Neurotransmission et cibles des medicaments

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Neurotransmission et cibles des
medicaments
Neurotransmission = Transmission de l’information
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I.
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Entre 2 cellules nerveuses
Entre 1 cellule nerveuse et un autre type cellulaire
 Cibles de médicaments :
 Récepteurs
 Transporteurs
 Enzymes (synthèse et dégradation)
Système nerveux : Introduction
 SN comprend : SNC et SNP
SNC : cerveau, cervelet, tronc cérébral, mésencéphale, pont, bulbe rachidien
SNP : ensemble des nerfs qui vont transporter l’information du SNC vers la périphérie (fibres afférentes)
ou l’inverse (éfférentes)
A. Diversité des cellules
10 – 100 milliards de neurones (15% des cellules) → coordonnent fonctions de l’organisme : pensées, mémoire,
sentiments…
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Réception de l’information (récepteurs somato-dendritiques)
Genèse d’un potentiel d’action
Propagation du potentiel d’action
Transmission de l’information (neurotransmetteur)
85% de cellules gliales → Fonctionnement ducerveau
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Astrocytes (transport nutriments, absorbtion médiateurs…)
Cellules Microgliales (endocytose…)
Cellules Ependymaires (revêtements ventricules…)
Oligodendrocytes (gaine de myéline…)
 Neuropathies de démyélinisation, formation de plaques séniles
B. Barrière hémato-encéphalique : BHE « BBB : Blood Brain Barrier »
BHE → Endothèlium : microvaisseaux, capillaires sanguins (L = 700km, S= 20m²)
 Composante d’efflux (AET : active efflux transporter)
 Jonctions communicantes
 Composante enzymatique (ectoenzymes sur cellules)
 Endothéliales
 Astrocytes…
Passage BHE → PM < 500 + liposolubilité
II.
Système Nerveux Central
A. Anatomie
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 Cerveau :
hémisphères cérébraux représentent 85% du poids
cortex cérébral (substance grise)
B. Les médicaments et fonctions cérébrales : Psychotropes
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Schizophrénie, psychose maniaco-dépressive
Anxiété, dépression
1.
-
Psycholeptiques :
Hypnotiques : Barbituriques
Anxiolytiques : Benzodiazépines (diazépam, Valium)
Neuroleptiques (antipsychotiques) : Phénothiazines (chlorpromazine, Largactil)
Régulateurs de l’humeur : sels de lithium
2. Psychoanaleptiques
- Noo-analeptiques (stimulants de la vigilance) : Amphétamines, cocaïne
- Antidépresseurs (stimulants de l’humeur) : IMAO (iproniazide, Marsilid) ; Imipraminiques (imipramine,
Torfranil)
3.
-
III.
Psychodysleptiques
Hallucinogènes et onirogènes : LSD, Psilocybine, Mescaline, cannobinoïdes
Stupéfiants : Morphine, Héroïse, Cocaïne
Alcool et dérivés
Système Nerveux Périphérique : SNP
Correspond à l’ensemble des nerfs qui caractérisent l’information de la périphérie vers le Système Nerveux
Central, ou du SNC vers la périphérie (fibres afférentes et efférentes).
A) Voies sensitives
-
 Information : 1ère intégration dans :
o Cortex
o Arc réflexe
Moelle épinière
Tronc cérébral
Neuropeptides : substance P (excitatrice), enképhaline (inhibitrice)
B) Voies motrices somatiques : système nerveux volontaire
(cf. Schéma)
C) Voies sympathiques
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Constituées d’un ensemble de 2 neurones successifs :
o 1er : cholinergique → libère de l’acétylcholine
o 2ème : noradrénergique → libère de la noradrénaline dans les tissus innervés
Corps cellulaire cholinergique : localisés dans la moelle épinière
Corps cellulaire noradrénergique : localisé dans le ganglion spinal
 Constituent la chaîne paravertébrale
 Innervent pupille, glandes salivaires, vaisseaux sanguins, bronches, cœur
Ganglion cœliaque : relais voies sympathiques partie inférieure du thorax → pancréas…
Ganglion mésentérique inférieur : relais vers vessie, rectum
L’innervation des surrénales : issue de la partie inférieur de la moelle épinière thoracique → c’est une innervation
cholinergique de la surrénale
 La sécrétion d’adrénaline est équivalente à la sécrétion de noradrénaline par la voir sympathique
D) Voies parasympathiques
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Deux fibres nerveuses successives :
o 1ère fibre post ganglionnaire très longue : cholinergique
o 2ème fibre : cholinergique
 Relais dans les ganglions parasympatiques
Corps cellulaires de la 2ème fibre du neurone sont très souvent localisés dans l’organe innervé
Deux voies parasympathiques :
o Hautes :
 Issues du pont et de la partie supérieure du bulbe
 Utilisent les nerfs (crâniens III, VII,…)
 Innervent l’œil, les glandes lacrymales et les poumons
o Basses :
 Partie inférieure de la moelle
 Dilatent les vaisseaux du rectum, contraction de la vessie, érection
Système Nerveux Sympathique et Parasympathique : deux systèmes opposés
o Sympathique : associé à contraction
o Parasympathique : voie de relâchement
E) Système nerveux entérique (cerveau de l’intestin)
IV.
