Cancers du sein DOSSIER THÉMATIQUE Breast cancers Épidémiologie et prévention

8 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers du sein
Breast cancers
J.Y. Pierga*, V. Diéras**
* Institut Curie, université Paris-
Descartes, Paris.
** Institut Curie, Paris.
Épidémiologie et prévention
L’analyse des résultats du programme norvègien de
dépistage du cancer du sein par mammo graphie,
débuté en 1996 chez les femmes entre 50 et 70 ans,
montre une réduction de la mortalité par cancer du
sein au cours de ces dernières années. Cependant,
seulement un tiers de cette réduction semble pouvoir
être lié au dépistage, le reste pouvant être dû à une
meilleure prise en charge globale de ce cancer (1).
L’actualisation, avec 11 ans de recul, de l’étude WHI
(Women’s Health Initiative) chez 16 608 femmes
n’ayant pas eu d’hystérectomie confirme l’aug-
mentation de l’incidence des cancers du sein sous
estrogène + progestérone par rapport au bras placebo,
avec une atteinte ganglionnaire plus fréquente. Cela
se traduit par une augmentation significative de la
mortalité par cancer du sein (2). En revanche, l’inci-
dence du cancer du sein n’a pas augmenté avec les
estrogènes seuls dans une large étude comprenant
10 738 femmes ayant eu une hystérectomie, rando-
misées entre estrogènes équins et placebo. Sous
estrogènes et progestérone, une augmentation de
la mortalité par cancer du poumon par rapport aux
estrogènes seuls peut être également observée (3).
L’IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) est un facteur de
croissance qui stimule la mitose et inhibe l’apoptose.
Une méta-analyse à partir de données individuelles
de 17 études prospectives a permis de préciser son
rôle (4), montrant que le taux d’IGF-1 sérique est
associé au risque de cancer du sein, mais seulement
pour les formes exprimant les récepteurs hormonaux.
En revanche, le taux d’IGFBP-3 (IGF Binding Protein 3)
n’a pas d’incidence sur le cancer du sein. Cela est
à mettre en perspective avec la méta-analyse de
43 études sur l’obésité et le cancer du sein : celle-ci
confirme qu’un surpoids (indice de masse corpo-
relle [IMC] élevé) est associé avec une augmentation
significative de la mortalité par cancer du sein (5).
L’influence de la consommation d’alcool (plus de
7 prises par semaine) est confirmée par l’étude
d’observation WHI chez 87 724 femmes, qui montre
une augmentation du risque de cancer du sein RH+,
et particulièrement de cancer lobulaire invasif (6).
Une nouvelle étude pangénomique (Genome-Wide
Association [GWA]) a identifié 5 nouveaux loci de
susceptibilité au cancer du sein sur les chromo-
somes 9, 10 et 11 ainsi qu’en 6q25.1 (7). Cependant,
l’intégration d’une dizaine de variants génétiques
connus (SNP) dans un modèle de prédiction du
risque de cancer du sein, comme le modèle de Gail
(âge de la ménarche, nombre de cas familiaux, âge
de la première grossesse et nombres de biopsies
antérieures), n’augmente que de façon marginale
la capacité de prédiction du risque de cancer du
sein (8). De même, l’interaction entre ces gènes de
susceptibilité de faible pénétrance et les facteurs
de risque environnementaux classiques du cancer
du sein est très faible, comme le montre l’étude
anglaise dans la Million Women Study (9).
Biologie
Recherche fondamentale
Les différentes méthodes qui permettent aujourd’hui
de séquencer le génome entier à partir de l’ADN, en
près de 8 jours, dites Next-Generation Sequencing
(NGS), sont en pleine évolution et explosion. Plusieurs
machines sont disponibles (Illumina™, Roche 454™
et Solid™) [10]. Le séquençage est un peu différent
d’un appareil à l’autre mais le principe général reste
le même. Les ADN ou ARN extraits des fragments
tumoraux enrichis en cellules tumorales (plus de 70 %
de l’échantillon) sont fragmentés puis accrochés à des
adaptateurs qui permettent d’amplifier les fragments
d’ADN déposés soit sur des billes soit sur des lames
de verre. Les réactions de séquence s’appuient sur
différentes méthodes (pyroséquençage, ligation, etc.)
mais elles ont en commun de permettre la détection
de mutations, de modifications de la structure de

Figure 1. Multiplicité des réar-
rangements somatiques dans une
tumeur du sein.
