L Cancers du sein DOSSIER THÉMATIQUE Breast cancers

8 | La Lettre du Cancérologue • Suppl. 4 au vol. XIX - n° 6 - juillet 2010
DOSSIER THÉMATIQUE
46e congrès américain
en oncologie clinique
Cancers du sein
Breast cancers
J.Y. Pierga*, V. Diéras**
* Institut Curie, université Paris-
Descartes, Paris.
** Institut Curie, Paris.
Le congrès 2010 de l’ASCO n’aura été marqué
par aucune avancée majeure ni par aucun
résultat impliquant une modification
radicale de la prise en charge des cancers du sein.
En revanche, plusieurs études ont confirmé des
données antérieures et permettent d’établir des
recommandations précises.
En résumé, sur le plan du traitement locorégional,
l’étude du NSABP B32 (National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project) valide la fiabilité et le
bénéfice du ganglion sentinelle dans les petites
tumeurs avec près de 8 ans de recul. L’étude
ACOSOG Z0011, portant sur 5 210 patientes, ne
retrouve aucun bénéfice à la recherche systématique
des micrométastases ganglionnaires par immuno-
histochimie (IHC), et l’étude ACOSOG Z0010 relève
qu’il n’est pas nécessaire de reprendre le curage en cas
de ganglion sentinelle positif isolé. Chez les patientes
âgées de plus de 70 ans, présentant une tumeur T1
RH+ sous tamoxifène, la radiothérapie (RT) ne serait
pas indispensable après tumorectomie.
Trois nouvelles études ont confirmé que la disso-
ciation, quant au statut des récepteurs hormonaux
(RH) et HER2, entre la tumeur primitive et la
métastase concernait 5 à 25 % des cas, ce qui incite
fortement à biopsier les sites métastatiques pour
adapter le traitement.
Les inhibiteurs de PARP, qui suscitent beaucoup
d’espoir, n’ont pas fait l’objet de communications
majeures dans le cancer du sein ou ont montré des
résultats négatifs en l’absence de mutation de BRCA1
ou 2 sur des études limitées.
La place des inhibiteurs de l’angiogenèse en phase
métastatique reste discutée, dans la mesure où
les résultats de 2 études de phase III comparant la
chimiothérapie (CT) seule ou avec du sunitinib sont
négatifs ; en outre, si la méta-analyse de 3 grands
essais étudiant l’ajout de bévacizumab en première
ligne de chimiothérapie confirme le bénéfice en
réponse et en survie sans progression (SSP), elle
ne relève aucune différence en survie globale (SG).
Pour les tumeurs surexprimant HER2, l’avenir semble
appartenir aux combinaisons de thérapies ciblées,
comme le montrent des phases I/II associant soit
trastuzumab et évérolimus (un inhibiteur de mTOR),
soit pertuzumab et T-DM1.
Enfin, un nouvel agent cytotoxique ciblant le micro-
tubule, l’éribuline, apparaît comme une éventuelle
nouvelle ligne de traitement supplémentaire en
phase métastatique.
Traitement locorégional
Chirurgie
Plusieurs communications importantes ont porté
sur l’analyse du ganglion sentinelle et sa place dans
la prise en charge du cancer du sein.
D.N. Krag et al. (abstr. 505) ont présenté l’analyse
définitive de la large étude de phase III B32 du
NSABP comparant résection du ganglion senti-
nelle et curage ganglionnaire dans les cancers du
sein cliniquement N– (1). Le protocole d’analyse
anatomo-pathologique était standardisé (coupes
de 2 à 3 mm d’épaisseur maximum), un contrôle de
qualité effectué chez les 224 chirurgiens “audités” :
3 989 patientes avaient un ganglion sentinelle
négatif (71 % de 5 611 patientes). Respectivement,
85 % et 84 % des patientes des 2 groupes ont été
traitées par RT et 82 % ont reçu un traitement
systémique. Le temps de suivi moyen était de
95 mois. Les critères de jugement étaient la SG,
la survie sans maladie et le contrôle régional. Le
but était de détecter une différence de SG de 2 %.