Transmission synaptique
A) Description
Synapse = zone de jonction neurone  neurone
-
ou
neurone  autre type cellulaire
Transfert dirigé vers terminaison axonale
 Va d’un neurone présynaptique vers la cellule cible : post-synaptique
Jonction neuro-musculaire : motoneurone  muscle squelettique (plaque motrice : récepteurs
nicotiniques → neuromédiateur Acétylcholine)
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Dans le cas d’une synapse d’une cellule post synaptique : potentiel d’action post synaptique
Si la cellule est autre → réponse cellulaire : muscle = contraction
cellule sécrétrice = sécrétion
 Donc on a deux types de réponses selon le type cellulaire
B) Synapses électriques
-
 Zones de contact particulières entre deux neurones, relais / jonctions communicantes (gap junctions)
Les membranes sont en contact sur leur surface : cellules couplées entre elles électriquement
Jonctions portant des canaux : passage rapide d’ions, messagers intra-cellulaire (IP3, ATP, AMPc)
 On les trouve dans les cellules de muscles lisses, cardiaques, épithéliaux, endothéliaux, capillaires
Les synapses électriques sont fréquentes au niveau du développement précoce de l’embryon :
coordination développement cellulaire
C) Synapses chimiques
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Sécrétion d’un médiateur dans l’espace pré-synaptique
Stimulation par un médiateur de récepteurs d’une cellule post-synaptique
Ces synapses incluent : neurones sympathiques, stockage, libération, inactivation du neuromédiateur
Le signal transmit est de courte durée
 Le neurone disparaît rapidement (dégradé, recapturé)
D) Intégration neuronale de l’information
-
 La plupart des cellules nerveuses ont la capacité de reçevoir plus ou moins simultanément des
centaines voire des milliers d’infos grâce aux contacts synaptiques
Récepteurs somatodendritiques : localisés au niveau du
 Récepteurs post-synaptiques
On trouve deux types de récepteurs :
o RCPG : réponse lente
o Récepteurs –canaux : génèrent un potentiel d’action, réponse rapide$
Stimulation d’un récepteur canal ionique
- PSSE : potentiel post-synaptique excitateur
o Récepteurs-canaux cationiques → dépolarisation → PPSE
o Récepteurs ionotropes du glutamate : AMPA et NMDA
o Récepteurs nicotiniques : acétylcholine
o Récepteurs 5-HT3 : sérotonine
- PPSI : potentiel post-synaptique inhibiteur
o Récepteurs –canaux anioniques → hyperpolarisation → PPSI
o Récepteurs GABA : GABA-A et GABA-C
o Récepteurs de la glycine
Stimulation d’un RCPG
RCPG → Gs → Adénylate Cyclase activée → ↗AMPc → PKA activée → phosphorylation des canaux K+ →
↘conductance potassique (dépolarisation) → ↗excitabilité neuronale → ↗potentiel d’action
RCPG → Gi → AC activée → ↘AMPc → PKA inactivée → déphosphorylation des canaux K+ → ↗conductance
potassique (hyperpolarisation) → ↘excitabilité neuronale → ↘potentiel d’action
V.
