-A trial): an international, prospective, randomised, non-inferiority phase 3 trial. Lancet
2010;376(9735):91-102.
43. Azria D, Belkacemi Y, Romieu G et al. Concurrent or
sequential adjuvant letrozole and radiotherapy after conservative surgery for early-stage breast cancer (CO-HO-RT):
a phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 2010;11(3):
258-65.
44. Coleman RE, Winter MC, Cameron D et al. The
effects of adding zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy on tumour response: exploratory evidence for
direct anti-tumour activity in breast cancer. Br J Cancer
2010;102(7):1099-105.
45. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al. Endocrine
therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer.
N Engl J Med 2009;360:679-91.
46. Eidtmann H, de Boer R, Bundred N et al. Efficacy of
zoledronic acid in postmenopausal women with early breast
cancer receiving adjuvant letrozole: 36-month results of the
ZO-FAST study. Ann Oncol 2010;21(11):2188-94.
47. Chlebowski RT, Chen Z, Cauley JA et al. Oral bisphosphonate use and breast cancer incidence in postmenopausal
women. J Clin Oncol 2010;28(22):3582-90.
48. Bartlett JM, Munro AF, Dunn JA et al. Predictive markers
of anthracycline benefit: a prospectively planned analysis of
the UK National Epirubicin Adjuvant Trial (NEAT/BR9601).
Lancet Oncol 2010;11(3):266-74.
49. Moebus V, Jackisch C, Lueck HJ et al. Intense dose-dense
sequential chemotherapy with epirubicin, paclitaxel, and
cyclophosphamide compared with conventionally scheduled chemotherapy in high-risk primary breast cancer:
mature results of an AGO phase III study. J Clin Oncol
2010;28(17):2874-80.
50. Burnell M, Levine MN, Chapman JA et al. Cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil versus dose-dense epirubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel versus
doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel
in node-positive or high-risk node-negative breast cancer.
J Clin Oncol 2010;28(1):77-82.
51. Swain SM, Jeong JH, Geyer CE Jr et al. Longer therapy,
iatrogenic amenorrhea, and survival in early breast cancer.
N Engl J Med 2010;362(22):2053-65.
52. Martín M, Seguí MA, Antón A et al. Adjuvant docetaxel
for high-risk, node-negative breast cancer. N Engl J Med
2010;363(23):2200-10.
53. Ingle JN, Schaid DJ, Goss PE et al. Genome-wide associations and functional genomic studies of musculoskeletal
adverse events in women receiving aromatase inhibitors.
J Clin Oncol 2010;28(31):4674-82.
54. Bordeleau L, Pritchard KI, Loprinzi CL et al. Multicenter,
randomized, cross-over clinical trial of venlafaxine versus
gabapentin for the management of hot flashes in breast
cancer survivors. J Clin Oncol 2010;28(35):5147-52.
55. Goss PE, Ingle JN, Chapman J-AW et al. Final analysis of
NCIC CTG MA.27: a randomized phase III trial of exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with
hormone receptor positive primary breast cancer. Cancer
Res 2010;70:S1-1.
56. Cuzick J, Sestak I, Baum M et al. Effect of anastrozole
and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast
cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol
2010;11(12):1135-1141.
57. Sestak I, Distler W, Forbes JF et al. Effect of body mass
index on recurrences in tamoxifen and anastrozole treated
women: an exploratory analysis from the ATAC trial. J Clin
Oncol 2010;28(21):3411-5.
58. Goodwin PJ, Pritchard KI. Obesity and hormone
therapy in breast cancer: an unfinished puzzle. J Clin Oncol
2010;28(21):3405-7.
59. Rae JM, Drury S, Hayes DF et al. Lack of correlation
between gene variants in tamoxifen metabolizing enzymes
with primary endpoints in the ATAC trial. Cancer Res
2010;70:S1-7.
60. Leyland-Jones B, Regan MM, Bouzyk M et al. Outcome
according to CYP2D6 genotype among postmenopausal
women with endocrine-responsive early invasive breast
cancer randomized in the BIG 1-98 trial. Cancer Res
2010;70:S1-8.
61. Lash TL, Rosenberg CL. Evidence and practice regarding
the role for CYP2D6 inhibition in decisions about tamoxifen
therapy. J Clin Oncol 2010;28(8):1273-5.
62. Sideras K, Ingle JN, Ames MM et al. Coprescription of
tamoxifen and medications that inhibit CYP2D6. J Clin Oncol
2010;28(16):2768-76.
63. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant
trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in
patients with HER2-positive locally advanced breast
cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet
2010;375(9712):377-84.
64. Untch M, Rezai M, Loibl S et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer:
results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol
2010;28(12):2024-31.
65. Untch M, Loibl S, Bischoff J et al. Lapatinib vs trastuzumab
in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based
chemotherapy: primary efficacy endpoint analysis of the
GeparQuinto study (GBG 44). Cancer Res 2010;70:S3-1.