Les résultats de l’analyse finale ne montrent pas de
différence significative entre ganglion sentinelle et
curage chez les patientes N–, que ce soit en termes
de SG (HR : 1,2 ; p = 0,117), de survie sans maladie
(HR : 1,05 ; p = 0,54) ou de rechute locale.

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Résumé
L’intérêt de la détection par immunohistochimie des micrométastases dans le ganglion sentinelle (GS) ainsi
que la reprise du curage en cas d’atteinte du GS a été remis en cause. L’intérêt des traitements antiangiogé-
niques reste discuté et l’avenir des inhibiteurs de PARP incertain. Un nouvel agent antitubuline, l’éribuline,
améliore la survie dans le cancer du sein métastatique. Les perspectives les plus prometteuses semblent
ouvertes par les combinaisons de thérapies ciblées de HER2 entre elles ou avec des inhibiteurs de mTOR.
Mots-clés
Ganglion sentinelle
Éribuline
mTOR
Sunitinib
Bévacizumab
Highlights
Clinical relevance of micro-
metastatic disease detection
by immunohistochemistry in
sentinel node biopsy and axil-
lary dissection in case of SNB
positivity has been challenged.
The benefit on overall survival
of antiangiogenic agents is
not demonstrated and future
of PARP inibitors in breast
cancer remains uncertain. A
new antitubulin agent, erib-
ulin, improves overall survival
in metastatic breast cancer.
New paths are opened by
combination of several anti-
HER2-targeted therapies or
with mTOR inhibitors.
Keywords
Sentinel node
Eribuline
mTOR
Sunitinib
Bevacizumab
◆◆Résultats◆de◆l’étude◆NSABP◆B32◆(tableaux◆I◆et◆II)
Sur le plan des séquelles, en revanche, la différence
est significative (p < 0,001 pour toutes les diffé-
rences).
La qualité de vie, appréciée par questionnaire
aux semaines 1, 2, 3 et tous les 6 mois pendant
3 ans, était aussi significativement meilleure
dans le groupe 2 (p < 0,002 à chaque évaluation),
les symptômes aux niveaux du bras et du sein
homo latéral et le retentissement au niveau du travail
et de l’activité sociale étant moins fréquents.
◆◆Résultats◆de◆l’étude◆ACOSOG◆Z0010
R. Cote et al. (abstr. 504) ont rapporté les résultats
de l’étude ACOSOG Z0010, qui étudie en parallèle
la valeur pronostique des micrométastases ganglion-
naires dépistées par IHC sur les ganglions senti-
nelles et celle de micrométastases médullaires
(biopsies bilatérales au niveau des crêtes iliaques) :
5 210 patientes étaient évaluables. L’âge médian était
de 56 ans (extrêmes : 23-95 ans) ; 80,1 % des tumeurs
étaient de type canalaire infiltrant et 8,3 % de type
lobulaire infiltrant. Les 1 215 patientes (24 %) qui
présentaient un envahissement ganglionnaire lors
de l’analyse histologique standard ont été exclues
de l’étude. L’analyse en IHC des 3 995 N– (76 %) a
montré la présence de micrométastases dans 349 cas
(10 %). Elle était négative dans les 2 977 autres cas
(90 %). Par ailleurs, 3 413 prélèvements médullaires
ont été réalisés dont 104 (3 %) étaient positifs en IHC.
Il n’a pas été retrouvé de concordance entre les
données en IHC du ganglion sentinelle et celles de
la moelle osseuse. Alors qu’il existe une corrélation
entre la taille tumorale et la présence de micro-
métastases ganglionnaires (p < 0,0001), cette
association n’a pas été retrouvée avec la présence
de cellules tumorales médullaires (p = 0,95). Dans
cette population présentant une SG à 5 ans de 93 %,
la détection de cellules tumorales médullaires en IHC
identifie clairement des patientes à risque de décès
plus élevé (p = 0,015) en analyse multivariée, alors
que la présence de micrométastases ganglionnaires
semble n’avoir pas d’effet sur la SG.