Remaniement
intrachromosomique
Remaniement
interchromosomique
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Résumé
Les techniques de séquençage complet du génome donnent leurs premiers résultats, en particulier dans les tumeurs triple-
négatives, qui font espérer l’identification de nouvelles cibles. Les CTC pourraient constituer un nouveau facteur pronostique.
Le bénéfice de l’évaluation du CYP2D6 avant un traitement par tamoxifène n’a pas été démontré. L’essai NSABP B-32 démontre
l’absence d’impact délétère à long terme sur la SG de la technique du GS et la diminution des séquelles de l’exploration du creux
axillaire. Les résultats de l’essai ACOSOG Z0011 remettent en cause l’intérêt de compléter le curage axillaire en cas d’atteinte
minime du GS. De même, plusieurs études ne montrent pas de valeur pronostique de l’atteinte micrométastatique axillaire. Un
recul plus important avec les techniques d’irradiation hypofractionnée peut faire envisager cette technique chez les patientes
les plus âgées sans atteinte ganglionnaire. L’essai MA.27 valide l’utilisation de l’exémestane d’emblée en situation adjuvante.
L’éribuline montre son efficacité dans le cancer du sein métastatique. L’utilisation du bévacizumab dans le cancer du sein métas-
tatique est remise en cause par la FDA devant l’absence de bénéfice en SG. Pour l’EMEA, seule l’utilisation avec le paclitaxel
hebdomadaire demeure. Il n’existe pas de bénéfice en situation néo-adjuvante. Le bénéfice en SSR de l’acide zolédronique en
adjuvant n’a pas été confirmé par l’essai AZURE. En revanche, en situation métastatique, le dénosumab, anticorps anti-RANKL,
présente un intérêt dans les métastases osseuses. Pour les tumeurs HER2+, l’avenir semble être aux associations de thérapies
ciblées (lapatinib-trastuzumab ou pertuzumab-trastuzumab) alors que le lapatinib seul semble inférieur au trastuzumab seul
en situation néo-adjuvante.
Mots-clés
Nouvelle génération
de séquençage
Éribuline
Irradiation
hypofractionnée
Bisphosphonates
Bévacizumab
Dénozumab
Highlights
Next-generation sequencing
techniques have been applied
in basal-like tumors and could
identify new targets. Circu-
lating tumor cells are a new
prognostic marker. CYP2D6
genotyping for tamoxifen
treatment is not recommended.
NSABP B32 demonstrated the
non-inferiority of sentinel
node biopsy technique on
long-term overall survival
and reduction of side effects.
Axillary clearance in case of
positive SNB was challenged
in ACOSOG Z0011 trial. Micro-
metastatic disease in SNB has
no prognostic significance.
Long-term results of accele-
rated hypofractionated radia-
tion therapy are not inferior
to standard radiation’s. MA27
validated adjuvant upfront
exemestane. Eribulin is a new
cytotoxic drug showing efficacy
in metastatic breast cancer.
Bevacizumab FDA approval
has been cancelled and EMEA
approval is restricted to first-
line treatment combined with
weekly paclitaxel. No benefit
has been demonstrated in
neoadjuvant setting. Adjuvant
benefit of zoledronate on DFS
has not been confirmed by the
AZURE trial. Dénosumab is vali-
dated for bone metastasis. In
HER2-positive tumors, combi-
nations of targeted therapies
(trastuzumab and lapatinib or
pertuzumab) are the future. In
neoadjuvant setting, lapatinib
alone seems to be inferior to
trastuzumab alone.
Keywords
Next-generation sequencing
Eribulin
Hypofractionated irradiation
Bisphosphonates
Bevacizumab
Denozumab
l’ADN (insertions, délétions, translocations) compa-
rativement à l’ADN normal des patients, à l’aide de
logiciels de bio-informatique sophistiqués. Ce type de
technique a permis le premier séquençage complet
d’un carcinome basal-like publié dans Nature (11)
comparant la tumeur primitive, la biopsie d’une
métastase et la tumeur implantée sur une souris
(xénogreffe). De nouvelles mutations sont apparues
dans la métastase, qui comporte également d’autres
remaniements comme si elle était issue d’une compo-
sante minoritaire de la tumeur primitive. La multi-
plicité des réarrangements chromosomiques dans
les cancers du sein semble encore plus importante
que ce qui était connu jusqu’à présent, comme le
montre la figure 1 (12).