66. Von Minckwitz G, Eidtmann H, Loibl S et al. Integrating bevacizumab, everolimus, and lapatinib into current
neoadjuvant chemotherapy regimen for primary breast
cancer. Safety results of the GeparQuinto trial. Ann Oncol
2010. [Epub ehead of print].
67. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Neoadjuvant
pertuzumab (P) and trastuzumab (H): antitumor and safety
analysis of a randomized phase II study (‘NeoSphere’).
Cancer Res 2010;70:S3-2.
68. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al. First results of
the NeoALTTO trial (BIG 01-06/EGF 106903): a phase III,
randomized, open label, neoadjuvant study of lapatinib,
trastuzumab, and their combination plus paclitaxel in
women with HER2-positive primary breast cancer. Cancer
Res 2010;70:S3-3.
202 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
69. Von Minckwitz G, Eidtmann H, Rezai M et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without bevacizumab: primary
efficacy endpoint analysis of the GeparQuinto study (GBG
44). Cancer Res 2010;70:S4-6.
70. Silver DP, Richardson AL, Eklund AC et al. Efficacy of
neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. J
Clin Oncol 2010;28(7):1145-53.
71. Von Minckwitz G, Rezai M, Loibl S et al. Capecitabine
in addition to anthracycline- and taxane-based neo­adjuvant
treatment in patients with primary breast cancer:
phase III GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28(12):
2015-23.
72. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R et
al. FinXX final 5-year analysis: results of the randomised,
open-label, phase III trial in medium-to-high risk early breast
cancer. SABCS 2010:abstr. S4-1.
73. Von Minckwitz G, Untch M, Nüesch E et al. Impact of
treatment characteristics on response of different breast
cancer phenotypes: pooled analysis of the German neoadjuvant chemotherapy trials. Breast Cancer Res Treat
2011;125(1):145-56.
74. Caudle AS, Gonzalez-Angulo AM, Hunt KK et al. Predictors of tumor progression during neoadjuvant chemotherapy
in breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(11):1821-8.
75. Denkert C, Loibl S, Noske A et al. Tumor-associated
lymphocytes as an independent predictor of response to
neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol
2010;28(1):105-13.
76. Costa SD, Loibl S, Kaufmann M et al. Neoadjuvant
chemotherapy shows similar response in patients with
inflammatory or locally advanced breast cancer when
compared with operable breast cancer: a secondary
analysis of the GeparTrio trial data. J Clin Oncol 2010;28(1):
83-91.
77. Aft R, Naughton M, Trinkaus K et al. Effect of zoledronic
acid on disseminated tumour cells in women with locally
advanced breast cancer: an open label, randomised, phase
2 trial. Lancet Oncol 2010;11(5):421-8.
78. Juul N, Szallasi Z, Eklund AC et al. Assessment of an
RNA interference screen-derived mitotic and ceramide
pathway metagene as a predictor of response to neoadjuvant paclitaxel for primary triple-negative breast cancer:
a retrospective analysis of five clinical trials. Lancet Oncol
2010;11(4):358-65.
79. Amir E, Clemons M, Freedman OC et al. Tissue confirmation of disease recurrence in patients with breast cancer:
pooled analysis of two large prospective studies. J Clin Oncol
2010;28(15s):abstr. 1007.
80. Locatelli MA, Curigliano G, Fumagalli L et al. Should
liver metastases of breast cancer be biopsied to improve
treatment choice? J Clin Oncol 2010;28(18):abstr. CRA1008.
81. Lindstrom LS, Karlsson E, Wilking U et al. Discordance in
hormone receptor and HER2 status in breast cancer during
tumor progression. SABCS 2010:abstr. S3-5.
82. Cortes J, Vahdat L, Blum JL et al. Phase II study of the
halichondrin B analog eribulin mesylate in patients with
locally advanced or metastatic breast cancer previously
treated with an anthracycline, a taxane, and capecitabine.
J Clin Oncol 2010;28(25):3922-8.
83. Twelves C, Loesch D, Blum JL et al. A phase III study
(EMBRACE) of eribulin mesylate versus treatment of physician’s choice in patients with locally recurrent or metastatic
breast cancer previously treated with an anthracycline and a
taxane. J Clin Oncol 2010;28(115s):abstr. CRA1004.
84. Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O et al. Randomized phase
III trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously
treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol
2010;28(20):3256-63.
DOSSIER THÉMATIQUE
Références bibliographiques
85. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L et al. Results of the
CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg
with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with
estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin
Oncol 2010;28(30):4594-600.
86. Baselga J. Treatment of HER2-overexpressing breast
cancer. Ann Oncol 2010;21(Suppl. 7):vii36-vii40.
87. Valero V, Forbes J, Pegram MD et al. Multicenter phase III
randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with
docetaxel, carboplatin, and trastuzumab as first-line chemotherapy for patients with HER2-gene-amplified metastatic
breast cancer (BCIRG 007 Study): Two Highly Active Therapeutic Regimens. J Clin Oncol 2011;29(2):149-56.