L’atteinte ganglionnaire en histologie standard (H&E
[hematoxylin and eosin stain]) a une valeur pronos-
tique péjorative classiquement connue (tableau◆III,◆
figure◆1).
De ce fait, l’examen du ganglion sentinelle en IHC
en routine n’apparaît pas justifié, selon les auteurs
de cette étude.
L’étude ACOSOG Z0011, présentée par A.E. Giuliano
et al. (abstr. 506), a randomisé des patientes ayant
1 ou 2 ganglions sentinelles positifs entre reprise et
arrêt du curage axillaire. L’objectif était de déterminer
si une chirurgie possiblement incomplète au niveau
ganglionnaire pouvait avoir des conséquences sur la
récidive locale et sur la SG. Huit cent cinquante-six
patientes ayant un cancer du sein T1-2N0M0 ont été
incluses dans cet essai ; l’analyse a été faite en intention
de traiter (ITT). Le suivi médian était de 63 mois.
Tableau I. Résultats de l’étude NSABP B32 : rechutes.
Rechutes locales et régionales
comme premier événement
Groupe 1
(curage)
Groupe 2
(sentinelle)
Locale, n (%) 54 (2,7) 49 (2,4)
Axillaire, n (%) 2 (0,1) 8 (0,3)
Extra-axillaire, n (%) 5 (0,25) 6 (0,3)
Tableau II. Résultats de l’étude NSABP B32 : séquelles.
Groupe 1
(curage)
Groupe 2
(sentinelle)
Déficit de l’abduction
d’épaule (%)
19 13
Différence de volume
du bras > 5 % (%)
23 17
Hypoesthésie du bras (%) 31 8
Paresthésies du bras (%) 13 7
Tableau III. Survie globale chez les patientes avec un ganglion sentinelle négatif en histologie
classique (H&E).
Analyse univariée Analyse multivariée
HR (IC95) p HR (IC95) p
Ganglion sentinelle (IHC)
Négatif
Positif
1,00 (réf.)
0,92 (0,63-1,33)
0,65 1,00 (réf.)
0,98 (0,62-1,54)
0,93
Moelle osseuse (IHC)
Négatif
Positif
1,00 (réf.)
1,90 (1,13-3,20)
0,016 1,00 (réf.)
2,22 (1,21-4,10)
0,011
Réf. : valeur de référence pour le HR.

100
80
60
Survie sans récidive (%)
40
20
0
0
p < 0,0001
GS H&E positives
H&E et IHC négatives
H&E négative et IHC positive
GS : ganglion sentinelle ; H&E : hematoxylin and eosin stain.
1 2 3
Mois
4 5 6 7 8 9 10
Figure 1. Étude ACOSOG Z0010 : survie selon le statut ganglionnaire.
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Aucune différence significative en termes de récidive
locorégionale (mammaire ou ganglionnaire) n’a
été observée (tableau◆IV). La survie sans récidive
et la SG n’étaient pas différentes. Pour 106 des
patientes du bras reprise du curage axillaire (27,4 %),
au moins 1 ganglion envahi supplémentaire a été
mis en évidence. En analyse multivariée, seuls l’âge
et le grade histologique (SBR) avaient une valeur
pronostique sur la récidive locorégionale. Cette étude
remet en cause la reprise systématique du curage
axillaire en cas d’atteinte du ganglion sentinelle, car
la non-reprise du curage semble n’avoir aucun effet
négatif pour les patientes. Cependant, les patientes
recevaient une RT dont les modalités, en particulier
sur la partie inférieure du creux axillaire, mériteraient
d’être détaillées.