Des projets internationaux sont en cours, comme
celui qui est mené par le Sanger Institute (M. Stratton
et al., International Cancer Genome Consortium)
visant à fournir à la communauté scientifique, le plus
rapidement possible, une base de données de tous
les remaniements et mutations chromosomiques
identifiés dans 1 500 tumeurs du sein de tous les
types moléculaires et histologiques (13).
D’autres études de biologie fondamentale impor-
tantes montrent que les cancers de type basal sont
issus de progéniteurs luminaux et non basaux (14)
ou que le blocage de CXCR1 (CXC chemokine
receptor 1) cible les cellules souches de cancer du
sein (15). Une revue dans le New England Journal of
Medicine sur l’anémie de Fanconi montre l’impli-
cation du gène BRCA 2 dans cette pathologie, ses
anomalies de réparation de l’ADN et ses liens avec
le développement de certains cancers (16).
Facteurs prédictifs et pronostiques
◆Facteurs conventionnels
Plusieurs revues de synthèse importantes ont été
publiées, comme celle sur la valeur prédictive et
pronostique du marqueur de prolifération Ki67, qui
n’est toujours pas considéré comme un standard (17).
De même, une revue de synthèse sur les cancers du
sein triple-négatifs (TN) tant sur plan biologique que
clinique a été publiée dans le New England Journal
of Medicine (18).

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Cancers du sein
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Partant de la constatation qu’il y avait environ 20 %
d’erreurs dans la détermination des récepteurs
hormonaux aux estrogènes (RE) et à la progestérone
(RP), les recommandations pour la standardisation
des dosages ont été publiées par l’ASCO dans le
Journal of Clinical Oncology (19) : elles préconisent
de déterminer ces récepteurs pour toute tumeur
invasive primitive ou en récidive, définissent les
contrôles positifs et négatifs mais prescrivent un
seuil de 1 % des cellules marquées, ce qui n’est pas
en adéquation avec les standards français recom-
mandant un seuil de 10 % de positivité.
◆Les cellules tumorales circulantes
La détection des cellules tumorales circulantes (CTC)
dans le sang des patientes traitées pour un cancer du
sein est un sujet de recherche en pleine expansion.
B. Rack et al. (20) ont présenté les résultats de
l’étude SUCCESS, qui évaluait la détection des CTC
par la technique CellSearch® avant une chimiothé-
rapie adjuvante chez 2 026 patientes. Le taux de
positivité était de 21,5 % en utilisant le seuil d’une
seule cellule détectée. Avec un recul de près de 3 ans,
la présence de CTC était un facteur pronostique
indépendant, en analyse multivariée, de la survie sans
récidive (SSR) et de la survie globale (SG). Il s’agit de
la plus grande étude démontrant l’intérêt des CTC
en situation non métastatique. L’étude française
IC 2006-04 (21), multicentrique, visait à valider
prospectivement la détection des CTC en première
ligne de chimiothérapie à la phase métastatique
comme facteur pronostique, et surtout prédictif,
du bénéfice du traitement chez 267 patientes. Cette
étude confirme la valeur pronostique indépendante
des CTC, et surtout vis-à-vis des marqueurs sériques
comme le CA 15.3 et l’ACE. De plus, la décroissance
du taux de CTC dès le premier cycle de chimio-
thérapie était associée à un meilleur pronostic. La
technique CellSearch® a été validée par la Food and
Drug Administration (FDA) et peut être utilisée aux
États-Unis. Cependant, l’utilisation en routine de cet
examen demande d’abord à être validée dans des
essais interventionnels qui associent la poursuite ou
l’arrêt d’une ligne de traitement à la diminution des
CTC après un cycle de chimiothérapie. Le coût de
cette technologie reste très supérieur à celui d’un
simple dosage de marqueur tumoral sérique.
