L Cancers du sein DOSSIER THÉMATIQUE Breast cancers

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DOSSIER THÉMATIQUE
46e congrès américain
en oncologie clinique
Cancers du sein
Breast cancers
J.Y. Pierga*, V. Diéras**
L
* Institut Curie, université ParisDescartes, Paris.
** Institut Curie, Paris.
e congrès 2010 de l’ASCO n’aura été marqué
par aucune avancée majeure ni par aucun
résultat impliquant une modification
radicale de la prise en charge des cancers du sein.
En revanche, plusieurs études ont confirmé des
données antérieures et permettent d’établir des
recommandations précises.
En résumé, sur le plan du traitement locorégional,
l’étude du NSABP B32 (National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project) valide la fiabilité et le
bénéfice du ganglion sentinelle dans les petites
tumeurs avec près de 8 ans de recul. L’étude
ACOSOG Z0011, portant sur 5 210 patientes, ne
retrouve aucun bénéfice à la recherche systématique
des micrométastases ganglionnaires par immunohistochimie (IHC), et l’étude ACOSOG Z0010 relève
qu’il n’est pas nécessaire de reprendre le curage en cas
de ganglion sentinelle positif isolé. Chez les patientes
âgées de plus de 70 ans, présentant une tumeur T1
RH+ sous tamoxifène, la radiothérapie (RT) ne serait
pas indispensable après tumorectomie.
Trois nouvelles études ont confirmé que la dissociation, quant au statut des récepteurs hormonaux
(RH) et HER2, entre la tumeur primitive et la
métastase concernait 5 à 25 % des cas, ce qui incite
fortement à biopsier les sites métastatiques pour
adapter le traitement.
Les inhibiteurs de PARP, qui suscitent beaucoup
d’espoir, n’ont pas fait l’objet de communications
majeures dans le cancer du sein ou ont montré des
résultats négatifs en l’absence de mutation de BRCA1
ou 2 sur des études limitées.
La place des inhibiteurs de l’angiogenèse en phase
métastatique reste discutée, dans la mesure où
les résultats de 2 études de phase III comparant la
chimiothérapie (CT) seule ou avec du sunitinib sont
négatifs ; en outre, si la méta-analyse de 3 grands
essais étudiant l’ajout de bévacizumab en première
ligne de chimiothérapie confirme le bénéfice en
réponse et en survie sans progression (SSP), elle
8 | La Lettre du Cancérologue • Suppl. 4 au vol. XIX - n° 6 - juillet 2010
ne relève aucune différence en survie globale (SG).
Pour les tumeurs surexprimant HER2, l’avenir semble
appartenir aux combinaisons de thérapies ciblées,
comme le montrent des phases I/II associant soit
trastuzumab et évérolimus (un inhibiteur de mTOR),
soit pertuzumab et T-DM1.
Enfin, un nouvel agent cytotoxique ciblant le microtubule, l’éribuline, apparaît comme une éventuelle
nouvelle ligne de traitement supplémentaire en
phase métastatique.
Traitement locorégional
Chirurgie
Plusieurs communications importantes ont porté
sur l’analyse du ganglion sentinelle et sa place dans
la prise en charge du cancer du sein.
D.N. Krag et al. (abstr. 505) ont présenté l’analyse
définitive de la large étude de phase III B32 du
NSABP comparant résection du ganglion sentinelle et curage ganglionnaire dans les cancers du
sein cliniquement N– (1). Le protocole d’analyse
anatomo-pathologique était standardisé (coupes
de 2 à 3 mm d’épaisseur maximum), un contrôle de
qualité effectué chez les 224 chirurgiens “audités” :
3 989 patientes avaient un ganglion sentinelle
négatif (71 % de 5 611 patientes). Respectivement,
85 % et 84 % des patientes des 2 groupes ont été
traitées par RT et 82 % ont reçu un traitement
systémique. Le temps de suivi moyen était de
95 mois. Les critères de jugement étaient la SG,
la survie sans maladie et le contrôle régional. Le
but était de détecter une différence de SG de 2 %.
Les résultats de l’analyse finale ne montrent pas de
différence significative entre ganglion sentinelle et
curage chez les patientes N–, que ce soit en termes
de SG (HR : 1,2 ; p = 0,117), de survie sans maladie
(HR : 1,05 ; p = 0,54) ou de rechute locale.
Résumé
L’intérêt de la détection par immunohistochimie des micrométastases dans le ganglion sentinelle (GS) ainsi
que la reprise du curage en cas d’atteinte du GS a été remis en cause. L’intérêt des traitements antiangiogéniques reste discuté et l’avenir des inhibiteurs de PARP incertain. Un nouvel agent antitubuline, l’éribuline,
améliore la survie dans le cancer du sein métastatique. Les perspectives les plus prometteuses semblent
ouvertes par les combinaisons de thérapies ciblées de HER2 entre elles ou avec des inhibiteurs de mTOR.
◆◆ Résultats de l’étude NSABP B32 (tableaux I et II)
Tableau I. Résultats de l’étude NSABP B32 : rechutes.
Rechutes locales et régionales Groupe 1
comme premier événement
(curage)
Groupe 2
(sentinelle)
Locale, n (%)
54 (2,7)
49 (2,4)
Axillaire, n (%)
2 (0,1)
8 (0,3)
Extra-axillaire, n (%)
5 (0,25)
6 (0,3)
Tableau II. Résultats de l’étude NSABP B32 : séquelles.