Radiothérapie
L’essai CALGB 9343 a comparé une tumorectomie
suivie de tamoxifène avec ou sans irradiation
chez des femmes de 70 ans et plus, présentant
un cancer du sein RO+ de stade 1 (> 2 cm, N0,
marges négatives) [tableau◆V]. Entre juillet 1994
et février 1999, 647 patientes (636 éligibles) ont
été randomisées entre RT + hormonothérapie (HT)
(176 sur les 317 patientes ayant reçu le traitement
[56 %]) et HT seule (172 sur les 319 patientes ayant
reçu le traitement [54 %]) : 63 % et 64 %, respec-
tivement, ont eu un curage ganglionnaire. Avec
un suivi médian de 12 ans, la mortalité par cancer
était de 3 % (46 % de décès d’autres causes, 51 %
encore en vie). Le bénéfice de la RT reste faible chez
21 patientes. L’irradiation permet une réduction
de 7 % des rechutes locales, sans différence en
termes de préservation mammaire, de métastases
à distance, de décès par cancer et de décès de toutes
causes. La RT a bien un effet préventif tout à fait
significatif sur la récidive locale du cancer du sein,
mais son utilité chez certaines patientes âgées ayant
une petite tumeur exprimant les RH et dont les
marges d’exérèse sont saines est à discuter.
L’étude TARGIT a comparé la RT mammaire partielle
peropératoire à une irradiation classique (Baum M
et al., abstr. LBA 517). Chaque groupe comportait
1 100 patientes. On n’observe aucune différence
significative de taux de complications, mais il y a plus
de lymphocèles en cas de RT peropératoire et plus
de réactions cutanées de grade 3 en cas d’irra diation
externe. Après un suivi médian, aucune différence
de récidive locale n’est relevée.
Biologie
Cellules tumorales circulantes
Plusieurs présentations ont porté sur la valeur
pronostique, voire prédictive, de réponse à la CT
au stade métastatique des cellules tumorales
Tableau IV. Étude ACOSOG Z0011 : résultats à 5 ans.
Curage
ganglionnaire
Ganglion
sentinelle seul
p
Récidive locorégionale
Mammaire, n (%)
Régionale (axillaire, sus-claviculaire), n (%)
Total, n (%)
15 (3,7)
2 (0,4)
17 (4,1)
8 (1,8)
4 (0,9)
12 (2,7) 0,11
Survie sans récidive à 5 ans (%) 82,2 83,9 NS
Survie globale à 5 ans (%) 91,8 92,5 NS
Tableau V. Étude CALGB 9343 : résultats à 12 ans.
Radiothérapie + tamoxifène
(n = 317)
Tamoxifène
(n = 319)
p
Récidive, n (%) 6 (2) 27 (8) 0,0001
Mastectomie, n (%) 4 (1) 10 (3) NS
Second primitif, n (%) 36 (11) 33 (10) NS
Métastases à distance, n (%) 21(7) 16 (5) NS
Décès, n (%)
Par cancer du sein (n)
Autres causes (n)
157
145
12
166
148
8
NS
NS
NS

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en oncologie clinique
circulantes (CTC). Ces résultats sont déjà connus
depuis l’article princeps de M. Cristofanilli (2). Ces
résultats ont été confirmés chez 516 patientes du
MD Anderson Cancer Center par A. Giordano et al.
(abstr. 1000).
Pour la première fois, les résultats d’une étude à
grand effectif montrent que, en utilisant la même
technologie (CellSearch™), la détection de CTC,
qu’elle ait lieu avant ou après la CT adjuvante, a
une valeur pronostique. Une recherche des CTC a
été réalisée chez 1 503 patientes incluses dans un
essai allemand de CT adjuvante (SUCCESS) avant et
après traitement systémique. Le taux de détection
de CTC était de 10 % avant CT. C’est un facteur
pronostique défavorable en termes de survie sans
récidive et de SG après un recul médian de 3 ans y
compris en analyse multivariée. Il pourrait donc être
utile de suivre les patientes à distance du traitement
adjuvant et éventuellement de proposer des traite-
ments complémentaires. Des études confirmatives
sont nécessaires avant d’envisager l’utilisation de ce
test en routine, d’autant que prendre une décision
thérapeutique sur la présence ou non d’une seule
CTC reste délicat.