◆Autres facteurs pronostiques
La valeur pronostique de la signature de 21 gènes
obtenue par PCR (Polymerase Chain Reaction) dite
Oncotype® a été appliquée rétrospectivement sur
367 échantillons de l’essai de phase III SWOG-8814
comparant, chez des patientes ménopausées avec
une atteinte ganglionnaire axillaire et une tumeur
RH+, tamoxifène avec ou sans chimiothérapie de
type CAF (cyclophosphamide, doxorubicine, 5-FU).
Le bénéfice de la chimiothérapie apparaissait en cas
de Recurrence Score (RS) élevé. En revanche, dans les
cas avec un RS faible, l’addition de la chimiothérapie
au tamoxifène ne réduisait pas significativement le
risque de récidive, ce qui conduit à envisager une
stratégie adjuvante sans chimiothérapie, même
en cas d’atteinte ganglionnaire quand la tumeur
exprime les récepteurs hormonaux et a une signature
Oncotype® (RS) de bon pronostic (22).
La signature dite “intrinsèque”, obtenue par puce
d’expression, permet de définir différents sous-
types de cancer du sein, dont les 5 principaux sont :
luminal A, luminal B, basal-like, HER2 et normal
breast-like – l’existence de cette dernière entité
étant très discutée. Il y a plusieurs définitions de
cette signature, et des améliorations restent néces-
saires pour permettre la reproductibilité de cette
classification pour un échantillon donné (23). L’uti-
lisation de cette classification permet d’améliorer
l’évaluation du pronostic. Plus de 10 000 cancers
du sein, inclus dans 12 études différentes, ont été
analysés en déterminant les différents sous-types
par immunohistochimie (IHC) : RE, RP, HER2 et un
marqueur dit basal soit EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor) ou cytokératine 5 et/ou 6 (24).
La mortalité est constante dans le temps pour les
formes luminales (HER2–), alors que pour les formes
HER2+ et non luminales (formes TN), le risque est
majeur pendant les 5 premières années et diminue
ensuite fortement. De même, l’utilisation de
6 marqueurs immunohistochimiques confirme que
les tumeurs de type luminal A ont un moindre risque
de récidive locale ou locorégionale (25). Cependant,
les classifications utilisant des outils moléculaires
comme les puces d’expression et l’IHC ne sont pas
strictement équivalentes. Ainsi, une classification
de type PAM50, qui évalue par radiochimiothérapie
(RT)-PCR 50 gènes identifiés initialement par puce
d’expression semble plus discriminante que l’IHC
pour les sous-types et le pronostic (26). Enfin, le
profil de dissémination métastatique est également
défini par ces sous-types comme, par exemple, plus
de localisations cérébrales, pulmonaires ou ganglion-
naires à distance et moins d’atteintes hépatiques
pour les formes de type basal-like (27). Une autre
signature, le Genomic Index®, peut permettre de
prédire la sensibilité au tamoxifène (28). Il faut
également noter une amélioration du score de
Nottingham en y intégrant HER2 et le RP (29).

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DOSSIER THÉMATIQUE
Traitement locorégional
Les résultats d’une conférence de consensus sur le
management du carcinome canalaire in situ ont
fait l’objet d’une publication dans le Journal of the
National Cancer Institute soulignant l’excellent
pronostic de cette pathologie qui fait remettre en
cause le terme de carcinome et oriente la recherche
vers une désescalade thérapeutique pour certaines
formes sélectionnées (30). De même, les recom-
mandations sur le traitement locorégional d’un
groupe d’experts internationaux ont été publiées
dans Cancer (31).