Groupe 1
(curage)
Groupe 2
(sentinelle)
Déficit de l’abduction
d’épaule (%)
19 13 Différence de volume
du bras > 5 % (%)
23 17 Hypoesthésie du bras (%)
31 8 Paresthésies du bras (%)
13 7 Sur le plan des séquelles, en revanche, la différence
est significative (p < 0,001 pour toutes les différences).
La qualité de vie, appréciée par questionnaire
aux semaines 1, 2, 3 et tous les 6 mois pendant
3 ans, était aussi significativement meilleure
dans le groupe 2 (p < 0,002 à chaque évaluation),
les symptômes aux niveaux du bras et du sein
homo­latéral et le retentissement au niveau du travail
et de l’activité sociale étant moins fréquents.
◆◆ Résultats de l’étude ACOSOG Z0010
R. Cote et al. (abstr. 504) ont rapporté les résultats
de l’étude ACOSOG Z0010, qui étudie en parallèle
la valeur pronostique des micrométastases ganglionnaires dépistées par IHC sur les ganglions sentinelles et celle de micrométastases médullaires
(biopsies bilatérales au niveau des crêtes iliaques) :
5 210 patientes étaient évaluables. L’âge médian était
de 56 ans (extrêmes : 23-95 ans) ; 80,1 % des tumeurs
étaient de type canalaire infiltrant et 8,3 % de type
lobulaire infiltrant. Les 1 215 patientes (24 %) qui
présentaient un envahissement ganglionnaire lors
de l’analyse histologique standard ont été exclues
de l’étude. L’analyse en IHC des 3 995 N– (76 %) a
montré la présence de micrométastases dans 349 cas
(10 %). Elle était négative dans les 2 977 autres cas
(90 %). Par ailleurs, 3 413 prélèvements médullaires
ont été réalisés dont 104 (3 %) étaient positifs en IHC.
Il n’a pas été retrouvé de concordance entre les
données en IHC du ganglion sentinelle et celles de
la moelle osseuse. Alors qu’il existe une corrélation
entre la taille tumorale et la présence de micrométastases ganglionnaires (p < 0,0001), cette
association n’a pas été retrouvée avec la présence
de cellules tumorales médullaires (p = 0,95). Dans
cette population présentant une SG à 5 ans de 93 %,
la détection de cellules tumorales médullaires en IHC
identifie clairement des patientes à risque de décès
plus élevé (p = 0,015) en analyse multivariée, alors
que la présence de micrométastases ganglionnaires
semble n’avoir pas d’effet sur la SG.
L’atteinte ganglionnaire en histologie standard (H&E
[hematoxylin and eosin stain]) a une valeur pronostique péjorative classiquement connue (tableau III,
figure 1).
De ce fait, l’examen du ganglion sentinelle en IHC
en routine n’apparaît pas justifié, selon les auteurs
de cette étude.
L’étude ACOSOG Z0011, présentée par A.E. Giuliano
et al. (abstr. 506), a randomisé des patientes ayant
1 ou 2 ganglions sentinelles positifs entre reprise et
arrêt du curage axillaire. L’objectif était de déterminer
si une chirurgie possiblement incomplète au niveau
ganglionnaire pouvait avoir des conséquences sur la
récidive locale et sur la SG. Huit cent cinquante-six
patientes ayant un cancer du sein T1-2N0M0 ont été
incluses dans cet essai ; l’analyse a été faite en intention
de traiter (ITT). Le suivi médian était de 63 mois.
Mots-clés
Ganglion sentinelle
Éribuline
mTOR
Sunitinib
Bévacizumab
Highlights
Clinical relevance of micrometastatic disease detection
by immunohistochemistry in
sentinel node biopsy and axillary dissection in case of SNB
positivity has been challenged.
The benefit on overall survival
of antiangiogenic agents is
not demonstrated and future
of PARP inibitors in breast
cancer remains uncertain. A
new antitubulin agent, eribulin, improves overall survival
in metastatic breast cancer.
New paths are opened by
combination of several antiHER2-targeted therapies or
with mTOR inhibitors.
Keywords
Sentinel node
Eribuline
mTOR
Sunitinib
Bevacizumab
Tableau III. Survie globale chez les patientes avec un ganglion sentinelle négatif en histologie
classique (H&E).
Analyse univariée
Analyse multivariée
HR (IC95)
p
HR (IC95)
p
Ganglion sentinelle (IHC)
Négatif
Positif
1,00 (réf.)
0,92 (0,63-1,33)
0,65
1,00 (réf.)
0,98 (0,62-1,54)
0,93
Moelle osseuse (IHC)
Négatif
Positif
1,00 (réf.)
1,90 (1,13-3,20)
0,016
1,00 (réf.) 2,22 (1,21-4,10)
0,011
Réf. : valeur de référence pour le HR.
La Lettre du Cancérologue • Suppl. 4 au vol. XIX - n° 6 - juillet 2010 | 9
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Cancers du sein
remet en cause la reprise systématique du curage
axillaire en cas d’atteinte du ganglion sentinelle, car
la non-reprise du curage semble n’avoir aucun effet
négatif pour les patientes. Cependant, les patientes
recevaient une RT dont les modalités, en particulier
sur la partie inférieure du creux axillaire, mériteraient
d’être détaillées.
100
Survie sans récidive (%)
80
60
40
GS H&E positives
H&E et IHC négatives
H&E négative et IHC positive
p < 0,0001
20
Radiothérapie
0
0
1
2
3
4
5
Mois
6
7
8
9
10
GS : ganglion sentinelle ; H&E : hematoxylin and eosin stain.