Un essai portant sur 45 patientes a montré
également que ces cellules tumorales médullaires
étaient prédictives de récidive, mais que le taux
de cellules médullaires pouvait être réduit avec
des perfusions de zolédronate (Greenberg S et al.,
abstr. 1002).
L’ensemble de ces résultats confirme la pertinence
clinique de ce concept de cellules circulantes, mais
des progrès technologiques et d’autres études
concordantes sont nécessaires avant de proposer
ce type de test dans la prise en charge de tous les
cancers du sein, quel que soit le stade clinique.
Variations biologiques
au cours de l’évolution du cancer
Trois communications orales ont été consacrées à ce
sujet particulièrement pertinent à l’ère des thérapies
ciblées : les caractéristiques biologiques du cancer
du sein varient-elles au cours de l’évolution métas-
tatique et, si tel est le cas, faut-il biopsier toutes
les patientes en rechute ? Une étude prospective
menée par des équipes canado- britanniques
(Amir E et al., abstr. 1007), et 2 études rétrospec-
tives italienne (Locatelli MA et al., abstr. 1008) et
suédoise (Karlsson E et al., abstr. 1009) sont résumées
dans le tableau◆VI.
Tableau VI. Trois études de comparaison tumeur primitive-métastase en IHC.
Amir et al.,
abstr. 1007
(n = 271)
Locatelli et al.,
abstr. 1008
(n = 255)
Karlsson et al.,
abstr. 1009
(n = 477)
Modalité Prospective Rétrospective
Foie seulement
Rétrospective
Tumeur initiale Réévaluée simultanément Résultats initiaux Résultats initiaux
RE/RP Seuil à 1 % Seuil à 0 Seuil à 10 %
HER2 FISH systématique
en parallèle
IHC Non évalué
RE+ initial, perdu (%) 12 11 36
RE– initial, gagné (%) 14 25 22
Discordance RE globale (%) 12 14,5 32
Discordance RP globale (%) 34 48 43
HER2– initial, gagné (%) 4,6 5,9 Non fait
HER2+ initial, perdu (%) 12,5 31,5 Non fait
Discordance HER2 globale (%) 5,4 13,9
Changement de décision thérapeutique (%) 14 12 Non précisé
RE : récepteurs estrogéniques ; RP : récepteurs de la progestérone.

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46e congrès américain
en oncologie clinique
Il y a donc, dans ces 3 études importantes, de manière
constante et très similaire aux séries historiques,
et quelles que soient les méthodes d’analyse, des
taux de discordance d’environ 15 % pour le récepteur
estrogénique (RE), 40 % pour le récepteur de la
progestérone (RP) [en général dans le sens de la perte]
et, probablement, de moins de 10 % pour HER2. Les
tumeurs triple-négatives sont les moins variables
(moins de 7 % de variations). Plusieurs explications
sont possibles : des explications méthodologiques,
comme le délai de fixation souvent plus long pour
la tumeur mammaire, avec un risque de faux négatif
pour les RH (3), ou le seuil choisi pour l’expression
des récepteurs ; ou des explications biologiques,
comme l’hétérogénéité intratumorale ou la véritable
variation. La conclusion fait cependant l’unanimité :
il faut traiter la maladie en place et, quelle que soit
la raison de la discordance, préciser ses principales
caractéristiques biologiques est crucial. Le pronostic
de la maladie avancée semble en effet relié plus à sa
caractérisation propre qu’aux caractéristiques de la
tumeur initiale (Karlsson E et al., abstr. 1009).