Chirurgie
◆Ganglion sentinelle
L’essai NSABP-B32 (32) a inclus 5 611 patientes
traitées pour un cancer infiltrant du sein sans signe
clinique d’atteinte ganglionnaire (cN0). La randomi-
sation se faisait entre exérèse du ganglion sentinelle
(GS) [bleu + radioactif] suivi par un curage axillaire
ou GS suivi par un curage axillaire seulement en
cas de preuve histologique d’atteinte du GS. Cet
essai est la première étude randomisée ayant pour
critère principal la SG chez les 3 989 patientes sans
atteinte du GS (décelée en H&E [Hematoxylin and
Eosin stain], l’IHC étant interdite). Après un suivi
moyen de 8 ans, aucune différence significative
en termes de SG, de SSR ou de contrôle régional
(avec un taux de récidive régionale isolée inférieur
à 1 %) n’a été observée. Les complications dues
à la technique du GS étaient rares : seules 0,8 %
des patientes ont présenté une réaction allergique
au bleu (essentiellement de grade 1). S.R. Land
et al. (33) ont rapporté les données subjectives de
747 patientes du NSABP-B32. L’adjonction d’un
curage axillaire à l’exérèse du GS augmente la
morbidité du bras homolatéral. Cette morbidité
s’améliore cependant au fil du temps et concerne
moins de 15 % des patientes après exérèse du GS
seule ou suivie d’un curage axillaire. L’information
nouvelle ici est que certains symptômes mammaires
(douleur, œdème, troubles de la sensibilité) sont
également augmentés. Par ailleurs, la qualité de
vie au cours des premiers mois après l’opération
est significativement altérée chez les patientes
avec curage axillaire, mais cette différence disparaît
avec le temps. Cette étude confirme que, chez les
patientes traitées pour un cancer infiltrant cN0,
la technique du GS seul est la référence en termes
d’efficacité (contrôle de la maladie) et de tolérance.
Le statut du GS a été analysé sur section de coupes
étagées et par IHC pour les 1 390 patientes de
l’étude B32 ayant une atteinte ganglionnaire :
312 présentaient un GS avec micrométastase
(GSmic) [de 0,2 à 2 mm], 422 un GS macro-
métastatique (supérieur à 2 mm) et 626 avaient
un statut ganglionnaire inconnu. Le suivi médian
était de 94 mois. En analyse multivariée, la SSR
et la SG des patientes avec GS négatif sont
strictement comparables à celles des patientes
avec envahissement micrométastatique du GS.
Les facteurs pronostiques en SSR et SG étaient
le grade histopronostique, l’âge, la taille de la
tumeur, la prescription d’un traitement adjuvant
et l’envahissement macrométastatique du
GS (34).
L’étude ACOSOG Z0010 étudiait en parallèle
la valeur pronostique des micrométastases
ganglionnaires dépistées par IHC sur les GS et
celle de micrométastases médullaires (biopsies
bilatérales au niveau des crêtes iliaques) [35].
Parmi les 5 210 patientes évaluables, l’analyse en
IHC des 3 995 N– (77 %) a montré la présence de
micro métastases dans 349 cas (10 %). Elle était
négative dans les 2 977 autres cas analysés (90 %).
Par ailleurs, 3 413 prélèvements médullaires ont
été réalisés dont 104 (3 %) étaient positifs en IHC.
Aucune concordance entre les données en IHC du GS
et de la moelle osseuse n’a été observée. Dans cette
population présentant une SG à 5 ans de 93 %, la
détection de cellules tumorales médullaires en IHC
identifie clairement des patientes à risque de décès
plus élevé (p = 0,015), en analyse multivariée, alors
que la présence de micrométastases ganglionnaires
ne paraît pas avoir d’impact sur la SG. L’atteinte
ganglionnaire en histologie standard (H&E) a une
valeur pronostique négative classiquement connue.
De ce fait, l’examen du GS en IHC en routine ne
semble pas justifié selon R. Cote et al. (figure 2,
p. 12).
L’étude ACOSOG Z0011 (36) a randomisé, chez
856 patientes ayant un cancer du sein T1/2N0M0
et 1 ou 2 GS positifs, la reprise ou non du curage
axillaire. La question posée était de savoir si une
chirurgie possiblement incomplète au niveau
ganglionnaire pouvait influencer la récidive locale et
sur la SG. Le suivi médian était de 63 mois. Aucune
différence significative en récidive locorégionale
(mammaire ou ganglionnaire) n’était observée. La
SSR et la SG n’étaient pas différentes. Parmi les
388 patientes randomisées dans le bras avec reprise
du curage axillaire, 106 (27,4 %) ont eu au moins
1 ganglion envahi supplémentaire mis en évidence.

100
80
Survie sans récidive (%)
Mois
60
40
20
00 2 4 6 8
H&E et IHC négatives
Ganglion sentinelle et H&E positifs
H&E négative et IHC positive
p < 0,0001
101 3 5 7 9
Figure 2. Survie selon le statut ganglionnaire : étude ACOSOG Z0010.