Figure 1. Étude ACOSOG Z0010 : survie selon le statut ganglionnaire.
Tableau IV. Étude ACOSOG Z0011 : résultats à 5 ans.
Curage
ganglionnaire
Ganglion
sentinelle seul
15 (3,7)
2 (0,4)
17 (4,1)
8 (1,8)
4 (0,9)
12 (2,7)
0,11
Survie sans récidive à 5 ans (%)
82,2
83,9
NS
Survie globale à 5 ans (%)
91,8
92,5
NS
Récidive locorégionale
Mammaire, n (%)
Régionale (axillaire, sus-claviculaire), n (%)
Total, n (%)
p
Tableau V. Étude CALGB 9343 : résultats à 12 ans.
Radiothérapie + tamoxifène
(n = 317)
Tamoxifène
(n = 319)
p
Récidive, n (%)
6 (2)
27 (8)
0,0001
Mastectomie, n (%)
4 (1)
10 (3)
NS
36 (11)
33 (10)
NS
Métastases à distance, n (%)
21(7)
16 (5)
NS
Décès, n (%)
Par cancer du sein (n)
Autres causes (n)
157
145
12
166
148
8
NS
NS
NS
Second primitif, n (%)
Aucune différence significative en termes de récidive
locorégionale (mammaire ou ganglionnaire) n’a
été observée (tableau IV). La survie sans récidive
et la SG n’étaient pas différentes. Pour 106 des
patientes du bras reprise du curage axillaire (27,4 %),
au moins 1 ganglion envahi supplémentaire a été
mis en évidence. En analyse multivariée, seuls l’âge
et le grade histologique (SBR) avaient une valeur
pronostique sur la récidive locorégionale. Cette étude
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L’essai CALGB 9343 a comparé une tumorectomie
suivie de tamoxifène avec ou sans irradiation
chez des femmes de 70 ans et plus, présentant
un cancer du sein RO+ de stade 1 (> 2 cm, N0,
marges négatives) [tableau V]. Entre juillet 1994
et février 1999, 647 patientes (636 éligibles) ont
été randomisées entre RT + hormonothérapie (HT)
(176 sur les 317 patientes ayant reçu le traitement
[56 %]) et HT seule (172 sur les 319 patientes ayant
reçu le traitement [54 %]) : 63 % et 64 %, respectivement, ont eu un curage ganglionnaire. Avec
un suivi médian de 12 ans, la mortalité par cancer
était de 3 % (46 % de décès d’autres causes, 51 %
encore en vie). Le bénéfice de la RT reste faible chez
21 patientes. L’irradiation permet une réduction
de 7 % des rechutes locales, sans différence en
termes de préservation mammaire, de métastases
à distance, de décès par cancer et de décès de toutes
causes. La RT a bien un effet préventif tout à fait
significatif sur la récidive locale du cancer du sein,
mais son utilité chez certaines patientes âgées ayant
une petite tumeur exprimant les RH et dont les
marges d’exérèse sont saines est à discuter.
L’étude TARGIT a comparé la RT mammaire partielle
peropératoire à une irradiation classique (Baum M
et al., abstr. LBA 517). Chaque groupe comportait
1 100 patientes. On n’observe aucune différence
significative de taux de complications, mais il y a plus
de lymphocèles en cas de RT peropératoire et plus
de réactions cutanées de grade 3 en cas d’irra­diation
externe. Après un suivi médian, aucune différence
de récidive locale n’est relevée.
Biologie
Cellules tumorales circulantes
Plusieurs présentations ont porté sur la valeur
pronostique, voire prédictive, de réponse à la CT
au stade métastatique des cellules tumorales
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circulantes (CTC). Ces résultats sont déjà connus
depuis l’article princeps de M. Cristofanilli (2). Ces
résultats ont été confirmés chez 516 patientes du
MD Anderson Cancer Center par A. Giordano et al.
(abstr. 1000).
Pour la première fois, les résultats d’une étude à
grand effectif montrent que, en utilisant la même
technologie (CellSearch™), la détection de CTC,
qu’elle ait lieu avant ou après la CT adjuvante, a
une valeur pronostique. Une recherche des CTC a
été réalisée chez 1 503 patientes incluses dans un
essai allemand de CT adjuvante (SUCCESS) avant et
après traitement systémique. Le taux de détection
de CTC était de 10 % avant CT. C’est un facteur
pronostique défavorable en termes de survie sans
récidive et de SG après un recul médian de 3 ans y
compris en analyse multivariée. Il pourrait donc être
utile de suivre les patientes à distance du traitement
adjuvant et éventuellement de proposer des traitements complémentaires. Des études confirmatives
sont nécessaires avant d’envisager l’utilisation de ce
test en routine, d’autant que prendre une décision
thérapeutique sur la présence ou non d’une seule
CTC reste délicat.
Un essai portant sur 45 patientes a montré
également que ces cellules tumorales médullaires
étaient prédictives de récidive, mais que le taux
de cellules médullaires pouvait être réduit avec
des perfusions de zolédronate (Greenberg S et al.,
abstr. 1002).
L’ensemble de ces résultats confirme la pertinence
clinique de ce concept de cellules circulantes, mais
des progrès technologiques et d’autres études
concordantes sont nécessaires avant de proposer
ce type de test dans la prise en charge de tous les
cancers du sein, quel que soit le stade clinique.