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-
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Synthèse et stockage des neuromédiateurs
Neuromédiateurs peptidiques (neuropeptides) :
o Synthétisés dans le corps cellulaire (RER)
o Le plus souvent, sous forme d’un pro-peptide codé par un gène transcrit en ARNm
o Stockage dans les vésicules issues du Golgi, où le propepetide subit clivages enzymatiques,
glycosylation…
o Vésicules acheminées le long de l’axone (guidé par microtubules, 10 – 20 cm / h)
Neuromédiateurs non-peptidiques
o Synthétisés dans le cytosol des terminaisons nerveuses
o Enzymes acheminées le long de l’axone
o Stockage dans des vésicules par un transporteur
o Exocytose à l’extrémité de l’axone
Transporteur vésiculaire : comporte de 10 à 12 segment transmembranaires
 Stockage par utilisation d’un gradient de protons H+
o Transporteur à 10 segments transmembranaires :
 VGat : GABA, glycine
 VgluT -1, -2, -3 : glutamate
o Transporteur à 12 segments transmembranaires
 VAchT : acétylcholine
 CMAT -1, 2 : monoamines (adrénaline, noradrénaline, dopamine, sérotonine)
 Vésicules grandes : neuropeptides, 5-HT, Histamine
 Petites vésicules : autres neuromédiateurs
De nombreuses cellules nerveuses contiennent plusieurs neuromédiateurs, elles vont être donc capables de
sécréter différents neuromédiateurs → co-transmission :
-
-
Deux peptides :
o Stockés conjointement ou
o 22 vésicules distinctes
1 peptide et 1 neuromédiateur : stockés obligatoirement dans 2 vésicules distinctes
Par expérience, on a montré que des stimulations de basse fréquence vont libérer des médiateurs nonpeptidiques, tandis que des stimulations de haute fréquence vont permettre l’exocytose de tous les médiateurs
stockés.
 Selon la fréquence du potentiel d’action, une même cellule nerveuse va pouvoir transmettre une
information différente, plus ou moins complexe à la cellule post-synaptique.
VI.
Exocytose du neuromédiateur
A) Protéines de fusion membranaires
-
Petites vésicules (médiateurs non-peptidiques) : potentiel basse fréquence → augmentation Ca++ locale →
fusion vésicule-membrane axonale → pore (0,2 ms)
Grosses vésicules (médiateurs peptidiques, 5-HT, Histamine) : potentiel haute fréquence → augmentation
Ca++ généralisée à l’extrémité axonale → fusion vésicule-membrane axonale → pore (50 ms)
 Classe importante de protéines d’ancrage : Synaptotagmines qui assurent le relais entre ↗Ca++ et
fusion
Toxines
 Toxines tétanique et botulique et exocytose : clivage des synaptobrévines… (endopeptidases) →
diminution de l’exocytose
- Toxine tétanique (Cl. tetani) : diminution exocytose GABA et glycine → augmentation acétylcholine
(mononeurones) → paralysie hypertonique
- Toxine botulique (Cl. botulinum) : diminution exocytose acétylcholine (mononeurones) → paralysie
hypotonique
 Utilisations thérapeutiques : toxine botulique type A : Botox®, Dysport®, Vistabel®
o Neurologie (blépharospasmes, spasmes faciaux, torticolis)
o Ophtalmologie
o Chirurgie esthétique
B) Régulation et autorécepteurs
-
Localisés sur le neurone d’origine du médiateur
Assurent un rétrocontrôle : régulation de la libération de neuromédiateurs en intervenant sur l’exocytose,
ou alors sur la genèse du potentiel d’action
o Autorécepteurs somato-dendritiques : régulation de la génèse du potentiel d’action (inhibiteurs)
o Autorécepteurs présynaptiques : régulation de l’exocytose ( + / - )
Auto-récepteurs / Hétéro-récepteurs présynaptiques : activateurs ou inhibiteurs, selon protéine G
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Autorécepteurs présynaptiques → influx Ca++ → exocytose
o RCPG présynaptiques → Gs(α) → AC → ↗AMPc → PKA activée → canaux CaV2 phosphorylés →
↗influx de Ca2+ → ↗exocytose
[récepteurs β2]
o RCPG présynaptiques → Gi(α) → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux VaV2 peu phosphorylés
→ ↘influx de Ca2+ → ↘exocytose
o RCPG présynaptiques → Gi(βγ) → βγ canaux CaV2 → ↘influx Ca2+ → ↘exocytose
[récepteurs M2, M4…]
VII. Capture et dégradation des neuromédiateurs
« Recaptage, uptake, reuptake »
-
Acétylcholine : neuromédiateurs peptidiques (hydrolyse dans la fente synaptique)
Autres neuromédiateurs : recapture → transporteurs
Transporteurs membranaires des catécholamines : NET (noradrénaline…), DAT (dopamine), SERT (sérotonine)
-
-
Transporteurs membranaires à 12 hélices :
o Choline : CT
o Catécholamines : adrénaline, noradrénaline → NET
;
dopamine → DAT
o Sérotonine : SERT
↘
o GABA : GAT- 1, 2, 3
→ inhibiteurs des transporteurs des amines biogènes (catéchols, 5-HT,
Histamine)
Ex : fluoxétine, Prozac®
Transporteurs membranaires à 8 hélices : « EAAT : Excitatory Amino Acid Transporter »
o
o
EAAT – 1, 2 : cellules gliales
EAAT – 3, 4 : neurones
VIII. Cibles potentielles
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