◆◆Topo-isomérase◆αII◆et◆anthracyclines
A. Di Leo et al. (abstr. 519) ont présenté les
résultats d’une méta-analyse de 4 études rando-
misées comparant une CT de type CMF à une CT
comportant des anthracyclines dans lesquelles les
statuts HER2 et topo-isomérase αII étaient revus de
façon centralisée. Le statut HER2 était assez repro-
ductible entre l’analyse centralisée et le laboratoire
local. En revanche, on observait près de 30 % de
discordance pour le statut de la topo-isomérase αII.
Ces 2 facteurs sont faiblement prédictifs du bénéfice
des anthracyclines mais sont indépendants. Ainsi,
le bénéfice des anthracyclines n’est pas restreint
aux seules patientes dont la tumeur présente une
amplification de HER2. Cette étude ne permet donc
pas de limiter clairement l’utilisation des anthra-
cyclines à une sous-population précise.
L’étude de M.F. Press et al. (abstr. 518) a porté sur
les statuts de la topo-isomérase αII et de HER2 dans
l’essai BCIRG 06, qui comparait AC (cyclophos-
phamide et doxorubicine) puis docétaxel versus
AC puis docétaxel + trastuzumab ou 6 cures de
docétaxel + carboplatine + trastuzumab. Il n’y avait
pas d’anomalie du statut de la topo-isomérase II
en l’absence d’anomalie de HER2 ; le bénéfice du
trastuzumab est minime lorsqu’on donne des anthra-
cyclines en cas de topo-isomérase II anormale ; le
gain du trastuzumab est surtout net en cas de topo-
isomérase II normale.
Traitement adjuvant
Hormonothérapie
◆◆Surpoids◆et◆efficacité◆des◆inhibiteurs◆◆
de◆l’aromatase
L’étude ABCSG-12 avait fait beaucoup parler d’elle à
l’ASCO en 2008, car elle rapportait un bénéfice en
termes de survie sans récidive de l’ajout en adjuvant
d’un diphosphonate, le zolédronate (3). Cet essai
comparait, chez des femmes non ménopausées, un
traitement par agoniste de la LHRH associé soit
au tamoxifène, soit à un inhibiteur d’aromatase,
l’anastrozole. L’actualisation de cette étude ayant
inclus 1 803 patientes avec un suivi médian de
5 ans ne fait état d’aucune différence de survie
sans récidive ni de SG entre les 2 HT et confirme,
en revanche, le bénéfice en survie sans récidive de
l’adjonction du zolédronate. La différence de SG n’est
pas significative (Gnant M et al., abstr. 533). Une
analyse rétrospective de sous-groupes en fonction
de l’indice de masse corporelle (IMC) montre en
revanche une moindre efficacité de l’anastrozole
chez les patientes en surpoids (IMC > 25 kg/m2), qui
représentaient un tiers de la population de l’essai.
Cela pourrait s’expliquer par un blocage incomplet
de la production d’estrogènes par l’agoniste de la
LHRH chez les obèses et, surtout, par une production
accrue par le tissu adipeux d’estrogènes par aromati-
sation. L’inhibition de l’aromatase serait insuffisante
chez ces patientes (Pfeiler G et al., abstr. 512).
Cela pose le problème de l’efficacité de l’association
inhibiteur de l’aromatase et agoniste de la LHRH
chez la femme non ménopausée, qui n’apparaît pas
supérieure dans cet essai, et serait même inférieure
à celle du tamoxifène chez les patientes en surpoids.
Des dosages d’estrogènes résiduels seraient particu-
lièrement intéressants pour valider cette hypothèse.
Il faut rappeler que ce traitement n’est pas un
standard chez les femmes non ménopausées, à la
différence du tamoxifène.
Traitement néo-adjuvant
Une session de présentations issues de groupes
européens a été consacrée entièrement au traitement
néo-adjuvant du cancer du sein.
Une étude espagnole du GEICAM (Grupo Español
de Investigación en Cáncer de Mama) comparait
une chimiothérapie de type FEC (5-FU, épirubicine
et cyclophosphamide) à une HT par exémestane en
situation néo-adjuvante chez les patientes ayant