Variations biologiques
au cours de l’évolution du cancer
Trois communications orales ont été consacrées à ce
sujet particulièrement pertinent à l’ère des thérapies
ciblées : les caractéristiques biologiques du cancer
du sein varient-elles au cours de l’évolution métastatique et, si tel est le cas, faut-il biopsier toutes
les patientes en rechute ? Une étude prospective
menée par des équipes canado-­b ritanniques
(Amir E et al., abstr. 1007), et 2 études rétrospectives italienne (Locatelli MA et al., abstr. 1008) et
suédoise (Karlsson E et al., abstr. 1009) sont résumées
dans le tableau VI.
Tableau VI. Trois études de comparaison tumeur primitive-métastase en IHC.
Amir et al.,
abstr. 1007
(n = 271)
Locatelli et al.,
abstr. 1008
(n = 255)
Karlsson et al.,
abstr. 1009
(n = 477)
Prospective
Rétrospective
Foie seulement
Rétrospective
Réévaluée simultanément
Résultats initiaux
Résultats initiaux
RE/RP
Seuil à 1 %
Seuil à 0
Seuil à 10 %
HER2
FISH systématique
en parallèle
IHC
Non évalué
RE+ initial, perdu (%)
12
11
36
RE– initial, gagné (%)
14
25
22
Discordance RE globale (%)
12
14,5
32
Discordance RP globale (%)
34
48
43
HER2– initial, gagné (%)
4,6
5,9
Non fait
HER2+ initial, perdu (%)
12,5
31,5
Non fait
Discordance HER2 globale (%)
5,4
13,9
Changement de décision thérapeutique (%)
14
12
Modalité
Tumeur initiale
Non précisé
RE : récepteurs estrogéniques ; RP : récepteurs de la progestérone.
La Lettre du Cancérologue • Suppl. 4 au vol. XIX - n° 6 - juillet 2010 | 11
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Cancers du sein
Il y a donc, dans ces 3 études importantes, de manière
constante et très similaire aux séries historiques,
et quelles que soient les méthodes d’analyse, des
taux de discordance d’environ 15 % pour le récepteur
estrogénique (RE), 40 % pour le récepteur de la
progestérone (RP) [en général dans le sens de la perte]
et, probablement, de moins de 10 % pour HER2. Les
tumeurs triple-négatives sont les moins variables
(moins de 7 % de variations). Plusieurs explications
sont possibles : des explications méthodologiques,
comme le délai de fixation souvent plus long pour
la tumeur mammaire, avec un risque de faux négatif
pour les RH (3), ou le seuil choisi pour l’expression
des récepteurs ; ou des explications biologiques,
comme l’hétérogénéité intratumorale ou la véritable
variation. La conclusion fait cependant l’unanimité :
il faut traiter la maladie en place et, quelle que soit
la raison de la discordance, préciser ses principales
caractéristiques biologiques est crucial. Le pronostic
de la maladie avancée semble en effet relié plus à sa
caractérisation propre qu’aux caractéristiques de la
tumeur initiale (Karlsson E et al., abstr. 1009).
◆◆ Topo-isomérase αII et anthracyclines
A. Di Leo et al. (abstr. 519) ont présenté les
résultats d’une méta-analyse de 4 études randomisées comparant une CT de type CMF à une CT
comportant des anthracyclines dans lesquelles les
statuts HER2 et topo-isomérase αII étaient revus de
façon centralisée. Le statut HER2 était assez reproductible entre l’analyse centralisée et le laboratoire
local. En revanche, on observait près de 30 % de
discordance pour le statut de la topo-isomérase αII.
Ces 2 facteurs sont faiblement prédictifs du bénéfice
des anthracyclines mais sont indépendants. Ainsi,
le bénéfice des anthracyclines n’est pas restreint
aux seules patientes dont la tumeur présente une
amplification de HER2. Cette étude ne permet donc
pas de limiter clairement l’utilisation des anthra­
cyclines à une sous-population précise.
L’étude de M.F. Press et al. (abstr. 518) a porté sur
les statuts de la topo-isomérase αII et de HER2 dans
l’essai BCIRG 06, qui comparait AC (cyclophosphamide et doxorubicine) puis docétaxel versus
AC puis docétaxel + trastuzumab ou 6 cures de
docétaxel + carboplatine + trastuzumab. Il n’y avait
pas d’anomalie du statut de la topo-isomérase II
en l’absence d’anomalie de HER2 ; le bénéfice du
trastuzumab est minime lorsqu’on donne des anthracyclines en cas de topo-isomérase II anormale ; le
gain du trastuzumab est surtout net en cas de topoisomérase II normale.
12 | La Lettre du Cancérologue • Suppl. 4 au vol. XIX - n° 6 - juillet 2010
Traitement adjuvant
Hormonothérapie
◆◆ Surpoids et efficacité des inhibiteurs ◆
de l’aromatase
L’étude ABCSG-12 avait fait beaucoup parler d’elle à
l’ASCO en 2008, car elle rapportait un bénéfice en
termes de survie sans récidive de l’ajout en adjuvant
d’un diphosphonate, le zolédronate (3). Cet essai
comparait, chez des femmes non ménopausées, un
traitement par agoniste de la LHRH associé soit
au tamoxifène, soit à un inhibiteur d’aromatase,
l’anastrozole. L’actualisation de cette étude ayant
inclus 1 803 patientes avec un suivi médian de
5 ans ne fait état d’aucune différence de survie
sans récidive ni de SG entre les 2 HT et confirme,
en revanche, le bénéfice en survie sans récidive de
l’adjonction du zolédronate. La différence de SG n’est
pas significative (Gnant M et al., abstr. 533). Une
analyse rétrospective de sous-groupes en fonction
de l’indice de masse corporelle (IMC) montre en
revanche une moindre efficacité de l’anastrozole
chez les patientes en surpoids (IMC > 25 kg/m2), qui
représentaient un tiers de la population de l’essai.