88. Andersson M, Lidbrink E, Bjerre K et al. Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with
vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of meta­
static or locally advanced human epidermal growth factor
receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study. J Clin
Oncol. [Epub ahead of print].
89. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM et al.
Randomized study of Lapatinib alone or in combination
with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol
2010;28(7):1124-30.
90. Burstein HJ, Sun Y, Dirix LY et al. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients
with advanced ErbB2-positive breast cancer. J Clin Oncol
2010;28(8):1301-7.
91. Baselga J, Gelmon KA, Verma S et al. Phase II trial of
pertuzumab and trastuzumab in patients with human
epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic
breast cancer that progressed during prior trastuzumab
therapy. J Clin Oncol 2010;28(7):1138-44.
92. Krop IE, Flores L, Tuck DP et al. Phase II trial of preoperative vinorelbine/trastuzumab (VH) or docetaxel/
carboplatin/trastuzumab (TCH) in HER2-positive breast
cancer with analysis of resistance mechanisms. J Clin Oncol
2010;28(15s):abstr. 549.
93. Perez EA et al. Efficacy and safety of trastuzumab-DM1
versus trastuzumab plus docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer patients with no prior chemotherapy for
metastatic disease: preliminary results of a randomized,
multicenter, open-label phase 2 study (TDM4450G). ESMO
2010:Abstr LBA3.
94. Diéras V, Harbeck N, Albain K et al. A phase Ib/II trial
of trastuzumab-DM1 with pertuzumab for patients with
HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer:
interim efficacy and safety results. SABCS 2010:abstr.
P3-14-01.
95. Comen EA, Robson M. Inhibition of poly(ADP)-ribose
polymerase as a therapeutic strategy for breast cancer.
Oncology (Williston Park) 2010;24(1):55-62.
96. Tutt A, Robson M, Garber JE et al. Oral poly(ADP-ribose)
polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or
BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-ofconcept trial. Lancet 2010;376(9737):235-44.
97. O’Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE et al. Final efficacy and safety results of a randomized phase ii study of
the parp inhibitor iniparib (BSI-201) in combination with
gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple negative
breast cancer. ESMO 2010:abstr. LBA 11.
98. Even-Sapir E, Inbar M. PET in women with high risk for
breast or ovarian cancer. Lancet Oncol 2010;11(9):899-905.
99. Andre F, Campone M, O’Regan R et al. Phase I study
of everolimus plus weekly paclitaxel and trastuzumab in
patients with metastatic breast cancer pretreated with
trastuzumab. J Clin Oncol 2010;28(34):5110-5.
100. Jerusalem G, Fasolo A, Diéras V et al. Phase I trial of oral
mTOR inhibitor everolimus in combination with trastuzumab
and vinorelbine in pre-treated patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat
2011;125(2):447-55.
101. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C et al. TAMRAD: A
GINECO randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone in patients (pts)
with hormone-receptor positive, HER2 negative metastatic
breast cancer (MBC) with prior exposure to aromatase inhibitors (AI). SABCS 2010:abstr. S1-6.
102. O’Shaughnessy J, Miles D, Gray RJ et al. A meta-analysis
of overall survival data from three randomized trials of bevacizumab (BV) and first-line chemotherapy as treatment for
patients with metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol
2010;28(15s):abstr. 1005.
103. Miles DW, Chan A, Dirix LY et al. Phase III study of
bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus
docetaxel for the first-line treatment of human epidermal
growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer.
J Clin Oncol 2010;28(20):3239-47.
104. Smith IE, Pierga JY, Biganzoli L et al. First-line bevacizumab plus taxane-based chemotherapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: safety and efficacy in an
open-label study in 2251 patients. Ann Oncol 2010. [Epub
ahead of print].
105. Ocaña A, Amir E, Vera F et al. Addition of bevacizumab
to chemotherapy for treatment of solid tumors: similar
results but different conclusions. J Clin Oncol 2010. [Epub
ahead of print].
106. Barrios CH, Liu MC, Lee SC et al. Phase III randomized trial of sunitinib versus capecitabine in patients with
previously treated HER2-negative advanced breast cancer.
Breast Cancer Res Treat 2010;121(1):121-31.
107. Bergh J, Greil R, Voytko N et al. Sunitinib (SU) in combination with docetaxel (D) versus D alone for the first-line
treatment of advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol
2010;28(18s):abstr. LBA1010.
108. Crown J, Diéras V, Staroslawska E et al. Phase III trial
of sunitinib (SU) in combination with capecitabine (C)
versus C in previously treated advanced breast cancer (ABC).
J Clin Oncol 2010;28(18s):abstr. LBA1011.
109. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ et al. Denosumab
compared with zoledronic acid for the treatment of bone
metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-9.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 203