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Cancers du sein
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
En analyse multivariée, seuls l’âge et le grade histo-
logique (SBR) avaient une valeur pronostique pour
la récidive locorégionale. Cette étude remet en
cause la reprise systématique du curage axillaire
en cas d’atteinte du GS car il ne semble pas y avoir
d’effet délétère de l’abstention chirurgicale pour les
patientes. Cependant, les patientes recevaient une
radiothérapie dont les modalités, en particulier sur
la partie inférieure du creux axillaire, mériteraient
d’être détaillées.
◆Chirurgie prophylactique
La mastectomie controlatérale prophylactique
associée à la mastectomie curative pour un cancer
du sein RH–, de stade I ou II chez les patientes de
moins de 50 ans, améliorerait la SG (37) selon une
étude rétrospective du SEER (Surveillance, Epide-
miology and End Results) [HR = 0,63 ; p < 0,001),
la SG à 5 ans passant de 83,7 à 88,5 %.
◆Imagerie
L’étude COMICE évaluait l’intérêt de l’IRM avant
une opération de tumeurs du sein pour limiter le
nombre de reprises chirurgicales ou de mastec-
tomies complémentaires pour berges atteintes ou
deuxième foyer. Le critère principal était le taux
de réintervention qui apparaît identique dans les
2 bras (38). Les biais possibles ont été soulignés
dans un éditorial : absence de biopsie sous IRM en
cas d’image anormale, âge des patientes, analyse en
fonction des sous-groupes (lobulaires) [39]. Toujours
est-il qu’on ne peut considérer l’IRM comme un
standard dans le bilan préopératoire d’un cancer
du sein.
Radiothérapie
Les données à long terme de l’essai canadien
comparant une RT normofractionnée sur 5 semaines
(50 Gy, 25 fractions, 35 jours) [n = 612] à une RT
hypofractionnée accélérée sur 3 semaines (42,5 Gy,
16 fractions, 22 jours) [n = 622] attestent d’un taux
de récidive locale à 10 ans identique (6,7 versus
6,2 % respectivement). Les résultats esthétiques
à long terme étaient considérés comme bons ou
excellents chez 71,3 % des patientes avec l’irra-
diation standard versus 69,8 % avec l’irradiation
plus courte (40). Ce type d’irradiation peut être
envisagé chez les patientes de plus de 50 ans, ayant
eu une tumorectomie avec des berges saines et en
l’absence d’atteinte ganglionnaire. Le suivi à 5 ans de
l’essai britannique START (Standardisation of Breast
Radiotherapy) ne montre pas de désavantage en
termes de qualité de vie ou de séquelles de l’irra-
diation hypofractionnée (41).
Une technique de RT peropératoire ciblée a fait
l’objet d’un essai clinique, TARGIT-A (TARGeted
Intraoperative radio Therapy), comparant une
irradiation externe standard de l’ensemble du sein
à la RT peropératoire monodose (42). Il a porté sur
2 232 patientes de plus de 45 ans après chirurgie
mammaire conservatrice pour carcinome canalaire
infiltrant. La taille médiane des tumeurs était de
12 mm, et 17 % des patientes présentaient une
atteinte ganglionnaire. Le risque de récidive locale
à 4 ans était de 1,20 % avec la RT peropératoire
et de 0,95 % avec l’irradiation classique, soit une
différence de 0,25 point (p = 0,41). Le taux de
complications radiques de grade 3 était inférieur
dans le bras peropératoire (6 patientes [0,5 %] versus
23 patientes [2,1 %] ; p = 0,002). Malgré le recul
faible de cette étude, les auteurs concluaient que la
RT peropératoire était une alternative à l’irra diation
classique pour un groupe sélectionné de patientes,
ce qui semble très prématuré en dehors d’un essai
clinique.
L’étude randomisée CO-HO-RT montre, sur
150 patientes, la bonne tolérance de l’adminis-
tration concomitante du létrozole adjuvant avec
l’irradiation (43).
Traitement adjuvant
Les bisphosphonates
L’étude AZURE (44) a évalué l’intérêt de l’adjonction
de zolédronate en association avec le traitement