Cela pourrait s’expliquer par un blocage incomplet
de la production d’estrogènes par l’agoniste de la
LHRH chez les obèses et, surtout, par une production
accrue par le tissu adipeux d’estrogènes par aromatisation. L’inhibition de l’aromatase serait insuffisante
chez ces patientes (Pfeiler G et al., abstr. 512).
Cela pose le problème de l’efficacité de l’association
inhibiteur de l’aromatase et agoniste de la LHRH
chez la femme non ménopausée, qui n’apparaît pas
supérieure dans cet essai, et serait même inférieure
à celle du tamoxifène chez les patientes en surpoids.
Des dosages d’estrogènes résiduels seraient particulièrement intéressants pour valider cette hypothèse.
Il faut rappeler que ce traitement n’est pas un
standard chez les femmes non ménopausées, à la
différence du tamoxifène.
Traitement néo-adjuvant
Une session de présentations issues de groupes
européens a été consacrée entièrement au traitement
néo-adjuvant du cancer du sein.
Une étude espagnole du GEICAM (Grupo Español
de Investigación en Cáncer de Mama) comparait
une chimiothérapie de type FEC (5-FU, épirubicine
et cyclophosphamide) à une HT par exémestane en
situation néo-adjuvante chez les patientes ayant
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en oncologie clinique
Une méta-analyse de différents essais des groupes
allemands GEPAR et AGO s’est focalisée sur la
réponse histologique complète (pCR), à la fois
mammaire et ganglionnaire (von Minckwitz G et al.,
abstr. 501). Seules les patientes pour lesquelles
tous les biomarqueurs étaient recherchés ont été
analysées (3 332 patientes). Les patientes ont été
regroupées en fonction des grandes caractéristiques
de la CT néo-adjuvante, à savoir la dose, le nombre
de cycles et le type de molécule (anthracyclines et/
ou taxanes et, dans certains cas, capécitabine ou
trastuzumab chez les HER2+). Chez les patientes
ayant une tumeur luminale, l’élément important
pour obtenir une pCR est un nombre élevé de cycles,
à savoir au moins 6, ainsi que de fortes doses.
Au contraire, pour les tumeurs HER2+ ou triplenégatives, la précocité d’obtention de la réponse à
la chimiothérapie est indépendante de la dose. Les
résultats étaient globalement indépendants du type
de chimiothérapie, à l’exception de la capécitabine,
dont l’adjonction augmentait le taux de réponse
et, paradoxalement, d’une meilleure réponse aux
anthracyclines chez les patientes HER2–.
Les résultats de l’étude de l’EORTC ont été présentés
par H. Bonnefoi et al. (abstr. LBA503). L’objectif
était de corréler la réponse à la CT néo-adjuvante
avec le statut p53 (muté ou normal). L’hypo­thèse
était que le groupe p53 muté ne recevant pas de
taxane présenterait une moins bonne réponse. La
recherche d’altérations de p53 se faisait à partir de
levures, avec une valeur seuil de 20 % de cellules
présentant des altérations. Contrairement à ce
qui était attendu, il n’y a aucune différence d’efficacité entre une CT avec taxane et une chimio­
thérapie sans taxane, quel que soit le statut p53.
Le statut p53 était un facteur de mauvais pronostic
(HR : 1,49). De ce fait, p53 est un facteur pronostique mais non un facteur prédictif de réponse à une
CT donnée. Les données de cet essai sont en cours
d’évaluation biologique tumorale complémentaire
afin de déterminer si d’autres facteurs liés ou non
à p53 sont associés à la réponse à la CT. D’autre
part, toutes les altérations possibles de p53 vont
être analysées, en particulier celles portant sur la
fonctionnalité de la protéine.
Cancer du sein métastatique
Nouvelles molécules
C. Twelves et al. (abstr. CRA1004) ont présenté les
résultats de l’essai de phase III EMBRACE, comparant,
dans le cancer du sein métastatique, l’éribuline à une
CT choisie par l’oncologue (figure 2). L’éribuline est
un analogue synthétique de l’halichondrine, extrait
d’une éponge marine. Ce produit agit sur la tubuline,
donc sur le fuseau mitotique, selon un mécanisme
différent de celui des taxanes et des épothilones. La
neurotoxicité serait moins importante avec l’éribuline
qu’avec ces agents. Deux essais de phase II dans le
cancer du sein métastatique lourdement prétraité
rapportent des taux de réponse compris entre 9,3 et
11,5 %, mais un temps jusqu’à progression encourageant dans cette population résistante. Les patientes,
au nombre de 762, ayant déjà reçu au moins 2 lignes
de CT comportant des taxanes et des anthra­cyclines,
100
Survie à 1 an
53,9 %
43,7 %
Éribuline (n = 508)
TPC (n = 254)
80
Survie globale (%)
une tumeur luminale (Alba E et al., abstr. 500). Les
patientes présentaient soit un cancer localement
avancé, soit une tumeur de taille inférieure à 2 cm
avec un envahissement ganglionnaire. L’objectif
principal de cette étude était le taux de réponse
clinique et radiologique détecté par IRM, la réponse
histologique ne représentant qu’un objectif secondaire. Le statut tumoral luminal était déterminé
par les RH, le statut HER2 et les cytokératines
8-18, spécifiques des tumeurs luminales. Au total,
97 patientes ont été analysées. Les résultats
montrent que la CT est supérieure à l’HT chez
les patientes préménopausées à condition que le
Ki-67 soit supérieur à 10 %, ce qui constitue un
seuil assez faible. En revanche, chez les patientes
ménopausées, l’HT donne de meilleurs résultats,
en particulier si le Ki-67 est inférieur à 10 %. En cas
de tumeur présentant un score d’Allred très élevé,
c’est-à-dire avec une forte expression des RHla, la
CT était supérieure dès que le Ki-67 était élevé.
Éribuline
Médiane : 13,12 mois
60
HR : 0,81 (IC95 : 0,66-0,99)
p = 0,041
TP
Médiane : 10,5 mois
40
20
2,47 mois
0
0
2
4
6
8
10
12
14 16
Mois
18
20
22
24
26
28
Figure 2. Étude EMBRACE : survie globale.
La Lettre du Cancérologue • Suppl. 4 au vol. XIX - n° 6 - juillet 2010 | 13
DOSSIER THÉMATIQUE
46e congrès américain
en oncologie clinique
Cancers du sein
ont été rando­misées selon un schéma 2:1, entre
éribuline 1,3 mg/­m2 à J1 et J8, reprise à J21, et CT
laissée au choix de l’onco­logue (vinorelbine, gemcitabine, capécitabine, etc.). La SG est statistiquement
plus élevée dans le bras éribuline (10,6 mois versus
13,1 mois ; p = 0,04). La SSP évaluée par les investigateurs passe de 2,2 à 3,7 mois (p = 0,002). Cette
différence n’est plus statistiquement significative
après revue centralisée (p = 0,14). Le taux de réponse
objective revue par des experts indépendants passe
de 5 à 12 % (p = 0,002). Le taux de décès toxique est
similaire (1,0 % versus 0,8 %). L’éribuline a entraîné
plus de neutropénies de grade 3-4 et de neuropathies
de grade 3 (8 %).
On peut discuter la valeur de résultats de SG chez
des patientes ayant reçu en moyenne 4 lignes de
CT, alors que la différence de SSP n’est pas radicalement différente. L’amélioration de la SG dans
le bras éribuline pourrait être en relation avec la
prolongation d’un traitement, les patientes ayant
accès en théorie à une ligne supplémentaire. L’amélioration de la prise en charge dans le bras explorant
cette molécule aurait pu seule améliorer la survie.
Toutefois, il s’agit bien d’un nouveau cytotoxique
actif dans le cancer du sein sans toxicité rédhibitoire.
Cet agent va augmenter notre arsenal thérapeutique à la phase métastatique, mais, bien sûr, les
questions concernant son association avec d’autres
molécules et son utilisation à un stade plus précoce
de la maladie demeurent.
Inhibiteurs de PARP
Les inhibiteurs de PARP ont suscité de grands espoirs
dans les cancers du sein triple-négatifs et de l’ovaire.
Ils ont fait l’objet de différentes présentations
d’études de phase I dans différents cancers et, en
particulier, dans les tumeurs du sein et de l’ovaire.
Ces agents, développés par plusieurs laboratoires
pharmaceutiques, sont très variés. Leur tolérance,
surtout en combinaison avec la CT, n’est pas toujours
excellente et leur efficacité est limitée. Ainsi, l’association de l’olaparib (AZD2281) avec le paclitaxel
chez 19 patientes traitées pour un cancer du sein
triple-négatif a entraîné des neutropénies dans
58 % des cas, nécessitant la mise sous G-CSF et une
réduction de dose (Dent R et al., abstr. 1018). Le taux
de réponse partielle allait de 33 % à 40 %, avec une
survie médiane de 5 à 6 mois, ce qui reste modeste
pour des patientes dont 70 % sont en première ligne.
Cet agent administré en monothérapie par voie orale
(Gelmon KA et al., abstr. 3002) n’a donné aucune
réponse objective chez 23 patientes atteintes d’un
14 | La Lettre du Cancérologue • Suppl. 4 au vol. XIX - n° 6 - juillet 2010
cancer du sein lourdement prétraité (9 cas de BRCA
muté et 14 triple-négatifs) ; il y a eu, en revanche,
24 % de réponse (11 sur 46) dans des cancers de
l’ovaire tout-venant et 41 % (7 sur 17) dans les cas
de cancer de l’ovaire avec BRCA muté.
Un essai de phase II évaluant le véliparib (ABT888) et
le témozolomide (agent alkylant) chez 35 patientes
évaluables ayant un cancer du sein métastatique ne
rapporte qu’un taux de réponse de 7 % (Isakoff SJ et
al., abstr. 1019). Les réponses étaient essentiellement
observées chez 6 patientes présentant une mutation
de BRCA1 ou 2 (38 %).
Le MK 4827 en monothérapie a fait l’objet d’une
étude de phase I (Sandhu SK et al., abstr. 3001). La
toxicité limitante était une thrombopénie de grade 4
réversible à l’arrêt du traitement. Un bénéfice
clinique n’était observé que chez des patientes
porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou 2 (soit
2 patientes sur les 4 atteintes d’un cancer du sein,
et 7 patientes sur les 19 atteintes d’un cancer de
l’ovaire).
En conclusion, malgré l’aspect très prometteur de
l’inhibition de PARP, il reste de nombreuses inconnues
concernant son efficacité dans les tumeurs du sein
triple-négatives sans mutation de BRCA1 ou 2, en
particulier dans les cas où cette inhibition n’est pas
associée à une CT. Les mécanismes de résistance
restent à élucider, ainsi que les meilleures associations à employer. Le cancer de l’ovaire est une voie de
développement de ces produits, mais d’autres essais
concernant les cancers de la prostate, du pancréas
ou du poumon sont planifiés.
Ciblage de HER2
Le T-DM1, un anticorps développé par Genentech,
conjugue le trastuzumab à un agent cytotoxique
DM1, antimicrotubule. Dans deux études de
phase II, en monothérapie, le T-DM1 a montré
une efficacité importante et un bon profil de
tolérance chez des patientes présentant un
cancer du sein HER2+ métastatique polytraité. Le
pertuzumab, autre anticorps monoclonal recombinant humanisé anti-HER2, se fixe quant à lui sur
un domaine différent de celui du trastuzumab et
inhibe l’hétérodimérisation avec d’autres récepteurs, notamment HER3. La combinaison du
trastuzumab et du pertuzumab avait montré,
chez des patientes prétraitées par trastuzumab et
chimiothérapie, un taux de RO de 24,2 % avec une
DOSSIER THÉMATIQUE
46e congrès américain
en oncologie clinique
médiane de SSP de 5,5 mois : il était donc logique
d’étudier l’association de T-DM1 et de pertuzumab
dans ce contexte. Jusqu’à présent, 67 patientes
ont été incluses dans cette étude de phase I/II. En
association avec une dose pleine de pertuzumab
(840 mg en dose de charge puis 420 mg en entretien
toutes les 3 semaines), la dose de T-DM1 déterminée pour les futurs essais a été fixée à 3,6 mg
toutes les 3 semaines. Les taux de thrombopénies et
d’élévations transitoires des transaminases ne sont
pas supérieurs à ceux constatés avec le T-DM1 seul.
Le nombre de lignes de CT et de thérapies ciblées
préalables, y compris avec le lapatinib, n’était pas
limité. Chez ces patientes lourdement prétraitées,
le taux de RO était de 36 %. Ce taux important est
également retrouvé chez les patientes ayant préalablement reçu du lapatinib. En termes de tolérance,
il n’y a pas de toxicité systémique importante due
à un ciblage tumoral électif. En effet, la présence
d’un cytotoxique couplé au trastuzumab permet
de s’affranchir largement des effets indésirables
d’une CT systémique. Les seuls points retrouvés
sont la survenue de thrombopénies non cumulatives
de très courte durée et de diarrhées. Par ailleurs,
l’absence de toxicité cardiaque est probablement
due au fait qu’aujourd’hui les patientes ne reçoivent
des anthracyclines qu’en situation adjuvante, à des
doses équivalentes à 300 mg/m² d’épirubicine. Les
résultats de SSP ne sont pas encore disponibles
puisque certaines patientes sont encore en cours
de traitement, mais il est important de noter que
très peu de patientes ont progressé.
La résistance au trastuzumab peut être due à une
perte d’activité de PTEN ou à une mutation de
PI3 kinase entraînant une activation de la voie AKT/
mTOR. L’évérolimus (RAD001) est un inhibiteur oral
de mTOR qui reverserait la résistance au trastuzumab
et démontrerait une activité synergique avec le paclitaxel. Une étude de phase II multicentrique a associé
du paclitaxel (80 mg/m² en i.v. à J1, J8 et J15, reprise
à J28) avec du trastuzumab (4 mg/­kg en dose de
charge puis 2 mg/kg par semaine) et de l’évérolimus
(10 mg tous les jours) chez des patientes ayant un
cancer du sein avec surexpression de HER2 résistant
au trastuzumab et aux taxanes (Dalenc F et al.,
abstr. 1013). Elle a inclus 55 patientes, dont 47 sont
évaluables pour la réponse. Le taux de réponse était
de 19 % et le taux de bénéfice clinique de 40 %.
La médiane de SSP était de 6 mois. La tolérance
était globalement bonne, avec des neutropénies
modérées, de la fatigue et des mucites. Cet essai
démontre qu’il est possible de réverser la résistance
au trastuzumab en agissant sur la voie AKT/mTOR.
Antiangiogéniques
Une méta-analyse des résultats des 3 essais avec le
bévacizumab en première ligne métastatique randomisant CT conventionnelle avec ou sans bévacizumab (E2100, AVADO, RIBBON-1) a été présentée
par J. O’Shaughnessy et al. (abstr. 1005) [tableau VI].
Le suivi médian se situait entre 29 et 35 mois.
Environ 1 000 patientes n’avaient pas été traitées
par bévacizumab et 1 400 en avaient reçu. Les caractéristiques tumorales étaient identiques ; 25 % des
patientes environ présentaient des tumeurs triplenégatives. Le gain de 2,5 mois, confirmé en termes
de SSP, correspond à une diminution du risque de
progression de 36 % quel que soit le sous-groupe
(biologique ou clinique). Les résultats sont également
clairs sur le gain de RO : celle-ci passe en effet de
32 % à 49 %. En revanche, la SG n’a pas été significativement améliorée dans les essais : malgré la taille
de la cohorte analysée, aucune différence n’apparaît
(26,4 mois versus 26,7 mois ; HR : 0,97). Nous ne
disposons que des données officielles montrant que
le bévacizumab est poursuivi à l’issue de l’essai chez
40 % des patientes randomisées dans les bras avec
bévacizumab et 51 % des patientes des bras sans
bévacizumab en ont reçu à la progression. L’une des
explications proposées, en dehors du crossover, est
qu’il est beaucoup plus difficile d’améliorer la SG au
début de l’évolution d’une maladie qui a maintenant
une espérance de vie prolongée, puisque les traitements ultérieurs vont avoir une influence majeure.
Cet argument reste discutable.
L’analyse par sous-groupes histologiques de l’essai
RIBBON-2, évaluant l’adjonction du bévacizumab
à une deuxième ligne de CT dans le cancer du sein
métastatique s’il n’avait pas été donné en première
ligne, a montré que, pour les patientes porteuses de
tumeurs triple-négatives, le taux de SSP passait de
Tableau VI. Bévacizumab en première ligne métastatique : récapitulatif des trois essais.
E2100
(n = 722)
SSP en mois
HR (IC95) stratifié
p
Non-bév
Bév
5,8
11,3
AVADO
(n = 488)
RIBBON-1
RIBBON-1
(Tax/anthra)
(Cap)
(n = 1 237)
Non-bév Bév* Non-bév
7,9
8,8
5,7
Bév
Non-bév
Bév
8,6
8,0
9,2
0,48 (0,39-0,61)
0,62 (0,48-0,79)
0,69 (0,56-0,84)
0,64 (0,52-0,80)
0,0001
0,0003
0,0002
< 0,0001
Bév : bévacizumab ; Cap : capécitabine ; SSP : survie sans progression ; Tax/anthra : taxane/anthracycline.
* Cohorte avec 15 mg/kg.
La Lettre du Cancérologue • Suppl. 4 au vol. XIX - n° 6 - juillet 2010 | 15
DOSSIER THÉMATIQUE
46e congrès américain
en oncologie clinique
Cancers du sein
2,7 à 6 mois (HR : 0,49 ; IC95 : 0,33-0,79), constituant
la catégorie de patientes où ce bénéfice était le plus
net (Brufsky A et al., abstr. 1021).
Deux essais ont étudié l’adjonction du sunitinib, un
inhibiteur de tyrosine kinase ciblant l’angiogenèse,
à la CT dans le cancer du sein métastatique.
➤➤ Le premier, SUN 1064, présenté par J. Bergh et al.
(abstr. 1010), comparait l’association sunitinib (37,5 mg,
J2-J15) + docétaxel (75 mg/­m2, J1) au docétaxel seul
(100 mg/m2, J1) chez 593 patientes en première ligne.
Le taux de RO était augmenté par le sunitinib, de
42 à 55 % (p = 0,001). On n’observe aucune différence
de SSP ou de SG. Le sunitinib entraîne une augmentation des effets indésirables, en particulier l’asthénie, le
syndrome mains-pieds et la diarrhée.
➤➤ Le second essai, SUN 1099, présenté par J. Crown
et al. (abstr. LBA1011), comparait l’association sunitinib (37,5 mg, J1-J14) + capécitabine (2 000 mg/­m2,
J1-J14) à la capécitabine seule (2 500 mg/m2, J1-J14).
Les deux groupes comptaient 221 patientes ayant
déjà 1 à 2 lignes de CT pour un cancer du sein
métastatique. La toxicité hématologique ainsi
que l’asthénie et le syndrome mains-pieds étaient
nettement augmentés par le sunitinib. On n’observe
aucune différence significative en réponse, SSP et SG.
On note même que la courbe de SSP de l’association
est en dessous de celle de la capécitabine seule, sans
significativité statistique.
Ces deux études négatives sont à mettre en parallèle
avec deux autres études ne montrant aucun avantage
du sunitinib (Barrios et al. comparant capécitabine
seule et sunitinib seul et Robert et al. comparant
paclitaxel avec et sans sunitinib). L’inhibition de la
néoangiogenèse par un inhibiteur de TKI comme
le sunitinib ne présente donc aucun bénéfice pour
les patientes. La discussion faite par K. Blackwell
permet de faire le point sur les explications possibles
à ces résultats :
➤➤ contrairement au bévacizumab, la toxicité assez
importante du sunitinib implique de diminuer les
doses de cytotoxique associé et, de ce fait, la doseintensité programmée est bien moindre dans le bras
combiné ;
➤➤ la toxicité nécessite de réduire beaucoup plus les
doses dans le bras avec sunitinib que dans le bras
monochimiothérapie, et les durées de traitement ne
sont pas celles prévues. Ces deux points contribuent
à une baisse de la dose-intensité du docétaxel et de
la capécitabine, qui sont deux cytotoxiques pour
lesquels l’effet dose est démontré ;
➤➤ les autres explications avancées sont biologiques :
le mécanisme d’action du sunitinib est moins
simple du fait de son activité sur plusieurs tyrosine
kinases, la répartition des cibles tumorales est moins
ubiquitaire par rapport à un anticorps monoclonal
dont la cible est unique comme le VEGF pour le
­bévacizumab. ■
Références bibliographiques
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resection and conventional axillary-lymph-node dissection in patients with clinically
node-negative breast cancer: results from the NSABP B-32 randomised phase III trial.
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survival in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2004;351(8):781-91.
3. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in
premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2009;360(7):679-91.
Crédit photo couverture : © Steve Geer
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– suppl. 3 “e-journal poumon – 46e congrès américain en oncologie clinique”.
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